革兰氏阳性菌感染的经验性治疗ppt.ppt

革兰氏阳性菌感染的经验性治疗刘书盈刘书盈刘书盈刘书盈济南军区总医院呼吸内科济南军区总医院呼吸内科济南军区总医院呼吸内科济南军区总医院呼吸内科临床常见革兰阳性菌临床常见革兰阳性菌n n革兰阳性球菌革兰阳性球菌n n葡萄球菌：金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等葡萄球菌：金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等n n链球菌：化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌：化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳n n肠球菌：屎肠球菌、粪肠球菌、鹑鸡、铅黄肠球菌：屎肠球菌、粪肠球菌、鹑鸡、铅黄n n革兰氏阳性杆菌革兰氏阳性杆菌n n无芽孢革兰氏阳性菌无芽孢革兰氏阳性菌n n李斯特菌、放线菌、棒状杆菌、红斑丹毒丝菌李斯特菌、放线菌、棒状杆菌、红斑丹毒丝菌n n产芽孢革兰氏阳性菌产芽孢革兰氏阳性菌n n芽孢杆菌属、梭状芽孢杆菌属芽孢杆菌属、梭状芽孢杆菌属革兰氏阳性球菌感染的变迁革兰氏阳性球菌感染的变迁n n抗生素发现之前，以链球菌和葡萄球菌为代表的抗生素发现之前，以链球菌和葡萄球菌为代表的G+G+为主要致病菌为主要致病菌 。青霉素的问世得以解决。青霉素的问世得以解决。n n第一次变迁：上世纪第一次变迁：上世纪7070年代，革兰氏阴性菌逐渐上升年代，革兰氏阴性菌逐渐上升为主要致病菌。头孢菌素临床应用越来越多。逐渐出为主要致病菌。头孢菌素临床应用越来越多。逐渐出现各种耐药菌株。现各种耐药菌株。n n第二次变迁：自上世纪末，本世纪初开始，革兰氏阳第二次变迁：自上世纪末，本世纪初开始，革兰氏阳性菌感染逐渐增加，且出现耐药问题。近年出现超级性菌感染逐渐增加，且出现耐药问题。近年出现超级耐药菌如耐药菌如MRSAMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和VREVRE（耐万古霉素肠球菌）等，成为严重的院内和公（耐万古霉素肠球菌）等，成为严重的院内和公共卫生问题。共卫生问题。革兰氏阳性球菌感染的变迁革兰氏阳性球菌感染的变迁革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌1313年变化趋势年变化趋势MRSA MRSA 和和MRCNSMRCNS检出率检出率1313年变迁年变迁肺部感染经验性治疗的基石肺部感染经验性治疗的基石治疗方案病原学判断（症状、基础疾病，影像学）药物选择（抗菌谱、抗菌活性、PK/PD）致病菌耐药性（高危因素、临床表现）如何识别革兰氏阳性球菌感染如何识别革兰氏阳性球菌感染n n临床表现临床表现n n发热特点：如稽留热发热特点：如稽留热n n痰液颜色：如金黄色痰液颜色：如金黄色n n喘憋、胸痛等喘憋、胸痛等n n影像学：大叶性实变（肺炎链球菌）；多发空洞（金影像学：大叶性实变（肺炎链球菌）；多发空洞（金葡菌）；胸腔积液葡菌）；胸腔积液n n基础疾病：糖尿病、免疫抑制基础疾病：糖尿病、免疫抑制n n发病场合发病场合n n社区获得性社区获得性n n医院获得性（易耐药）医院获得性（易耐药）n n流行病学（流行病学（ChinetChinet，本地或本院资料），本地或本院资料）20172017年革兰氏阳性菌分离情况年革兰氏阳性菌分离情况20172017年呼吸道标本分离菌种分布情况年呼吸道标本分离菌种分布情况20172017年血液标本分离菌种分布情况年血液标本分离菌种分布情况G G+菌感染的基础疾病和症状菌感染的基础疾病和症状n n混合感染与单一肺链感染比较混合感染与单一肺链感染比较n n吸烟、恶性肿瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和胶原病多。吸烟、恶性肿瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和胶原病多。n n基础疾病、咳痰多基础疾病、咳痰多n n咳嗽、发热、呼吸困难相对少咳嗽、发热、呼吸困难相对少Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August2012肺炎链球菌肺炎肺炎链球菌肺炎CTCT表现表现n n常见病变常见病变n n实变实变n n毛玻璃样影毛玻璃样影n n支气管壁增厚支气管壁增厚n n小叶中心结节小叶中心结节Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August2012金葡菌肺炎金葡菌肺炎CTCT表现表现n四大影像征象n肺浸润n肺脓肿n肺气囊肿n脓胸或脓气胸n病变呈迁徙性n当临床表现已明显缓解时肺气囊肿仍可存在数月，最后可自然痊愈重点关注耐药情况重点关注耐药情况Bad Bugs:ESKAPEEnterococcus faecium;Staphylococcus aureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter 如何早期识别如何早期识别G G+球菌耐药球菌耐药n nMRSAMRSA高危因素高危因素n n基础疾病和症状基础疾病和症状n n影像学特点影像学特点n n耐药流行病学特点耐药流行病学特点耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况MRSAMRSA感染的危险因素感染的危险因素n n多变量模型测试中与多变量模型测试中与MRSAMRSA相关相关的危险因素：的危险因素：n n入住长期医疗照护机构入住长期医疗照护机构n n通过医院药房处方抗生素类药物通过医院药房处方抗生素类药物治疗治疗n n年龄年龄 5555岁岁n n年龄年龄15-5415-54岁岁n nDDDDDD计算的抗生素用量计算的抗生素用量RiskFactorsforMethicillinResistantStaphylococcusaureus:AMulti-LaboratoryStudyCatryB,etal.PLoSOne.2014Feb26;9(2):e89579.多中心、回顾性队列研究，对比利时国内确诊微生物感染的患者进行了研究。研究者们利用多变量分析法进行分析，以明确与MRSA定植/感染相关的风险因素。MRSAMRSA肺炎感染的危险因素肺炎感染的危险因素n n有手术史有手术史n n过去过去1212个月内有住院史个月内有住院史n n长期住院长期住院n n使用抗菌药物使用抗菌药物n n使用左氧氟沙星使用左氧氟沙星n n使用大环内酯类药物使用大环内酯类药物n n肠道喂养肠道喂养n nVAPVAP发生前的机械通气时间发生前的机械通气时间n n入住入住ICUICU时时APACHE APACHE 评分高评分高n n胸腔积液胸腔积液n n有有MRSAMRSA感染病史感染病史n n从疗养院转入从疗养院转入n n晚发性感染晚发性感染n n鼻咽部发现鼻咽部发现MRSAMRSAn n慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病（COPDCOPD）病史）病史Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.2014Apr;20Suppl4:19-36.20142014年年2 2月月 临床微生物与感染临床微生物与感染杂志：杂志：欧洲十年应用利奈唑胺治疗欧洲十年应用利奈唑胺治疗MRSAMRSA 肺炎十年的启示肺炎十年的启示MRSAMRSA鼻部定植是未来发生鼻部定植是未来发生MRSAMRSA感染重要危险因素感染重要危险因素n n项回顾性队列研究，其目项回顾性队列研究，其目的是评估住院患者的是评估住院患者1 1年内的年内的MRSAMRSA感染风险。分组情感染风险。分组情况：况：n n1 1组：鼻部样本组：鼻部样本PCRPCR检测检测MRSAMRSA阳性，且阳性，且MRSAMRSA培培养也呈阳性养也呈阳性n n2 2组：鼻部样本组：鼻部样本PCRPCR检测检测MRSAMRSA阳性，但阳性，但MRSAMRSA培培养呈阴性养呈阴性n n3 3组：鼻部样本组：鼻部样本PCRPCR检测检测MRSAMRSA阴性阴性Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.2014Apr;20Suppl4:19-36.1年内发生临床培养MRSA感染的风险为：1组8%，2组3%，3组 0.6%。（p0.0001）G G+菌感染的基础疾病及症状菌感染的基础疾病及症状n n最常见基础疾病为心血管疾病与恶性肿瘤最常见基础疾病为心血管疾病与恶性肿瘤Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168e175MRSAMRSA肺炎肺炎CTCT特点特点n n70.6%70.6%发现胸腔积液发现胸腔积液n n51.5%51.5%双侧病灶双侧病灶n n70.6%70.6%实质异常呈外周分布实质异常呈外周分布n nMRSAMRSA小叶中心结节树芽征小叶中心结节树芽征高于高于MSSAMSSAMeticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S.aureus pneumonia:comparison of clinical and thin-section CT findings The British Journal of Radiology,85(2012),e168e175G G+菌感染的经验性抗菌药物治疗菌感染的经验性抗菌药物治疗n n依据对病原学的判断选择抗菌素依据对病原学的判断选择抗菌素n n可能的致病菌可能的致病菌n n可能的耐药情况可能的耐药情况n n是否混合感染是否混合感染n n依据感染严重程度选择抗菌素依据感染严重程度选择抗菌素n n依据依据PK/PDPK/PD应用抗菌素应用抗菌素n n注意：对甲氧西林敏感的注意：对甲氧西林敏感的G G+球菌感染，糖球菌感染，糖肽类等新型抗菌素疗效不高于传统抗菌素肽类等新型抗菌素疗效不高于传统抗菌素经验性选择经验性选择抗抗GG+菌药物菌药物n n 内酰胺类内酰胺类n n糖肽类糖肽类n n喹诺酮类喹诺酮类n n氨基苷类氨基苷类n n四环素类四环素类n n大环内酯类大环内酯类n n林可霉素类林可霉素类n n利福霉素类利福霉素类n n恶唑烷酮类恶唑烷酮类n氯霉素n磷霉素nSMZ-TMPn夫西地酸n环脂肽类（达托霉素）n酮内酯类（泰利霉素）n链阳菌素类（奎奴普丁-达福普汀）怀疑存在怀疑存在G+G+菌感染时经验治疗菌感染时经验治疗 n n链球菌感染：可选用青霉素，头孢菌素链球菌感染：可选用青霉素，头孢菌素n n葡萄球菌感染：不可选青霉素，红霉素葡萄球菌感染：不可选青霉素，红霉素n n肠球菌感染：经验治疗应该推荐用糖肽类，因肠球菌对青霉素、肠球菌感染：经验治疗应该推荐用糖肽类，因肠球菌对青霉素、氨苄西林有一定的耐药率，尤其是屎肠球菌耐药率非常高氨苄西林有一定的耐药率，尤其是屎肠球菌耐药率非常高 n n克林霉素（不推荐单独用于治疗呼吸道感染）克林霉素（不推荐单独用于治疗呼吸道感染）n n肺炎链球菌对其耐药率肺炎链球菌对其耐药率50%50%，且均为高度耐药，且均为高度耐药n n对溶血链球菌、葡萄球菌作用差对溶血链球菌、葡萄球菌作用差n n可作为抗厌氧菌药物与其他药物合用于呼吸道感染可作为抗厌氧菌药物与其他药物合用于呼吸道感染n n磷霉素磷霉素n n繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步，抗菌药物中唯一作繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步，抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物（先用）用于此靶位的药物（先用）n n几乎不与其它药物产生交叉耐药几乎不与其它药物产生交叉耐药n n联合用药：联合用药：内酰胺类、氨苷类、万古、喹诺酮类内酰胺类、氨苷类、万古、喹诺酮类参考指南建议参考指南建议中国社区获得性肺炎诊治指南中国社区获得性肺炎诊治指南2016版版MRSAMRSA经验性治疗指证经验性治疗指证n n对下列感染患者要高度怀疑对下列感染患者要高度怀疑MRSAMRSA感染，可以感染，可以考虑进行经验性治疗考虑进行经验性治疗n n具有具有MRSA/MRSEMRSA/MRSE感染的危险因素感染的危险因素n n对具有高危死亡风险的患者，尤其是对严重感染患对具有高危死亡风险的患者，尤其是对严重感染患者进行挽救性治疗者进行挽救性治疗n n所在医疗机构中所在医疗机构中MRSAMRSA的流行率高的流行率高n n留置中心静脉导管的患者发生感染，没有细菌学诊留置中心静脉导管的患者发生感染，没有细菌学诊断结果断结果n n所在医疗机构中多数血流感染由所在医疗机构中多数血流感染由G G+引起引起n n如果患者接受抗如果患者接受抗G G-的经验治疗无效的经验治疗无效MRSAMRSA和和MRCNSMRCNS感染治疗药物选择感染治疗药物选择n n万古霉素（去甲万古霉素）作为首选药物。万古霉素（去甲万古霉素）作为首选药物。n n替考拉宁替考拉宁n n对对MRSAMRSA作用与万古霉素相似，但对部分作用与万古霉素相似，但对部分MRCNSMRCNS作用不如万作用不如万古霉素古霉素n n利奈唑胺利奈唑胺n n替加环素替加环素n n链阳霉素类链阳霉素类(奎奴普丁奎奴普丁/达福普丁复合制剂）达福普丁复合制剂）n n夫西地酸（褐霉素）夫西地酸（褐霉素）n n作用强，但单用易产生耐药。多用于低度耐药的作用强，但单用易产生耐药。多用于低度耐药的MRSAMRSA。n nOritavancinOritavancin(奥利万星奥利万星)常用常用MRSAMRSA治疗抗菌素抗菌谱比较治疗抗菌素抗菌谱比较致病菌致病菌致病菌致病菌利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁替考拉宁替考拉宁PSSPPSSPPSSPPSSP+PRSPPRSPPRSPPRSP+MSSAMSSAMSSAMSSA+MRSAMRSAMRSAMRSA+MSSEMSSEMSSEMSSE+MRSEMRSEMRSEMRSE+屎肠球菌屎肠球菌屎肠球菌屎肠球菌(VSE)(VSE)(VSE)(VSE)+屎肠球菌屎肠球菌屎肠球菌屎肠球菌(VRE)(VRE)(VRE)(VRE)+N/A(VanA)N/A粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌(VSE)(VSE)(VSE)(VSE)+粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌(VRE)(VRE)(VRE)(VRE)+N/AN/A早期应用利奈唑胺治疗显著提高早期应用利奈唑胺治疗显著提高MRSAMRSA感染的生存率感染的生存率Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia Diep BA,et Diep BA,et al.Jal.J Infect Dis.2013 Jul;208(1):75-82.Infect Dis.2013 Jul;208(1):75-82.9小时4小时1.5小时Voncolinezolid死亡率利奈唑胺组存活率和存活时间显著提升利奈唑胺减少细菌毒素的释放利奈唑胺减少细菌毒素的释放金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素，因此治疗金葡菌感染：依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用减少金葡菌致病因子的释放0 12.5 25 50 900 12.5 25 50 90 0 12.5 25 50 90 利奈唑胺(%MIC)利奈唑胺有效减少细菌外毒素的释放葡萄球菌肠毒素A葡萄球菌肠毒素BBernardo K et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48:546-55利奈唑胺抑制肺部炎症因子产生利奈唑胺抑制肺部炎症因子产生小鼠MRSA感染2h及6h后，测定肺部炎症因子水平。结果表明：利奈唑胺治疗可明显减少小鼠肺部炎症因子（IL-6,IL-12,TNF-）水平，而万古霉素组没有此现象。利奈唑胺可以抑制肺部炎症因子产生使用利奈唑胺或万古霉素治疗小鼠MRSA肺炎，测定肺部细菌数量和炎症因子的水平；亚抑菌浓度利奈唑胺与MRSA培养液混合培养之后，将过滤的混合液上清液皮下注射于老鼠，以判断此抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的释放。Sadako Yoshizawa,Kazuhiro Tateda,Tomoo Saga,Yoshikazu Ishii,and Keizo Yamaguchi,Antimicrob.Agents Chemother.2012,56(4):1744-1748MRSAMRSA肺炎临床疗效对比肺炎临床疗效对比微生物学应答率(%)EOSEOTEOSEOT58.1%(97/167)47.1%(82/174)95%CI:.4,21.581.9%(149/182)60.6%(114/188)95%CI:12.3,30.261.4%(35/57)50.0%(26/52)82.6%(76/92)54.1%(59/109)68.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11451.8%(59/114)51.0%(76/149)31.7%(26/82)36.1%(35/97)ZEPHyR研究：利奈唑胺治疗MRSA肺炎的微生物学应答率利奈唑胺 万古霉素 利奈唑胺 万古霉素 利奈唑胺 万古霉素 利奈唑胺 万古霉素Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.MRSAMRSA肺炎临床疗效对比肺炎临床疗效对比ZEPHyR研究：利奈唑胺治疗MRSA肺炎的临床应答率临床应答率(%)主要研究终点次要研究终点EOS时PP人群EOS时mITT人 群 EOT时PP人 群 EOT时mITT人 群 P=.04295%CI:.5,21.695%CI:.1,19.895%CI:4.9,22.095%CI:4.0,20.795/165102/186150/180161/20181/17492/205130/186145/214利奈唑胺 万古霉素一项IV期、随机、双盲、多中心、国际对照研究，对比利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA所致医院获得性肺炎(HAP)及健康护理相关性肺炎(HCAP)的疗效、安全性和耐受性EOS：研究终点；EOT：治疗终点；PP人群：符合方案人群；mITT人群：修正意向治疗人群Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.总结总结n n病原学及其耐药性判断是肺部感染经验性治疗的基础病原学及其耐药性判断是肺部感染经验性治疗的基础n n依据流行病学、高危因素及临床、影像学依据流行病学、高危因素及临床、影像学n n依据病原学判断经验性选择抗菌药物应参考依据病原学判断经验性选择抗菌药物应参考n n可能是敏感菌还是耐药菌可能是敏感菌还是耐药菌n n相应的指南推荐和流行病学资料相应的指南推荐和流行病学资料n n抗菌药物应用要注意抗菌药物应用要注意n n用量、方法和用量、方法和PK/PDPK/PDn n病情严重程度病情严重程度n n对于敏感菌感染，糖肽类等新型抗菌药疗效不高于传统抗菌药对于敏感菌感染，糖肽类等新型抗菌药疗效不高于传统抗菌药谢谢！医者仁心