外周神经系统药物.pptx

外周神外周神经系系统药物物 PeripheralNervousSystemDrugs1-内容包内容包括：括：第一第一节 拟胆碱胆碱药第二第二节 抗抗胆碱胆碱药第三第三节 拟肾上腺素上腺素药第四第四节 组胺胺H1受体拮受体拮抗抗剂第五第五节 局部麻醉局部麻醉药2-4-第一第一节 拟胆碱胆碱药CholinergicDrugs5-乙乙酰胆碱的作用胆碱的作用乙乙酰胆胆碱碱(Acetylcholine，Ach)化化学学递质绝大多数大多数传出神出神经纤维递质6-8乙乙酰胆碱的生物合成胆碱的生物合成-9胆碱受体胆碱受体 毒蕈碱型受毒蕈碱型受体体(M受体受体:M1，M2，M3，M4，M5)烟碱型受烟碱型受体体(N受体受体:N1，N2)乙乙酰胆碱受体的分胆碱受体的分类-10M受体（毒蕈碱型受体）受体（毒蕈碱型受体）对毒毒蕈碱蕈碱（Muscarine）较敏敏感。位感。位于副交感神于副交感神经节后后纤维所支配的效所支配的效应器的器的细胞胞膜膜上上n心心脏活活动抑制抑制(M2)，n平滑肌平滑肌收收缩(M3)n腺体分泌腺体分泌增加增加(M1、M3)n瞳孔瞳孔缩小小(M3)n老年痴呆老年痴呆(M1)-11N受体（烟碱型受体）受体（烟碱型受体）对对烟碱（烟碱（Nicotine）比比较较敏感敏感。-位于神位于神经节细经节细胞和骨骼肌胞和骨骼肌细细胞膜上胞膜上。nN1受体受体位于神位于神经节突触后膜，可引起自主神突触后膜，可引起自主神经节的的节后神后神经元元兴奋，肾上腺素上腺素释放增加。放增加。nN2受体受体位于骨骼肌位于骨骼肌终板膜，可引起运板膜，可引起运动终板板电位位，导致骨骼肌收致骨骼肌收缩。-12胆碱能神胆碱能神经系系统用用药分分类拟胆碱胆碱药抗胆碱抗胆碱药作用于作用于胆碱受体胆碱受体乙乙酰胆碱胆碱酯酶 -13本本节要要点点掌握掌握拟胆碱胆碱药的分的分类掌掌握握溴新斯的明溴新斯的明的的结构、作用特点构、作用特点了解抗老年痴呆了解抗老年痴呆药拟胆碱胆碱药CholinergicDrugs-14拟胆碱胆碱药分分类 M受体激受体激动剂n直接直接拟胆碱胆碱药：N受体激受体激动剂尚无尚无临床使用价床使用价值n间接接拟胆碱胆碱药：胆碱：胆碱酯酶抑制抑制剂人工合成人工合成 天然生物碱天然生物碱可逆的可逆的不可逆不可逆的的-一、一、M受体激受体激动剂MUSCARINERECEPTORAGONISTSn乙乙酰胆碱的靶点是胆碱受体胆碱的靶点是胆碱受体lM-受体和受体和N-受体受体n产生生M样作用及作用及N样作用作用15-16乙乙酰胆碱（胆碱（ACh）特点：）特点：无无临床床实用价用价值，却有十分，却有十分重要的生理作用重要的生理作用选择性性不高不高生物利用度生物利用度极低极低极极易被水解易被水解在胃部酸水解在胃部酸水解在血液化学或胆碱在血液化学或胆碱酯酶水解水解一）人工合成的乙一）人工合成的乙酰胆碱胆碱类似物似物-名称名称结构式构式临床床应用用乙乙酰胆碱胆碱Acetylcholine醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine(b b-甲基，甲基，M样作用作用相似，相似，N样作用大作用大大减弱大减弱)口腔粘膜干燥症；支口腔粘膜干燥症；支气管哮喘气管哮喘诊断断剂卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol青光眼；青光眼；缩瞳瞳氯贝胆碱胆碱Bethanechol腹气腹气胀；尿潴留；尿潴留一）人工合成的乙一）人工合成的乙酰胆碱胆碱类似物似物17-18二）生物碱二）生物碱类M受体激受体激动剂名称名称结构式构式临床床应用用毒蕈碱毒蕈碱Muscarine毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine青光眼青光眼槟榔碱榔碱Arecoline驱绦虫虫药站站诺美玲美玲xanomelineAD症症-毛毛果芸香碱果芸香碱，Pilocarpine，叔胺，叔胺类化合物。化合物。在体内以在体内以质子化的季子化的季铵正离子正离子为活性形式。活性形式。两个手性两个手性碳。碳。用途：具用途：具缩瞳、降低眼内瞳、降低眼内压作用（作用（M1，M3）。）。用其硝酸用其硝酸盐或或盐酸酸盐制成滴眼液治制成滴眼液治疗原原发性青光眼。性青光眼。二）生物碱二）生物碱类M受体激受体激动剂19-20胆碱胆碱酯类M受体激受体激动剂的构效关系的构效关系季季铵基、基、亚乙基乙基桥、乙、乙酰氧基氧基基本基本药效模型效模型-21胆碱胆碱酯类M受体激受体激动剂的构效关系的构效关系五原子五原子规则氨甲氨甲酰基基取代取代使使酯键稳定定-22胆碱胆碱酯类M受体激受体激动剂的构效关系的构效关系“五原子五原子规则”n活性活性随随链长度增加而迅速下降度增加而迅速下降n在在季季铵氮和乙氮和乙酰基末端基末端氢间，不超，不超过五个五个原子才能原子才能获得最大得最大拟胆碱活性胆碱活性（HCCOCCN）-23抑制抑制AChE将将导致乙致乙酰胆碱的胆碱的积聚，延聚，延长并增并增强乙乙酰胆碱的作用胆碱的作用可逆性乙可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂不可逆性乙不可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂间接接拟胆碱胆碱药 治治疗重症肌无力和青光眼重症肌无力和青光眼新近用于新近用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆二、乙二、乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors-一）可逆性乙一）可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂生物碱生物碱类：毒扁豆碱：毒扁豆碱 季季铵类：溴新斯的明溴新斯的明叔胺叔胺类：盐酸多奈酸多奈哌齐 24-25溴溴新斯的明新斯的明NeostigmineBromide溴化溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲甲酰氧基氧基苯苯铵用于重症肌无力和用于重症肌无力和术后腹气后腹气胀及尿潴留。及尿潴留。典型典型药物物-26溴新斯的明的溴新斯的明的发现对毒扁豆碱的毒扁豆碱的结构构简化化 第一个用于第一个用于临床的抗胆碱床的抗胆碱酯酶药选择性性，毒性，毒性，中枢副作用，中枢副作用典型典型药物物-溴新斯的明溴新斯的明结构特点构特点中枢作用中枢作用，稳定性定性典型典型药物物27-29Neostigmine作用机制作用机制：可逆性乙可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂-30乙乙酰胆碱胆碱酯酶催化乙催化乙酰胆碱水解机制胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 广广义碱催化乙碱催化乙酰化化酶的水解的水解 乙乙酰化化酶 失活失活游离游离酶 复活复活酶的复能的复能几十毫秒几十毫秒-用于重症肌无力，腹气用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；，尿潴留；几十分几十分钟几十毫秒几十毫秒Neostigmine作用机制作用机制31-32二）不可逆性乙二）不可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂n酰化化酶水解水解过程非常程非常缓慢慢n在在相当相当长时间内造成内造成AChE的全部抑制的全部抑制n有机磷毒有机磷毒剂使使体内乙体内乙酰胆碱胆碱浓度度长时间异常增高异常增高引引起支气管收起支气管收缩，继之惊厥，最之惊厥，最终导致死亡致死亡n多多用作用作杀虫虫剂和和战争毒争毒剂-不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂军用毒气：塔朋沙林2013年8月，在叙利亚大马士革再一次发生沙林毒气事件，造成约1300左右人员的死亡，联合国已派出叙利亚沙林毒气事件调查小组前往调查事故原因。两伊战争中，伊拉克军队使用了沙林毒气，造成伊朗军队伤亡2700人，其中1700多人死亡。梭曼 发明人：理查德库恩（Richard Kuhn）1938年诺贝尔化学奖得主33-不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂弗里茨哈伯，德国化学家（1868-1934）1.19岁就破格被德国皇家工业大学授于博士学位2.1909年，成为第一个从空气中制造出氨的科学家，使人类从此摆脱了依靠天然氮肥的被动局面，加 速了世界农业的发展3.1918年诺贝尔化学奖4.第一次世界大战中，哈伯担任化学兵工厂厂长时负责研制、生产氯气、芥子气等毒气，并使用于战争之中，造成近百万人伤亡。“在和平在和平时期，一个科学家是属于全世界的，但是，在期，一个科学家是属于全世界的，但是，在战争争时期，他是期，他是属于他的国家的。属于他的国家的。”5.哈伯的妻子伊美娃也以自杀的方式以示抗议。34-二）不可逆性乙二）不可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂美曲美曲膦酯Metrifonate敌敌畏畏Dichlorvos，DDVP不可不可逆逆杀虫虫剂、神、神经毒毒剂35-二）不可逆性乙二）不可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂杀虫虫剂、神、神经毒毒剂胆碱胆碱酯酶复活复活药解磷定解磷定36-37二）不可逆性乙二）不可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂胆碱胆碱酯酶复活复活药解毒机制解毒机制解磷定解磷定-三、非三、非经典的抗胆碱典的抗胆碱酯酶药抗抗AD药他克林他克林Tacrine，1993多奈多奈哌齐Donepezil，1997卡巴拉汀卡巴拉汀，2000RivastigmineAD阿阿尔茨海默病，老年痴呆茨海默病，老年痴呆38-加加兰他敏他敏Galantamine石杉碱甲石杉碱甲HuperzineA三、非三、非经典的抗胆碱典的抗胆碱酯酶药抗抗AD药39-40下列叙述哪些与胆碱受体激下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：构效关系相符：A季季铵氮原子氮原子为活性必活性必须B在在季季铵氮和乙氮和乙酰基末端基末端氢间，不超，不超过五个原五个原子才能子才能获得最大得最大拟胆碱活性，当主胆碱活性，当主链长度增加，度增加，活性迅速下降活性迅速下降C乙乙酰基上基上氢原子被芳原子被芳环取代后，活性增取代后，活性增强D季季铵氮原子上以甲基取代氮原子上以甲基取代为最好最好E亚乙基乙基桥上上烷基取代不影响基取代不影响活性活性-下列有关乙下列有关乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂的叙述不正确的是的叙述不正确的是A.Neostigminebromide是可逆性乙是可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂，其与，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲合后形成的二甲氨基甲酰化化酶，水解，水解释出原出原酶需要一定需要一定时间B.Neostigminebromide结构中构中N,N-二甲氨基二甲氨基甲酸甲酸酯较physostigmine结构中构中N-甲基氨基甲酸甲基氨基甲酸酯稳定定C.有机磷毒有机磷毒剂也是可逆性乙也是可逆性乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂D.经典的乙典的乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂结构中含有季构中含有季铵碱阳离子、芳香碱阳离子、芳香环和氨基甲酸和氨基甲酸酯三部分三部分E.中枢乙中枢乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂可用于抗老年痴呆可用于抗老年痴呆41-第二第二节 抗胆碱抗胆碱药AnticholinergicDrugs42-43第二第二节 抗胆碱抗胆碱药作作用用-阻阻断乙断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用胆碱与胆碱受体的相互作用治治疗-胆胆碱能神碱能神经系系统过度度兴奋造成的病理状造成的病理状态本本节要点要点抗胆碱抗胆碱类药物的分物的分类和作用和作用重点重点药物物硫酸阿托品硫酸阿托品结构、性构、性质、作用、构效及中枢作用比、作用、构效及中枢作用比较软药苯磺酸阿曲苯磺酸阿曲库铵-抗胆碱抗胆碱药分分类按照按照药物的物的作用部位作用部位及及对胆碱受体胆碱受体亚型的型的选择性性M受体拮抗受体拮抗剂解解痉药N1受体拮抗受体拮抗剂（神（神经节阻断阻断剂)降降压药N2受体拮抗受体拮抗剂(神神经肌肉阻断肌肉阻断剂)肌松肌松药44-可逆性可逆性阻断阻断节后胆碱后胆碱能神能神经支配的效支配的效应器器上的上的M受受体体抑制腺体分泌抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔散大瞳孔加速心律加速心律松弛支气管松弛支气管和胃和胃肠道平滑肌道平滑肌等等一、一、M受体拮抗受体拮抗剂MuscarinicReceptorAntagonists45-分分类：生物碱生物碱类 硫酸阿托品硫酸阿托品，东莨菪碱莨菪碱 合成合成类 溴丙胺太林溴丙胺太林，哌仑西平，苯西平，苯海索海索一、一、M受体拮抗受体拮抗剂MuscarinicReceptorAntagonists46-47一）一）颠茄科生物碱茄科生物碱类M受体拮抗受体拮抗剂 历史悠久的史悠久的药物（毒物）物（毒物）颠茄茄(AtropabelladonnaL.)曼陀曼陀罗(DaturastramoniumL.)莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)-48阿托品阿托品Atropine东莨菪碱莨菪碱Scopolamine山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine樟柳碱樟柳碱Anisodine一）一）颠茄科生物碱茄科生物碱类M受体拮抗受体拮抗剂-结构和命名构和命名-(羟甲甲基基)乙乙酸酸-8-甲基甲基-8-氮氮杂二二环3.2.1-3-辛醇辛醇酯硫酸硫酸盐一水合物一水合物典型典型药物物硫酸阿托品硫酸阿托品AtropineSulphate49-50结构特点：构特点：n莨莨菪菪烷(Tropane)骨骨架架n莨莨菪醇的构象菪醇的构象n莨莨菪酸菪酸n莨莨菪碱菪碱n外外消旋体消旋体莨菪莨菪烷 典型典型药物物硫酸阿托品硫酸阿托品AtropineSulphate-51硫酸阿托品硫酸阿托品ATROPINESULPHATEn莨莨菪菪烷(Tropane)3位位羟基基莨菪莨菪醇（托品）醇（托品）(endo-)3位位羟基基伪莨菪莨菪醇醇(exo-)莨菪醇莨菪醇 典型典型药物物-52硫酸阿托品硫酸阿托品 ATROPINESULPHATEn莨菪酸莨菪酸(托托品酸品酸，Tropicacid)n-羟甲基苯乙酸甲基苯乙酸n天天然然的的(-)-莨菪酸莨菪酸为S-构型构型n莨莨菪酸在分离提取菪酸在分离提取过程中极易程中极易发生生消旋化消旋化托品酸托品酸典型典型药物物-53n莨莨菪菪碱碱,即即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的莨菪酸与莨菪醇形成的酯nAtropine是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体n抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱莨菪碱(-)-莨菪碱莨菪碱典型典型药物物硫酸阿托品硫酸阿托品AtropineSulphateS-(-)-莨菪碱莨菪碱-54A以左旋体供以左旋体供药用用B分子中无手性中心，无旋光活性分子中无手性中心，无旋光活性C分子中有手性中心，但因有分子中有手性中心，但因有对称因素称因素为内消旋，无旋光内消旋，无旋光活性活性D为左旋莨菪碱的外消旋体左旋莨菪碱的外消旋体EAtropine水解水解产生莨菪醇和消旋托品酸生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与下列哪些叙述与Atropine相符相符-551 叔叔胺胺：碱性：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚，水溶液可使酚酞呈呈红色色2 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪消旋莨菪酸酸阿托品理化性阿托品理化性质典型典型药物物-56作用作用 临床用于床用于 散瞳散瞳 平滑肌平滑肌痉挛导致的内致的内脏绞痛痛 有机磷（胆碱有机磷（胆碱酯酶抑制抑制剂）中毒解救等）中毒解救等 由于由于药理作用广泛常引起多种不良反理作用广泛常引起多种不良反应硫酸阿托品硫酸阿托品AtropineSulphate典型典型药物物-57Atropine缺点缺点具有外周及中枢具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用胆碱受体拮抗作用对M1和和M2受体都有作用受体都有作用做成季做成季铵盐难以通以通过血血脑屏障，不呈屏障，不呈现中枢作用中枢作用Atropine早年的早年的结构改造构改造-58Atropine的的结构改造构改造产物物-59Atropine类似物似物甲溴甲溴东莨菪碱莨菪碱氢溴酸溴酸东莨菪碱莨菪碱-氢溴酸溴酸山山莨菪碱莨菪碱氢溴酸樟柳碱溴酸樟柳碱氢溴酸山莨菪溴酸山莨菪碱碱654-1天然品天然品654-2人工合成消旋品人工合成消旋品Atropine类似物似物60-61n中中枢作枢作用用结构与中枢作用的关系构与中枢作用的关系 东莨菪碱莨菪碱Atropine山莨菪碱山莨菪碱-极性与血极性与血脑屏障屏障氧氧桥亲脂性脂性中枢作用中枢作用羟基基极性极性中枢作用中枢作用构效关系构效关系6,7位氧位氧桥使中枢作用增使中枢作用增强；6位位羟基使中枢作用减弱；基使中枢作用减弱；结构与中枢作用的关系构与中枢作用的关系62-63二）合成二）合成M受体拮抗受体拮抗剂合成合成M受体拮抗受体拮抗剂的的结构通式构通式由阿托品由阿托品结构改造得到：叔胺构改造得到：叔胺类和季胺和季胺类药效基本效基本结构：氨基乙醇构：氨基乙醇酯酰基上的大基基上的大基团：阻断：阻断M受体功能受体功能乙乙酰胆碱胆碱-64合成合成M受体拮抗受体拮抗剂的构效关系的构效关系苯苯环或碳或碳环n=2酯基基醚也可去掉也可去掉-H-OH-CH2OH-CONH2叔胺或季叔胺或季胺胺-651、叔胺、叔胺类非非酯键的抗胆碱的抗胆碱药属于属于中枢抗胆碱中枢抗胆碱药因因亲脂性脂性较大，易大，易进入中枢入中枢用于抗震用于抗震颤麻痹麻痹二）合成二）合成M受体拮抗受体拮抗剂奥芬那君奥芬那君苯海索苯海索丙丙环定定比比哌立登立登-662、季胺、季胺类做成季做成季铵盐难以通以通过血血脑屏障，不呈屏障，不呈现中枢作用中枢作用溴丙胺太林溴丙胺太林PropanthelineBromide普普鲁本辛本辛（Probanthine）呫吨呫吨环 氨基乙醇氨基乙醇酯季胺季胺二）合成二）合成M受体拮抗受体拮抗剂-67作用作用 较强的的外周抗外周抗M M胆碱胆碱作用作用较弱的神弱的神经节阻断作用阻断作用对胃胃肠道平滑肌有道平滑肌有选择性性典型典型药物物溴丙胺太林溴丙胺太林PropanthelineBromide-68溴丙胺太林的合成溴丙胺太林的合成醚化化脱水脱水环合合还原原氰基取代基取代氰基水解基水解酯化化季季铵化化-69合成合成M受体拮抗受体拮抗剂的的发展方向展方向n寻找找对M M受体受体亚型有型有选择性性的的药物物哌仑西平和替西平和替仑西平西平-选择性拮抗胃性拮抗胃肠道道M M1 1受体受体对平滑肌、心肌、唾液腺等的平滑肌、心肌、唾液腺等的M M受体受体亲和力低和力低哌仑西平西平Pirenzepine替替仑西平西平TelenzepineM1，治，治疗胃及十二指胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎-70二、二、N受体拮抗受体拮抗剂NicotinicReceptorAntagonistsN1受体拮抗受体拮抗剂神神经节阻断阻断剂，主要呈主要呈现降低血降低血压的作用，的作用，现多多被其他降被其他降压药取代。取代。N2受体拮抗受体拮抗剂神神经肌肉阻断肌肉阻断剂，导致致骨骼肌松弛。骨骼肌松弛。临床用作麻床用作麻醉醉辅助助药。-71中中枢性肌松枢性肌松药-氯唑沙宗沙宗外周性肌松外周性肌松药 去去极化型（极化型（depolarizingdepolarizing）非非去极化型（去极化型（nondepolarizingnondepolarizing）非去极化型肌松非去极化型肌松药在使用中容易在使用中容易调控，比控，比较安全安全临床用肌松床用肌松药多多为非去极化非去极化型型神神经肌肉阻断肌肉阻断剂肌松肌松药NeuromuscularBlockingAgents-72生物碱生物碱类N受体拮抗受体拮抗剂氯筒箭毒碱筒箭毒碱四四氢异异喹啉啉类N受体拮抗受体拮抗剂苯磺阿曲苯磺阿曲库铵甾甾类N受体拮抗受体拮抗剂泮泮库溴溴铵非去极化型肌松非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents-73d-TubocurarineChloride一、生物碱一、生物碱类：右旋：右旋氯筒箭毒碱筒箭毒碱非去极化型肌松非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents-74临床上第一个非去极化型肌松床上第一个非去极化型肌松药，作用作用较强，但毒副作用大，已少用。，但毒副作用大，已少用。结构特点：构特点：1）双季胺）双季胺结构构2）季胺）季胺N相隔相隔1012个原子个原子3）N原子原子处在在氢化异化异喹啉啉环上并上并连有有苄基基一、生物碱一、生物碱类：右旋：右旋氯筒箭毒碱筒箭毒碱非去极化型肌松非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents-75生物碱生物碱类N受体拮抗受体拮抗剂的的优化化目的：目的：保持或保持或强化活性，降低毒性化活性，降低毒性保留保留药效效结构构双季双季铵结构构两个季两个季铵氮原子氮原子间相隔相隔1012个原子个原子季季铵氮原子上有氮原子上有较大取代基大取代基团含有含有苄基四基四氢异异喹啉啉结构构软药原理，加速原理，加速药物代物代谢-76生物碱生物碱类N受体拮抗受体拮抗剂的的优化化Hofmann消除反消除反应-生物碱生物碱类N受体拮抗受体拮抗剂的的优化化分子内分子内对称的称的双季双季铵结构构季季铵氮原子的氮原子的位上有吸位上有吸电子基子基团取代取代以两个以两个酯键相相连结77-78“软药”二、四二、四氢异异喹啉啉类非去极化型肌松非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents苯磺阿曲苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate-79苯磺阿曲苯磺阿曲库铵代代谢特点：特点：软药在生理条件下可以迅速代在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代无活性的代谢物物发生非生非酶性性Hofmann消除反消除反应 非特异性血非特异性血浆酯酶催化的催化的酯水解反水解反应 典型典型药物物-80Atracurium的主要代的主要代谢方式：方式：a:Hofmann消除反消除反应b:酯水解反水解反应-81软药的的优点点避免避免对肝、肝、肾酶催化代催化代谢的依的依赖性性 解决了解决了蓄蓄积中毒中毒问题神神经肌肉阻断肌肉阻断剂应用中的一大缺陷用中的一大缺陷典型典型药物物苯磺阿曲苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate-82Atracurium分子分子结构中有构中有4个手性中心个手性中心，以，以1R-cis，1 R-cis的的顺苯磺阿曲苯磺阿曲库铵活性最活性最强，为AtracuriumBesilate的的3倍，无引起倍，无引起组胺胺释放和心放和心血管副作用，已用于血管副作用，已用于临床。床。Atracurium的同型的同型药物物-83多多库氯铵起效慢起效慢维持持长长效效米米库氯铵起效快起效快维持短持短短效短效安全安全Atracurium的同型的同型药物物-845 雄甾雄甾烷双季双季铵衍生物衍生物无雄性激素作用无雄性激素作用起效快，起效快，时间长，安全，安全大手大手术辅助助药首首选药物物 三、氨基甾体三、氨基甾体类泮泮库溴溴铵PancuroniumBromide环戊戊烷多多氢菲母核菲母核雄甾雄甾烷（19C原子）原子）非去极化型肌松非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents-85非去极化型肌松非去极化型肌松药的的结构特点：构特点：1、双季双季铵结构；构；2、两个氮原子相隔、两个氮原子相隔1012个原子；个原子；3、季季氨氨氮氮原原子子上上有有较大大取取代代基基，多多数数含含有有苄基基四四氢异异喹啉啉结构。构。-内容小内容小结拟胆胆碱碱药抗抗胆胆碱碱药胆碱受体激胆碱受体激动剂：胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂：M受体拮抗受体拮抗剂N受体拮抗受体拮抗剂 构效关系构效关系机制、分机制、分类、代表、代表药 溴新斯的明溴新斯的明生物碱生物碱类：阿托品阿托品、结构、性构、性质、构效关系、构效关系合成合成类：结构通式、构效关系、溴丙胺太林构通式、构效关系、溴丙胺太林生物碱生物碱类：氯筒箭毒碱，筒箭毒碱，结构特点构特点合成合成类：异：异喹啉啉类、甾、甾类、软药 苯苯磺阿曲磺阿曲库铵 86-第三第三节 肾上腺上腺素受体激素受体激动剂Adrenergicreceptorantagonists87-包包括：括：v拟肾上腺素上腺素药v抗抗肾上腺素上腺素药v主要作用于主要作用于肾上腺素上腺素受受体或体或合并其他作用合并其他作用肾上腺素能上腺素能药物物ADRENERGICDRUGS88-受体的分受体的分类及效及效应（兴奋）1收收缩平滑肌，增平滑肌，增强心肌收心肌收缩力，力，增增加自主活加自主活动；升升压、抗休克、抗休克2(中枢中枢受体受体)抑制心血管活抑制心血管活动，抑抑制去甲制去甲肾上腺素、上腺素、乙乙酰胆碱和胰胆碱和胰岛素的素的释放；放；降降压1增增强心肌收心肌收缩力，力，扩张冠脉，松弛冠脉，松弛肠肌；肌；强心、抗休克心、抗休克2扩张血管和支气管血管和支气管,子子宫肌松弛；肌松弛；平平喘、改善微循喘、改善微循环、防止早、防止早产89-拟肾上腺素上腺素药：通：通过兴奋交感神交感神经而而发挥作用的作用的药物，物，亦称亦称为拟交感神交感神经药（sympathomimetics）拟交感胺（交感胺（sympathomimeticamines）儿茶酚胺（儿茶酚胺（catacholamines）一、一、拟肾上腺素上腺素药90-分分类（按作用方式）（按作用方式）直直接作用接作用药 肾上腺素受体激上腺素受体激动剂间接作用接作用药 促促进肾上腺素能神上腺素能神经末梢末梢释放放递质 混混合作用合作用药 兼有直接和兼有直接和间接作用的接作用的药物物 只介只介绍直接作用直接作用药和混合作用和混合作用药91-（1）内）内源性源性拟交感胺交感胺R1=OH,R2=CH3肾上腺素上腺素、受体激受体激动剂；R1=OH,R2=H去去甲甲肾上腺素上腺素受体激受体激动剂；R1=R2=H多多巴胺巴胺、受体激受体激动剂；93-内源性内源性拟交感胺的生物合成交感胺的生物合成94-去甲去甲肾上腺素的代上腺素的代谢内源性内源性拟交感胺都不宜口服交感胺都不宜口服95-肾上腺素受体上腺素受体肾上腺素受体分为两大类（三个工具药）去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素a受体：a1（a1A，a1B，a1D）a2（a2A，a2B，a2C）去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素b受体：b1，b2，b3异丙肾上腺素 肾上腺素 去甲肾上腺素96-（2）合）合成成拟肾上腺素上腺素药受体激受体激动剂升升压、抗休克、抗休克去甲去甲肾上腺素、甲氧明、上腺素、甲氧明、间羟胺胺、受体激受体激动剂升升压、抗休克、平喘、抗休克、平喘肾上腺素、多巴胺、麻黄碱上腺素、多巴胺、麻黄碱受体激受体激动剂(1,2)受体激受体激动剂强心、平喘心、平喘异丙异丙肾上腺素上腺素1受体激受体激动剂强心心多巴酚丁胺多巴酚丁胺2受体激受体激动剂平喘平喘沙丁胺醇、克沙丁胺醇、克伦特特罗97-重点重点药物物肾上腺素上腺素盐酸麻黄碱酸麻黄碱沙丁胺醇沙丁胺醇98-肾上腺素上腺素Epinephrine麻黄碱麻黄碱 Ephedrine典型典型药物物-和和-受体激受体激动剂99-副副肾碱碱结构与命名构与命名（R）-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-羟基乙基基乙基-1，2-苯二苯二酚酚（R）-4-1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl-1,2-benzenediol）一）一）肾上腺素上腺素Adrenalinecc100-光学活性光学活性*邻苯苯二酚二酚苯乙胺苯乙胺结构特点构特点 理化性理化性质1、还原性原性2、酸碱性、酸碱性3、消旋化、消旋化一）一）肾上腺素上腺素Adrenaline101-邻苯二酚苯二酚空气中的氧或其他弱氧化空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化，使氧化变质日光、日光、热及微量金属离子能加速氧化及微量金属离子能加速氧化成成红色的色的肾上腺素上腺素红，继而聚合成棕色多聚体而聚合成棕色多聚体水溶液露置空气及日光中，会氧化水溶液露置空气及日光中，会氧化变色色加入焦加入焦亚硫酸硫酸钠等抗氧等抗氧剂，可防止氧化，可防止氧化储藏藏时应避光并避免与空气接触避光并避免与空气接触还原性原性102-水溶液加水溶液加热或室温放置后，可或室温放置后，可发生消旋化生消旋化速度与速度与pH有关有关-在在pH4以下，速度以下，速度较快快-水溶液水溶液应注意控制注意控制pH消旋后活性降低消旋后活性降低药典控制旋光度典控制旋光度*消旋化消旋化104-构型翻构型翻转，以，以R-构型构型为活性体活性体消旋化的反消旋化的反应式式105-代代谢 106-同同时具有具有较强的的和和受体的受体的兴奋作用作用用于用于过敏性休克敏性休克、心、心脏骤停和支气管哮喘的急救停和支气管哮喘的急救可制止鼻粘膜和牙可制止鼻粘膜和牙龈出血出血与局部麻醉与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手合用可减少毒副作用，可减少手术部位部位的出血的出血作用作用盐酸酸肾上腺素注射液上腺素注射液酒石酸酒石酸肾上腺素注射液上腺素注射液 因因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服易被消化液分解，不宜口服制制剂107-构效关系构效关系天然或合成天然或合成药物均物均以以R构型构型为活性体活性体-苯乙胺的苯乙胺的结构骨架构骨架碳碳链增增长或或缩短均使作用降低短均使作用降低108-R构型构型Adrenaline为左旋体左旋体活性比右旋体活性比右旋体约强12倍倍肾上腺素受体激上腺素受体激动剂与其受体的三点与其受体的三点结合模式合模式110-酒石酸拆分酒石酸拆分（R)-Epinephrine的合成：手性拆分的合成：手性拆分111-在体内在体内经过酶催化的催化的，除水解反，除水解反应以外的氧化、以外的氧化、还原、磷酸化和脱原、磷酸化和脱羧反反应等方式活化的等方式活化的前前药称生物前体前称生物前体前药，简称生物前体称生物前体多巴胺，广泛使用的多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素上腺素药物之一物之一对心心脏1受体的激受体的激动作用作用较强用于治用于治疗慢性心功能不全和各种慢性心功能不全和各种类型型休克休克生物前体生物前体多巴胺多巴胺112-麻黄素麻黄素（1R，2S）-2-甲氨基甲氨基-苯丙苯丙烷-1-醇醇盐酸酸盐二）二）盐酸麻黄碱酸麻黄碱EphedrineHydrochloride113-与与肾上腺素上腺素类药物相比物相比苯苯环上无酚上无酚羟基基-碳甲基碳甲基不受不受COMT的影响的影响作用作用时间延延长空空间位阻位阻稳定性增加定性增加亦使活性降低亦使活性降低中枢毒性增大中枢毒性增大*两个手性中心两个手性中心结构特点构特点114-二个手性中心二个手性中心，四个异构体，四个异构体（-）麻黄碱（麻黄碱（Ephedrine）（+）Ephedrine（-）伪麻黄碱（麻黄碱（Pseudoephedrine）（+）Pseudoephedrine均具均具肾上腺素作用，但上腺素作用，但强度不同度不同1R，2S（-）型活性型活性强光学异构体光学异构体115-活性活性强光学异构体光学异构体116-（-）Ephedrine为1R，2S-碳与去甲碳与去甲肾上腺素的上腺素的R构型相同构型相同左旋活性最左旋活性最强，为临床主要床主要药用异构体用异构体R RR RS S麻黄碱麻黄碱117-（+）Pseodoephedrine（1S，2S）只有只有间接作用接作用中枢副作用也中枢副作用也较小小复方复方感冒感冒药中用其作鼻充血减中用其作鼻充血减轻剂R RS S伪麻黄碱麻黄碱118-存在于草麻黄和木存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱麻黄等植物中的生物碱1887年年发现，1930年用于年用于临床床生生产方法方法从麻黄中分离提取从麻黄中分离提取来源来源119-目前我国主要从麻黄中分离提取。目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用可用发酵法制取酵法制取。麻黄碱的制麻黄碱的制备120-麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理121-麻黄碱是制造麻黄碱是制造“冰毒冰毒”的前体的前体冰毒：冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶白色晶体，晶莹剔透，外剔透，外观似冰，俗称似冰，俗称“冰毒冰毒”，吸、吸、贩毒者也称之毒者也称之为“冰冰”。该药小小剂量量时有短有短暂的的兴奋抗疲抗疲劳作用，故其丸作用，故其丸剂又有又有大力丸大力丸之称。之称。麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理122-去甲麻黄碱，去甲麻黄碱，苯丙醇胺苯丙醇胺PhenylpropanolaminePSE(伪麻黄碱麻黄碱)2000年西年西药感冒感冒药PPA危机危机123-1-受体受体激激动剂：主要引起心率增加、心肌收主要引起心率增加、心肌收缩力增力增强等。用作等。用作强心心药。2-受体受体激激动剂：舒舒张支气管平滑肌，支气管平滑肌，临床主要用于床主要用于平喘平喘。少数。少数品种因品种因对子子宫平滑肌或周平滑肌或周围血管平滑肌作用血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早床也用于抗早产及血管及血管痉挛性疾病性疾病。-受体激受体激动剂124-受体受体主要主要分布分布1在心在心脏2在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌器官中同器官中同时存在存在1和和2亚型型心房心房1:23:1人的肺人的肺组织1:23:7125-叔丁氨基叔丁氨基的作用：的作用：选择性性选择性性2受体激受体激动剂：沙丁胺醇：沙丁胺醇126-v选择性性2受体激受体激动药扩张支气管作用明支气管作用明显v较异丙异丙肾上腺素上腺素强十倍以上，作用持久十倍以上，作用持久对心心脏1受体激受体激动作用作用较弱弱，v增增强心率的作用心率的作用为Isoproterenol的的1/7v可可口服口服沙丁胺醇作用特点沙丁胺醇作用特点127-用于平喘用于平喘时，兴奋2受体受体作作为支气管支气管扩张剂同同时具有的具有的对1受体的受体的兴奋作用有心作用有心脏毒性毒性选择性性2受体激受体激动剂可大大可大大降低和消除心降低和消除心脏毒性毒性选择性的意性的意义128-治治疗支气管哮喘支气管哮喘哮喘型支气管炎哮喘型支气管炎肺气肺气肿患者的支气管患者的支气管痉挛等等沙丁胺醇沙丁胺醇临床用途床用途129-比托特比托特罗Bitolterol可可尔特特罗Colterol2-受体激受体激动剂前前药130-2-受体激受体激动剂沙美特沙美特罗（salmeterol）131-瘦肉精瘦肉精【瘦肉精瘦肉精】让食肉者得病食肉者得病20012001年年1111月月7 7日，广日，广东河源市的林女士在市河源市的林女士在市场买回一回一些猪肉，回家就做了个些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，笋炒肉。一家人吃完后，头晕心心悸、四肢悸、四肢颤抖、抖、恶心呕吐。和林女士一家人一心呕吐。和林女士一家人一样被送被送进医医院的院的还有河源市的有河源市的400400多位市民。多位市民。“河源毒猪肉事件河源毒猪肉事件”震震惊国内。惊国内。2-受体激受体激动剂：克克仑特特罗132-案例：案例：瘦肉精瘦肉精克伦特罗clenbuterol莱克多巴胺ractopamine瘦肉精是一类药物，而不是某一种特定的药物，任何能够促进瘦肉生长、抑制肥肉生长的物质都可以叫做“瘦肉精”。当它们以超过治疗剂量5-10倍的用量用于家畜饲养时，即有显著的营养“再分配效应”促进动物体蛋白质沉积、促进脂肪分解抑制脂肪沉积，能显著提高胴体的瘦肉率、增重和提高饲料转化率氨哮素、克喘素133-背景：20世纪80年代，美国一家公司以外发现将一定量的盐酸克伦特罗添加在饲料中，可明显促进动物生长，增加瘦肉率。随后这一发现被一些国家应用于养殖业。不久，我国部分大专院校、研究院所将其作为研究开发项目，想饲料加工厂、养殖专业户推广这种饲料添加剂。游学归来的浙大教授XXXXXX在明知瘦肉精有副作用的情况下，隐瞒事实引进国内，名利双收，获奖无数。他09年向媒体解释：那时国家正力倡培育瘦肉型猪，他和学生的研究吻合政策方向，“我们也不宜和政府唱反调。如果在论文中介绍了副作用，我们（的论文）也发不了。”“那是（上世纪）90年代早期吧，我在浙江农业大学（当时还没跟浙大合并），外国这方面的研究热火朝天，（上世纪）80年代国内已经有人在研究了。当时我们要加入世贸组织，外国有的东西我们都很注意，就留意到美国在用莱克多巴胺。当时顾虑到知识产权的问题，就想能不能自己制备出来。当时是中科院成都有机所的课题，后来用了很多方法才研究出来，才把它分离出来。试验发现，（提高瘦肉率）有效果。当时也发表了研究文章。”美国FDA制定的雷托巴胺残留允许值是猪肉中50ppb，牛肉中的安全标准则为30ppb。134-QUESTION克伦特罗为什么能使猪多长瘦肉？克伦特罗为什么能大量蓄积在肌肉之中？为什么含“克伦特罗”的猪肉会引起使用者中毒？中毒的症状什么？如何最简洁的检测含“克伦特罗”的可能性？运动员采用“克伦特罗”增加肌肉的力量时，对TA有什么危害？“四肢震颤无力、心肌肥大、头晕、心慌、恶心、呕吐、心力衰竭”135-N上取代基上取代基对-和和-受体效受体效应的相的相对强弱有弱有显著影响。著