药物化学外周神经系统药物.ppt
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1、第三章第三章 外周神外周神经经系系统药统药物物1-传入神经和传出神经共同组成外周神外周神经经系系统统。本本类药类药物分五物分五节讲节讲解解:v第一节 拟胆碱药#v第二节 抗胆碱药#v第三节 拟肾上腺素药#v第四节 组胺H1受体拮抗剂#v第五节 局部麻醉药#2-第一第一节节 拟拟胆碱胆碱药药躯体神躯体神经经、交感神、交感神经节经节前神前神经经元和全部副交感元和全部副交感神神经经的化学的化学递质递质均均为为乙乙酰酰胆碱胆碱(Ach)。)。神神经经冲冲动动的的传导传导包括了乙包括了乙酰酰胆碱的生物合成、胆碱的生物合成、贮贮存、存、释释放、与受体作用和代放、与受体作用和代谢谢等等环节环节。拟拟胆碱胆碱
2、药药:是一:是一类类具有与乙具有与乙酰酰胆碱相似作用的胆碱相似作用的药药物。按作用物。按作用环节环节和机制不同,可分和机制不同,可分为为:胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂#乙乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂#3-一、胆碱受体激一、胆碱受体激动剂动剂胆碱受体胆碱受体分分为为毒蕈碱型(毒蕈碱型(M-胆碱受体胆碱受体对对毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)较较敏感,位于副交感神敏感,位于副交感神经节经节后后纤维纤维所支配的效所支配的效应应器器细细胞膜上)和烟碱型胆碱受体(胞膜上)和烟碱型胆碱受体(N-胆碱受体胆碱受体对对烟碱(烟碱(Nicotine)比)比较较敏感,位于神敏感,位于神经经节细节细胞和骨骼
3、肌胞和骨骼肌细细胞膜上)胞膜上)常常见见胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂:卡巴胆碱、:卡巴胆碱、氯贝氯贝胆碱、毛果胆碱、毛果芸香碱、醋克利定。芸香碱、醋克利定。4-氯贝氯贝胆碱胆碱Bethanechol Chloride化学名化学名:(:()-氯氯化化N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲氨基甲酰酰氧基氧基-1-丙丙铵铵物理性物理性质质:无色或白色吸湿性:无色或白色吸湿性结结晶粉末,有晶粉末,有轻轻微氨微氨味。极易溶解于水、乙醇,味。极易溶解于水、乙醇,mp.218-219C(分解)。(分解)。M-受体激受体激动剂动剂。季季铵铵基、基、亚亚乙基乙基桥桥、乙、乙酰酰氧基氧基Bethanechol 三个三个
4、结结构部分的最佳构部分的最佳组组合合5-“五原子五原子规则规则”活性随活性随链长链长度增加而迅速下降度增加而迅速下降 在季在季铵铵氮和乙氮和乙酰酰基末端基末端氢间氢间,不超,不超过过五个原子才能五个原子才能获获得最大得最大拟拟胆碱活性胆碱活性(HCCOCCN)6-7-8-拟拟胆碱胆碱药药物的构效关系物的构效关系 9-M胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂对对胃胃肠肠道和膀胱平滑肌的道和膀胱平滑肌的选择选择性性较较高高对对心血管系心血管系统统几无影响几无影响 作用作用较较乙乙酰酰胆碱胆碱长长不易被胆碱不易被胆碱酯酯酶酶水解水解用途用途胃胃肠肠道或膀胱功能异常道或膀胱功能异常手手术术后腹气后腹气胀胀尿潴留
5、尿潴留其他原因其他原因10-目前,目前,对对M-受体激受体激动剂动剂的的设计设计和合成研究的焦和合成研究的焦点集中在开点集中在开发发治治疗疗阿阿尔尔茨海默病茨海默病(AD,即老,即老年痴呆症)和其它年痴呆症)和其它认认知障碍疾病的知障碍疾病的药药物。物。大大脑脑皮皮质质胆碱能神胆碱能神经经元的元的变变性使中枢乙性使中枢乙酰酰胆碱胆碱的的释释放明放明显显降低,使降低,使M1受体受体处处于刺激不足的于刺激不足的状状态态,造成,造成AD患者的患者的认认知减退。知减退。11-二、乙二、乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂进进入神入神经经突突间间隙的乙隙的乙酰酰胆碱会被胆碱会被乙乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶(A
6、ChE)迅速催化水解,迅速催化水解,终结终结神神经经冲冲动动的的传传递递。抑制乙抑制乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶,延,延长长并增并增强强乙乙酰酰胆碱的作胆碱的作用将用将产产生生拟拟胆碱作用,属于胆碱作用,属于间间接接拟拟胆碱胆碱药药。主要用于治主要用于治疗疗重症肌无力重症肌无力和和青光眼青光眼。新上市的本新上市的本类药类药物主要用于物主要用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆。12-溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide化学名化学名:溴化:溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲基氨基)(二甲基氨基)甲甲酰酰氧基氧基苯苯铵铵物理性物理性质质:白色:白色结结晶粉末,无臭,味苦。极易溶解晶粉
7、末,无臭,味苦。极易溶解于水,易溶解于乙醇、于水,易溶解于乙醇、氯氯仿。仿。mp.171-176C(分解)(分解)。本品供口服,注射用。本品供口服,注射用甲硫酸新斯的明甲硫酸新斯的明。氨甲酸氨甲酸酯酯芳芳环环部分部分季季铵铵碱碱CH3SO413-本本类药类药物是物是对对毒扁豆碱毒扁豆碱结结构改造而得。构改造而得。药药理作用理作用:本品属于可逆性胆碱:本品属于可逆性胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂。口服一部分被破坏,所以口服口服一部分被破坏,所以口服剂剂量量远远大于注射。大于注射。14-化学性化学性质质:本品加:本品加氢氢氧化氧化钠钠溶液,加溶液,加热热后水解后水解为为二甲氨基酚二甲氨基酚钠盐钠盐,加入
8、重氮苯磺酸,加入重氮苯磺酸试试液,偶液,偶合成偶氮化合物合成偶氮化合物显红显红色。色。P62化学合成路化学合成路线线:15-胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂若与胆碱若与胆碱酯酯酶酶成成为为不可逆不可逆结结合合,将在很将在很长时间长时间内造成内造成AChE的全部抑制,如有的全部抑制,如有机磷毒机磷毒剂剂,使体内乙,使体内乙酰酰胆碱胆碱浓浓度度长时间长时间异常升异常升高,高,引起支气管收引起支气管收缩缩,继继而惊厥,最后而惊厥,最后导导致死致死亡亡。除个除个别别作作为为眼科用眼科用药药局部使用外,一般用做局部使用外,一般用做杀杀虫虫剂剂和和战战争毒争毒剂剂。16-17-18-Neostigmine的作
9、用特点 AChE结合后,形成二甲氨基甲酰化酶由于氮上孤电子对,复能需要几分钟 乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。导致乙酰胆碱的积聚,延长并增强了乙酰胆碱的作用19-阿阿尔尔茨海默病茨海默病(AD)药药物的研物的研发现发现状:状:他克林他克林,1993年美国年美国FDA批准的第一个批准的第一个药药物;物;多多萘萘培培齐齐,1997年,第二个年,第二个临临床床药药物;物;雷沃斯的明,雷沃斯的明,1997年瑞士上市;年瑞士上市;加加兰兰他敏,他敏,2000年在英国上市;年在英国上市;美曲磷脂,正在申美曲磷脂,正在申报报,每周服,每周服药药一次,一次,转转化化为为DDVP(敌敌敌敌畏)畏)发挥发挥作用。作
10、用。20-他克林他克林通通过过抑制突触抑制突触间间隙内乙隙内乙酰酰胆碱降解,增加突触后受体外的乙胆碱降解,增加突触后受体外的乙酰酰胆碱胆碱浓浓度,激度,激动动毒蕈碱和烟碱受体,并毒蕈碱和烟碱受体,并对对受体的激受体的激动动起神起神经经保保护护作用,作用,对轻对轻、中度、中度ADAD病人的病人的认认知知记忆记忆功能有功能有显显著改善作用,著改善作用,总总有效率达有效率达76%76%,在治,在治疗疗12 wk12 wk时时即即可可显显示明示明显显的效果,的效果,临临床床总总体体疗疗效效满满意,意,对对ADAD病人日常生活和社会交往能力病人日常生活和社会交往能力有一定改善。有一定改善。多多萘萘培培齐
11、齐是一种具有高度是一种具有高度选择选择性、可逆性的胆碱性、可逆性的胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂,对对中枢胆碱中枢胆碱酯酯酶酶的抑制作用具有高度的抑制作用具有高度选择选择性,外周胆碱能反性,外周胆碱能反应应副作用少,故副作用少,故临临床床应应用用优优于于他克林他克林 。在今年美国神在今年美国神经经学会第学会第5353届年会上,芬届年会上,芬兰兰赫赫尔尔辛基大学中心医院的一个研究辛基大学中心医院的一个研究小小组报组报告,告,溴溴氢氢加加兰兰他敏他敏(从石蒜属植物中分离出的一种生物碱。)(从石蒜属植物中分离出的一种生物碱。)对对治治疗疗伴有伴有脑脑血管病或血管性痴呆的阿血管病或血管性痴呆的阿尔尔茨海默病
12、(茨海默病(AlzheimerAlzheimer)患者有效,它可抑)患者有效,它可抑制乙制乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶和和调节调节烟酸受体。在改善烟酸受体。在改善脑脑血管病痴呆患者的血管病痴呆患者的认认知和非知和非认认知知能力方面有效。口服有效。能力方面有效。口服有效。美曲磷脂(美曲磷脂(MetrifonateMetrifonate,敌敌百虫)其本身无抗胆碱百虫)其本身无抗胆碱酯酯酶酶活性,但其在体内的活性,但其在体内的代代谢产谢产物是极具活性的胆碱物是极具活性的胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂。21-第二第二节节 抗胆碱抗胆碱药药抗胆碱抗胆碱药药:阻断乙酰胆碱与胆碱受体的作用。即胆碱受体拮抗剂。胆碱能神经
13、系统过度兴奋造成的病理状态。22-分类M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂:可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:抑制腺体分泌(唾液腺、汗腺、胃液),散大瞳孔,加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等。如阿托品;神神经节经节阻断阻断剂剂:在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节中的传递,降低血压治疗重症高血压。神神经经肌肉阻断肌肉阻断剂剂:与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合,阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递,骨骼肌松弛作用。(肌肉松弛药)23-一、茄科生物碱一、茄科生物碱类类M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂24-硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Su
14、lfate化学名化学名:-(羟甲基苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3,2,1-3-辛酯硫酸盐一水化合物物理性物理性质质:无色或白色结晶粉末,无臭,味苦。极易溶解于水,水溶液中性,能在100 C灭菌30min。mp.190-194C(分解)。遇碱性药物可引起分解。结结构特点构特点:分子中有C1、C3和C5三个手性碳,因内消旋而无旋光性。有椅式和船式两种构象,船式能量高,一般写作椅式。25-化学性化学性质质:1 1、阿托品中有一叔胺氮原子,、阿托品中有一叔胺氮原子,显较显较强强的的碱性碱性,Kb=4.5 10Kb=4.5 10-5-5,与硫酸形成,与硫酸形成稳稳定的中性定的中性盐盐,水溶液,水溶液显
15、显中性。中性。2 2、分子中、分子中酯键酯键易易水解水解,碱性液中更易水解;微酸,碱性液中更易水解;微酸性、中性性、中性时时比比较稳较稳定;水溶液定;水溶液pH3.5-4.0pH3.5-4.0时时最最稳稳定,定,故制故制备备硫酸阿托品注射液常用硫酸阿托品注射液常用盐盐酸液(酸液(0.1mol/L0.1mol/L)调调整整pHpH,并加入,并加入1%1%氯氯化化钠钠作作稳稳定定剂剂。灭灭菌采用流通菌采用流通蒸汽蒸汽3030分分钟钟。26-3 3、VitaliVitali反反应应。经发经发烟硝酸加烟硝酸加热处热处理后,理后,转变为转变为硝基阿托品硝酸硝基阿托品硝酸酯酯和硝基失水阿托品的硝酸和硝基失
16、水阿托品的硝酸盐盐。加。加入入氢氢氧化氧化钾钾的醇溶液和固体的醇溶液和固体氢氢氧化氧化钾钾一小粒一小粒转变为转变为有色有色醌醌型化合物,型化合物,显显紫色后暗紫色后暗红红,最后消失。,最后消失。4 4、阿托品(、阿托品(B B)具)具强强碱性,与碱性,与氯氯化高汞作用化高汞作用,析出,析出黄色氧化汞沉淀,加黄色氧化汞沉淀,加热热后后转变为红转变为红色。色。5 5、可与多数、可与多数生物碱沉淀生物碱沉淀剂剂和和显显色色剂剂反反应应。6 6、本品水解生成的莨菪酸,与重、本品水解生成的莨菪酸,与重铬铬酸酸钾钾作用,作用,氧氧化化生成苯甲生成苯甲醛醛,有苦杏仁异臭。,有苦杏仁异臭。27-化学化学结结构
17、修构修饰饰极性与血极性与血脑脑屏障屏障氧氧桥桥亲亲脂性脂性中枢作用中枢作用羟羟基基极性极性中枢作用中枢作用 中枢作用中枢作用东东莨菪碱莨菪碱Atropine 山莨菪碱山莨菪碱氢氢溴酸溴酸东东莨菪碱莨菪碱甲溴甲溴东东莨菪碱莨菪碱氢氢溴酸山莨菪碱溴酸山莨菪碱氢氢溴酸樟柳碱溴酸樟柳碱28-二、合成二、合成M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂29-溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide化学名化学名:N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-占吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙胺,又名普普鲁鲁苯辛苯辛物理性物理性质质:白色或类白色结晶粉末,无臭,味极苦。极易溶解于水、乙醇和氯仿。微有
18、吸湿性。mp.157-164C(分解)。化学性化学性质质:本品与氢氧化钠试液煮沸,水解产生占吨酸钠;用稀盐酸中和,析出固体,经稀乙醇重结晶,mp.213-219C(分解),遇硫酸显亮黄色活橙黄色,并微有绿色荧光。本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高,治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌,并能不同程度地减少胃液分泌。占吨酸占吨酸30-M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂基本基本结结构:构:1.R1、R2通通过过范德范德华华力或疏水力或疏水结结合力与合力与M受体受体结结合,阻止乙合,阻止乙酰酰胆碱与受体胆碱与受体结结合;合;R1、R2为为碳碳环环或或杂环时杂环时,产产生生强强拮抗活拮抗活性,尤其两个性,尤其两个环
19、环不一不一样样大大时时活性更好;活性更好;2.R3可以是可以是H、OH、CH2OH或或CONH2。为为OH、CH2OH时时与与受体形成受体形成氢键氢键,活性加,活性加强强;3.X可以是可以是酯键酯键、-O-或去掉(脂溶性大,中枢抗胆碱或去掉(脂溶性大,中枢抗胆碱药药););4.n=2最好,一般最好,一般为为24。31-三、三、N胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂(神(神经经肌肉阻断肌肉阻断剂剂)32-按照对受体亚型的选择性不同,分为:神神经节经节N1受体阻断受体阻断剂剂:用作降压药 神神经经肌肉接肌肉接头处头处N2受体阻断受体阻断剂剂:用作肌松药神经肌肉阻断剂按照作用机制分为:非去极化型非去极化型和
20、去极化型去极化型两大类去极化型去极化型:氯琥珀胆碱起效快,作用时间短非去极化型非去极化型:安全,易调控,临床多用双重作用型双重作用型:溴己氨胆碱,起效快,时间长,适用于大手术33-右旋右旋氯氯筒箭毒碱筒箭毒碱d-Tubocurarine Chloride物理性物理性质质:白色至微黄色结晶粉末,无臭。溶于水、乙醇。mp.268C(部分分解)。水溶液稳定。比旋度为+210-+224。药药理作用理作用:临床第一个非去极化型肌松药,治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等,因麻痹呼吸肌而少用。结结构特点及构特点及发发展展:本品为单季铵化合物,1948年合成双季铵化合物,结构为 。新新药药有:多库氯铵
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