重症肌无力治疗药物-.ppt

重症肌无力的重症肌无力的药物治物治疗药剂科科1一、概念二、流行病学资料三、临床表现四、临床分类五、实验室检查六、诊断七、治疗八、愈后提提纲2一、概念一、概念是一种由乙乙酰胆碱受体胆碱受体(AChR)抗体介抗体介导、细胞免疫依胞免疫依赖、补体参与体参与,累及神经肌肉接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,出现骨骼肌无力的获得性自身免疫性疾病。重症肌无力重症肌无力(myastheniagravis,MG)极少部分MG 患者由抗-MuSK抗体、抗LRP4抗体介导。3二、流行病学二、流行病学资料料年平均年平均发病率病率约为8.0-20.0/10万人万人MG在各个年在各个年龄阶段段均可均可发病病在在40岁之前之前,女性女性发病率高于男性病率高于男性在在40-50岁之之间男女男女发病率相当病率相当在在50岁之后之后,男性男性发病率略高于病率略高于女性女性4三、三、临床表床表现5四、四、临床分床分类（改良（改良Osserman分型分型）型型：眼肌型眼肌型，病变仅局限于眼外肌，两年之内其他肌群不受累型型：全身型全身型，有一组以上肌群受累型型：重度激重度激进型型，起病急、进展快。发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累,生活不能自理型型：迟发重度型重度型，隐袭起病，缓慢进展。两年内逐渐进展，由、A、B 型进展，累及呼吸肌型型：肌萎肌萎缩型型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力6五、五、实验室室检查甲基硫酸新斯的明甲基硫酸新斯的明试验成人肌内注射1.0-1.5mg，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M 胆碱样不良反应；儿童可按0.02-0.03mg/kg，最大用药剂量不超过1.0mg。如检测结果为阴性，不能排除MG的诊断肌肌电图检查低频重复神经电刺激(RNS)：服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者需停药12-18 小时后做此项检查，但需要充分考虑病情单纤维肌电图(SFEMG):SFEMG 不受胆碱酯酶抑制剂影响。相关血清抗体的相关血清抗体的检测7六、六、诊断断(1)临床表床表现某些特定的横横纹肌群肌无力呈斑片状肌群肌无力呈斑片状分布，表现出波动性和易疲劳性肌无力症状晨晨轻暮重暮重，持续活动后加重，休息后缓解、好转通常以眼外肌受累眼外肌受累最常见(2)药理学表理学表现：新斯的明试验阳性(3)神神经电生理生理检查：RNS(4)抗体抗体 8七、治七、治疗1、治、治疗方法方法2、不同不同类型型MG患者的治患者的治疗3、MG患者合并其他疾病患者合并其他疾病4、治治疗MG过程中需注意的事程中需注意的事项9七、治七、治疗-（1）治）治疗方法方法(1)胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂(2)免疫抑制免疫抑制药物物糖皮质激素硫唑嘌呤环孢菌素A:他克莫司(FK-506):环磷酰胺吗替麦考酚酯(MMF)抗人CD20 单克隆抗体(利妥昔单抗,Rituximab)(3)静脉注射用丙种球蛋白静脉注射用丙种球蛋白(4)血血浆置置换(5)胸腺摘除手胸腺摘除手术治治疗(6)胸腺放射治胸腺放射治疗(7)其他其他10(1)胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂（溴吡斯的明（溴吡斯的明最常用）适适应症：症：所有类型MG 的一线药物，用于改善临床症状，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型MG 患者 用法：用法：独长不宜单期使用胆碱酯酶抑制剂，其剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。胆碱酯酶抑制剂只能治只能治标，不能改变其根本的免疫病理过程临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效副作用副作用：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼吸道分泌物增多等。可以加654-2减轻症状11(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-糖皮糖皮质激素激素糖皮糖皮质激素激素（醋酸泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松）适适应症：症：是治疗MG 的一线药物。作用机制作用机制：强大的抗炎及免疫抑制作用。疗效：效：可以使70%-80%的MG 患者症状得到显著改善。副作用副作用：约40%-50%的MG 患者肌无力症状在4-10 天内一过性加重并有可能促发肌无力危象；同时应注意类固醇肌病，补充钙剂和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸类药物预防胃肠道并发症成年全身型成年全身型MG和部分眼肌型和部分眼肌型MG患者，患者，尽快减少糖皮尽快减少糖皮质激素激素的用量的用量或停止使用、或停止使用、应早期早期联合使用免疫抑制合使用免疫抑制剂，如硫，如硫唑嘌呤、呤、环孢素素A或或他克莫司等他克莫司等12甲基甲基强的松的松龙与醋酸与醋酸泼尼松尼松相比较起效快，无需肝脏转化直接发挥抗炎作用。抗炎作用是醋酸泼尼松的1.25 倍，可迅速改善MG 临床症状；甲基强的松龙与受体亲和力高，免疫抑制作用是醋酸泼尼松的18 倍；副作用较少，对肝功能不全及联合使用免疫抑制剂的MG 患者比较安全，疗效可靠;药物清除率不会因时间延长而增加，从而药物在体内可维持恒定浓度，避免其在体内维持剂量不足而影响疗效甲甲泼尼尼龙是细胞色素P450酶（CYP）的底物，其主要经CYP3A4酶代谢。环孢霉素是霉素是CYP3A4抑制抑制剂（和底物）；（和底物）；环磷磷酰胺、胺、他克莫司是他克莫司是CYP3A4底底物，物，同时使用环孢菌素和甲泼尼龙会引起代谢的相互抑制，这可能会增加其中一种药物或者这两种药物的血浆浓度。一种一种药物的不良反物的不良反应同同时使用两种使用两种药时，更可能会，更可能会发生。（所以与生。（所以与这几种几种药物合用物合用时可以减少激素的用量）可以减少激素的用量）(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-糖皮糖皮质激素激素13(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-硫硫唑嘌呤呤适适应症症：是治疗MG 的一一线药物物。眼肌型眼肌型MG和全身型和全身型MG皆皆可使用可使用。用法用法：可与糖皮质激素联合使用，短期内有效减少糖皮质激素用量，疗效较单用糖皮质激素好，单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药物。可长期服用。副作用：副作用：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功损害和脱发等14适适应症：症：用于治疗全身型和眼肌型MG 的免疫抑制药物，主要用于因糖皮用于因糖皮质激素或硫激素或硫唑嘌呤不良反呤不良反应或或疗效欠佳效欠佳，不易坚持用药的MG 患者。用法：用法：环孢菌素A 也可早期与糖皮质激素联合使用，如无严重副作用可长期和糖皮质激素联合使用。监测血浆环孢菌素A 药物浓度副作用副作用：肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-环孢菌素菌素A15适适应症：症：为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG 患者,特别是RyR 抗体阳性的MG 患者。用法用法：也可与糖皮质激素早期联合使用，如无严重副作用，可长期服用。检测他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量副作用副作用：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功损害等。(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-他克莫司他克莫司(FK-506)16适适应症：症：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG 患者及胸腺瘤伴MG 的患者。副作用副作用：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制远期肿瘤风险等。(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-环磷磷酰胺胺17适适应症：症：MMF 为治疗MG 的二二线药物物用法：用法：也可早期与糖皮质激素联合使用。不能与硫唑嘌呤同时使用副作用：副作用：MMF 与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较安全，对肝、肾毒副作用小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-吗替麦考酚替麦考酚酯(MMF)18适适应症：症：利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病。在治疗MG 时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG 患者，特别是抗-MuSK 抗体阳性的MG 患者。副作用副作用：发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-抗人抗人CD20单克隆抗体克隆抗体(利妥昔利妥昔单抗抗,Rituximab)19在使用上述免疫抑制剂和/或免疫调节剂时定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受的副作用，则应停用或者选用其他药物。对HBsAg 阳性且肝功能不全的MG 患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，一般在治疗前2-4周应该使用核苷(酸)类似物(NAs)进行预防性治疗。(2)免疫抑制免疫抑制药物治物治疗-其他其他说明明201 1、单纯眼肌型眼肌型MGMG2 2、全身型、全身型MGMG:3 3 3 3、MGMGMGMG危象分危象分危象分危象分类类4 4、妊娠期、妊娠期MGMG5 5、抗、抗-MuSK-MuSK 抗体阳性的抗体阳性的MG MG 患者患者七、治七、治疗-（2）不同）不同类型型MG患者的治患者的治疗211、单纯眼肌型眼肌型MG治治疗80%以上的以上的MG患者以患者以单纯眼肌型起病眼肌型起病，病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化。如果如果疗效不佳可考效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲基强的松龙冲击治疗。为了得到了得到满意而意而稳定的定的疗效效，病程早期可使用免疫抑制剂，与糖皮质激素联合使用，可减少糖皮质激素的用量，减轻其副作用。222、全身型全身型MG治治疗单用胆碱用胆碱酯酶抑制抑制剂不足以完全改善症状不足以完全改善症状。在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，早期联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司或吗替麦考酚酯(MMF)等经甲基甲基强的松的松龙冲冲击治治疗后后疗效仍欠佳者效仍欠佳者，可考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。23 肌无力危象肌无力危象肌无力危象肌无力危象：由于胆碱能不足引：由于胆碱能不足引：由于胆碱能不足引：由于胆碱能不足引发发的危象的危象的危象的危象 胆碱能危象胆碱能危象胆碱能危象胆碱能危象：由于胆碱能：由于胆碱能：由于胆碱能：由于胆碱能过过剩引剩引剩引剩引发发的危象的危象的危象的危象 反拗性危象反拗性危象反拗性危象反拗性危象brittlecrisis：由于抗胆碱：由于抗胆碱：由于抗胆碱：由于抗胆碱药药失敏引失敏引失敏引失敏引发发的危象的危象的危象的危象3、MG危象分危象分类 鉴别项鉴别项 肌无力危象肌无力危象肌无力危象肌无力危象 胆碱能危象胆碱能危象胆碱能危象胆碱能危象 反拗性危象反拗性危象反拗性危象反拗性危象 发发生率生率生率生率 多多多多 少少少少 少少少少 诱诱因因因因 感染、分娩、氨基感染、分娩、氨基感染、分娩、氨基感染、分娩、氨基甙甙、抗胆碱能抗胆碱能抗胆碱能抗胆碱能药过药过量量量量 不明不明不明不明 解解解解热热消炎消炎消炎消炎药药等等等等 出汗出汗出汗出汗 少少少少 多多多多 不定不定不定不定 流涎流涎流涎流涎 无无无无 多多多多 不定不定不定不定 腹痛腹痛腹痛腹痛 无无无无 明明明明显显 无无无无 肉跳肉跳肉跳肉跳 无无无无 明明明明显显 无无无无 瞳孔瞳孔瞳孔瞳孔 大大大大 小小小小 正常正常正常正常 ChEIChEI反反反反应应 改善改善改善改善 加重加重加重加重 无反无反无反无反应应 阿托品阿托品阿托品阿托品 无效无效无效无效/加重加重加重加重 改善改善改善改善 无效无效无效无效鉴别方法方法24MG 患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定尚无明确定论。多数MG 患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式怀孕期间使用胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂和糖皮和糖皮质激素相激素相对安全安全4、妊娠期、妊娠期MG溴吡斯的溴吡斯的明明硫硫唑嘌呤呤甲甲强龙环孢菌素菌素A:他克莫司他克莫司(FK-506):环磷磷酰胺胺吗替麦考替麦考酚酚酯(MMF)抗人抗人CD20 单克隆抗体克隆抗体(利利妥昔妥昔单抗抗,Rituximab):孕孕妇用用药分分级C C（不明确）（不明确）D DC CC CC C（禁忌）（禁忌）D DD DC(C(说明明书是禁用）是禁用）儿童用法儿童用法不明确不明确可以可以甲甲强龙注射液注射液中含有苯甲醇中含有苯甲醇禁止用于儿童禁止用于儿童肌内注射肌内注射1616岁以下不推以下不推荐（有儿童用荐（有儿童用量）量）可以可以可以可以可以可以未确定未确定药名名25一般而言，AChR 抗体阴性而抗-MuSK抗体阳性的全身型MG 患者，对对胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂、糖皮、糖皮质质激素和免疫抑制激素和免疫抑制剂疗剂疗效效较较差差，目前尚无特殊治疗方法。血血浆浆置置换换可短期可短期缓缓解肌无力症状解肌无力症状。个案报道，抗-CD20 单抗可能对此类型肌无力有效；多次行胸腺摘除手术可使部分抗-MuSK 抗体阳性的MG 患者从中获益。5、抗、抗-MuSK抗体阳性的抗体阳性的MG患者患者26MG 患者可合并Graves病、多病、多发性肌炎、多性肌炎、多发性硬化、干性硬化、干燥燥综合症、周期性麻痹、合症、周期性麻痹、Hashimoto病、病、类风湿性关湿性关节炎、炎、系系统性性红斑狼斑狼疮、Guillain-Barr综合征、再生障碍性合征、再生障碍性贫血血等疾病部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等因此，在积极治疗MG 的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病七、治七、治疗-（3）MG患者合并其他疾病患者合并其他疾病27MG 患者慎用的药物包括：部分心血管部分心血管药物物：利多卡因、奎尼丁、-受体阻滞剂、异搏定等部分抗部分抗癫痫药物物：如苯妥英钠、乙琥胺等抗精神病抗精神病药物物：氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等麻醉麻醉药物物：肌松剂（箭毒、D-筒箭毒碱）膜稳定剂（奎宁、奎尼丁、乙酰内脲类、普鲁卡因酰胺；安定、吗啡、镇定剂等呼吸抑制剂部分抗部分抗风湿湿药物物：青霉胺、氯喹等七、治七、治疗-（4）治治疗MG过程中需注意的事程中需注意的事项28MG 患者慎用的慎用的抗生抗生素类药物多粘菌素类，包括多粘菌素A、B和粘菌四环素族抗生素氨基糖甙类抗生素其他：有紫霉素、林可霉素、克林霉素、万古霉素和杆菌肽MG 患者可可用的用的抗生素抗生素类药物物青霉素类抗生素，如青霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素。头孢菌素类抗生素，如先锋必，头孢三嗪、头孢噻肟钠。大环内酯类抗生素，如红霉素、白霉素、阿奇霉素、交沙霉素等。七、治七、治疗-（4）治治疗MG过程中需注意的事程中需注意的事项29八、愈后八、愈后眼肌型眼肌型MG患者中患者中10%-20%可自愈可自愈，20%-30%始终局限于眼外肌，而在其余的50%-70%中，绝大多数(85%)可能在起病3 年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。约2/3 的患者在发病1 年内疾病严重程度达到高峰，20%左右的患者在发病1 年内出现MG 危象。在广泛使用免疫抑制药物治疗之前，MG 的死亡率高达30%，而随着机械通气、重症监护技术以及免疫抑制剂广泛应用于MG 的治疗，目目前死亡率前死亡率(直接死于直接死于MG及其并及其并发症的比例症的比例)已降至已降至5%以下以下。30谢谢31