颅脑损伤治疗进展.ppt

颅脑创伤治治疗新新进展展陈高高 教授教授浙江大学附属第二医院神浙江大学附属第二医院神经外科外科1-第一部分第一部分 颅脑创伤概述概述第二部分第二部分 现代代颅脑创伤的的发展展历程和程和现状状第三部分第三部分 研究方向和研究方向和进展展 2-第一部分 概述uu发发病率占全身病率占全身病率占全身病率占全身创伤创伤的的的的20%20%，死亡率居，死亡率居，死亡率居，死亡率居创伤创伤的首位的首位的首位的首位uu全球每年全球每年全球每年全球每年TBITBI发发病率病率病率病率为为200/100,000200/100,000，死亡率，死亡率，死亡率，死亡率为为20/100,00020/100,0003-分类uu部位：部位：头皮、皮、颅骨、骨、脑；uu严重程度：重程度：轻度、中度、重度度、中度、重度uu开放性与开放性与闭合性合性4-颅骨骨折骨骨折uu颅盖骨折盖骨折 线线性性性性 凹陷性凹陷性凹陷性凹陷性 粉碎性粉碎性粉碎性粉碎性uu颅底骨折底骨折5-线性骨折性骨折6-凹凹陷陷性性骨骨折折手术指征：凹陷大于1cm或出现相关的神经功能障碍7-颅底骨折底骨折8-前前颅底骨折底骨折9-中中颅底底骨骨折折10-颅底底骨骨折折 颅内内积气气11-硬硬膜膜外外血血肿伤后1小时 10小时 术后12-硬膜下血硬膜下血肿13-脑挫挫裂裂伤 脑内内血血肿14-脑干干损伤n n1 1、持、持、持、持续续重度昏迷重度昏迷重度昏迷重度昏迷n n2 2、早期生命体征紊乱、早期生命体征紊乱、早期生命体征紊乱、早期生命体征紊乱n n3 3、瞳孔、瞳孔、瞳孔、瞳孔时时大大大大时时小小小小n n4 4、去大、去大、去大、去大脑强脑强直直直直15-脑损伤机机制制 一一一一、加加加加速速速速性性性性损损伤伤16-脑损伤机机制制 二二二二、减减减减速速速速性性性性损损伤伤17-脑损伤机机制制 三三三三、挤挤压压伤伤18-脑损伤机机制制 四四四四、对对冲冲冲冲伤伤19-脑损伤机机制制 五五五五、挥挥鞭鞭鞭鞭样样损损伤伤20-分分类与与分分级(一一)格拉斯哥昏迷格拉斯哥昏迷格拉斯哥昏迷格拉斯哥昏迷评评分分分分(glasgow coma scale,G.C.S)(glasgow coma scale,G.C.S)及分及分及分及分级级*n n1.1.轻轻型型脑损伤脑损伤：G.C.S 13G.C.S 131515分分n n2.2.中型中型脑损伤脑损伤：G.C.S 9G.C.S 91212分分n n3.3.重型重型脑损伤脑损伤：G.C.S 3G.C.S 38 8分分21-急性急性脑损伤的的临床分床分级22-诊 断n n1.临床床表表现n n受受受受伤伤时时着着着着力力力力情情情情况况况况n n伤伤后后后后意意意意识识状状状状态态变变化化化化n n瞳瞳瞳瞳孔孔孔孔变变化化化化前前前前后后后后比比比比较较n n神神神神经经系系系系统统改改改改变变，生生生生命命命命体体体体征征征征改改改改变变n n有有有有无无无无复复复复合合合合性性性性外外外外伤伤n n2.头颅X摄片片n n3.头颅CT23-处 理n n1.1.观观察意察意察意察意识识瞳孔瞳孔瞳孔瞳孔,主要生命体征主要生命体征主要生命体征主要生命体征,神神神神经经系系系系统统体征体征体征体征n n2.2.慎用慎用慎用慎用镇镇静静静静剂剂，忌用，忌用，忌用，忌用吗吗啡啡啡啡类药类药物物物物n n3.3.保保保保证证呼吸道通呼吸道通呼吸道通呼吸道通畅畅n n4.4.控制控制控制控制补补液液液液 100010002000ml/day2000ml/dayn n5.5.脱水脱水脱水脱水剂剂：甘露醇，甘露醇，甘露醇，甘露醇，速尿，甘油果糖速尿，甘油果糖速尿，甘油果糖速尿，甘油果糖n n6.6.激素：地塞米松，激素：地塞米松，激素：地塞米松，激素：地塞米松，ACTHACTH（存在争（存在争（存在争（存在争议议）n n7.7.抗抗抗抗癫痫药癫痫药物物物物n n8.8.手手手手术术治治治治疗疗 有开放性有开放性有开放性有开放性脑损伤脑损伤、脑脑受受受受压压者者者者 n n9.9.对对症症症症处处理及并理及并理及并理及并发发症症症症处处理理理理 24-现代代颅脑创伤诊治的治的发展展历程程25-现代代颅脑创伤诊治治的的发展展历程程近代颅脑损伤死亡率趋势图 对手术方式及治疗观念无统一认知CT扫描的引入基础研究及临床试验无突破性进展26-现代代颅脑创伤诊治治的的发展展历程程1 19 93 30 0s s-6 60 0s s：n n对对一一些些手手术术方方式式及及治治疗疗观观念念未未有有统统一一认认知知27-现代代颅脑创伤诊治治的的发展展历程程1 19 96 60 0s s-8 80 0s s：n n开开始始持持续续性性颅颅内内压压监监测测n n认认识识到到急急性性脑脑水水肿肿和和脑脑外外伤伤的的关关系系n n重重型型脑脑损损伤伤后后脑脑血血流流变变化化特特点点，认认识识到到脑脑缺缺血血在在颅颅脑脑创创伤伤中中的的重重要要作作用用n n认认识识到到压压力力容容积积的的变变化化关关系系28-现代代颅脑创伤的的发展展历程程1960s-80s1960s-80s：n nglasgow coma scale glasgow coma scale（1974 Lancet1974 Lancet）glasgow outcome scale glasgow outcome scale（1975 Lancet1975 Lancet）n n第一个关于急性重症第一个关于急性重症脑创伤脑创伤多国家多中心治多国家多中心治疗结疗结果果报报道道（1975 Lancet1975 Lancet）n n首次提出首次提出“继发继发性性损伤损伤”对对治治疗结疗结果的影响：高果的影响：高碳酸血症、低氧、低血碳酸血症、低氧、低血压压n n各种各种镇镇静静剂剂和代和代谢谢抑制抑制剂剂开始用于治开始用于治疗颅脑损伤疗颅脑损伤29-现代代颅脑创伤的的发展展历程程1960s-80s：n nCTn nMurray Goldstein Murray Goldstein 筹划筹划创创立立 Traumatic Coma Data Bank Traumatic Coma Data Bank（TCDBTCDB）n n颅脑创伤颅脑创伤后的神后的神经经行行为为学学研究逐步开始和深入研究逐步开始和深入30-现代代颅脑创伤的的发展展历程程1990s-：n n各种各种药药物、手物、手术术及多种重型及多种重型颅脑损伤颅脑损伤治治疗疗方法的方法的多中心多中心临临床床试验试验和和评评估估 例如：替拉扎特、培戈汀、尼莫地平及低温治例如：替拉扎特、培戈汀、尼莫地平及低温治疗疗n n欧美欧美颅脑创伤协颅脑创伤协会相会相继继成立成立n n多个重型多个重型颅脑损伤颅脑损伤治治疗疗指南指南n n各种各种监测监测技技术发术发展：展：n n静脉球血静脉球血样饱样饱和度和度监测监测；n n脑组织脑组织氧分氧分压监测压监测；n n定量瞳孔定量瞳孔测测量量31-现代代颅脑创伤的的发展展历程程1990s-1990s-：n n颅脑创伤动颅脑创伤动物模型（灵物模型（灵长类长类和非灵和非灵长类长类）的）的发发展展n n脑创伤脑创伤的病理生理机制等基的病理生理机制等基础础研究逐步深入研究逐步深入n n一些基一些基础础研究的成果开始研究的成果开始进进入入临临床床试验阶试验阶段段n n开始从基因水平探索开始从基因水平探索颅脑创伤颅脑创伤的机制和易感性的机制和易感性交通事故发生率上升、人口老龄化32-重重型型颅脑损伤研研究究方方向向和和进展展n n临床治疗方面n n基础研究33-临床治床治疗进展展关键点：n n继发性损伤（“secondary injury”）：n n创伤创伤后的低氧、高碳酸血症、低血后的低氧、高碳酸血症、低血压压n n外伤后脑继发性缺血性损害：n n脑脑局部微循局部微循环环障碍性缺血障碍性缺血n n系系统统供血不足性全供血不足性全脑脑缺血缺血n n因此早期的呼吸、循环支持十分重要n n这这种典型的全身支持治种典型的全身支持治疗疗集中反映了集中反映了对对脑脑灌注灌注压压的的重重视视及及对传统脑对传统脑外外伤伤治治疗疗中中限制液体限制液体负负荷、荷、预预防性防性应应用用抗生素或皮抗生素或皮质质激素激素的的丢丢弃。弃。34-临床治床治疗进展展主要方法n n手术治疗n n亚低温治疗n n高压氧治疗n n颅内压监护n n药物治疗n n正中神经刺激术 35-临床治床治疗进展展n n手术治疗：最主要为去大骨瓣减压术 对于重型弥散颅脑创伤的患者来说：开颅去骨瓣减压术相比对照组-格拉斯哥评分更低、预后更差！36-临床治床治疗进展展n n亚低温治疗对脑对脑保保护护和降低和降低脑脑水水肿肿有明有明显显的作用。的作用。亚亚低温最佳低温最佳时时机：机：伤伤后越早越好，后越早越好，伤伤后后12h12h内。内。亚亚低温最佳温度：低温最佳温度：32323535（肛温），意（肛温），意见见比比较较一致。一致。亚亚低温治低温治疗时疗时程：尚有争程：尚有争议议。国外有人提倡所有患者一律。国外有人提倡所有患者一律采用采用242448h48h短短时时程，也有人提倡程，也有人提倡7 714d14d长时长时程，而江基程，而江基尧尧等主等主张张根据根据颅脑损伤颅脑损伤患者患者颅颅内内压压和和脑损伤脑损伤的程度而采用的程度而采用不同的不同的亚亚低温治低温治疗时疗时程（程（2 214d14d）。）。37-临床治床治疗进展展n n适适应应症症：亚亚低温治低温治疗疗适适应应症比症比较较明确，主要包括明确，主要包括以下几个方面：以下几个方面：重型（重型（GCS6GCS68 8分）和特重型（分）和特重型（GCS3GCS35 5分）分）颅脑损伤颅脑损伤患者、广泛性患者、广泛性脑脑挫裂挫裂伤脑伤脑水水肿导肿导致致难难以控制的以控制的颅颅内高内高压压；原原发发性和性和继发继发性性脑脑干干损伤损伤；重型和特重型重型和特重型颅脑颅脑患者出患者出现现常常规处规处理无效的中枢性高理无效的中枢性高热热；各种原因所致的心跳各种原因所致的心跳骤骤停、一氧化碳中毒所致的急性停、一氧化碳中毒所致的急性脑脑出出血、缺血性血、缺血性脑损伤脑损伤患者。患者。38-临床治床治疗进展展n n方法方法选择选择：目前国内外目前国内外临临床床亚亚低温治低温治疗疗方法比方法比较较规规范范主要指全身降温和局部降温法。（主要指全身降温和局部降温法。（32323535）n n亚亚低温低温脑脑保保护护的确切的确切机制尚不十分清楚机制尚不十分清楚，可能包，可能包括以下几个方面：括以下几个方面：降低降低脑组织脑组织耗氧量，减少耗氧量，减少脑组织脑组织乳酸堆乳酸堆积积；保保护护血血脑脑屏障，减屏障，减轻脑轻脑水水肿肿；抑制乙抑制乙酰酰胆碱、儿茶酚胺以及胆碱、儿茶酚胺以及兴奋兴奋性氨基酸等；性氨基酸等；减减轻钙轻钙离子内流，阻断离子内流，阻断钙钙离子离子对对神神经经元的毒性作用；元的毒性作用；减少减少脑细脑细胞胞结结构蛋白破坏，促构蛋白破坏，促进脑细进脑细胞胞结结构和功能修复；构和功能修复；减减轻轻弥漫性弥漫性轴轴索索损伤损伤 39-临床治床治疗进展展n n亚低温治疗具有具有严严重的并重的并发发症，症，严严格掌握适格掌握适应应症。症。Ishikawa Ishikawa 在在20002000年年1 1月中断有关月中断有关严严重重脑脑外外伤亚伤亚低温治低温治疗疗的多的多中心前瞻性研究，并且中心前瞻性研究，并且认为认为如果常如果常规规治治疗疗能能够够将将颅颅内内压压控控制在制在3.33 kPa3.33 kPa，就不，就不应该应该用用亚亚低温治低温治疗严疗严重重脑脑外外伤伤 （NEMJ 2001NEMJ 2001）。）。40-临床治床治疗进展展n n高压氧治疗在在Hennepin County Medical CenterHennepin County Medical Center进进行的行的评评估高估高压压氧治氧治疗疗严严重重脑脑外外伤伤的随机前瞻性的随机前瞻性临临床研究床研究证实证实，高，高压压氧治氧治疗疗可以可以大大大大提高提高严严重重脑脑外外伤伤患者的患者的生存率生存率。J Neurosurg,1992 J Neurosurg,1992 RockswoldRockswold等等 J Neurosurg,2001 J Neurosurg,2001 的研究的研究进进一步表明，高一步表明，高压压氧治氧治疗疗可以可以改善改善脑脑氧代氧代谢谢，降低降低脑脑脊液脊液乳酸乳酸水平，可以恢水平，可以恢复复脑脑血流与血流与脑脑代代谢谢之之间间的正常关系，的正常关系，降低降低相相对脑对脑充血或充血或颅颅内高内高压压。治治疗疗的的时间应该时间应该是是脑脑外外伤伤后有条件后有条件时应时应尽早开始尽早开始，短，短时间时间多次多次高高压压氧治氧治疗疗效果效果较较好好 。41-临床治床治疗进展展n n颅内压(ICP)监护有助于有助于鉴别鉴别脑脑干干损伤损伤是是原原发发性性还还是是继发继发性性，并，并协协助助早期早期判断判断颅颅内有无内有无继发继发性出血性出血；利于利于为为决策其他决策其他综综合治合治疗疗提供提供客客观观依据依据；可作可作为为判断判断病情病情预预后后的重要指的重要指标标之一；之一；植入植入脑脑室的室的导导管尚可管尚可引流引流脑脑脊液以降低脊液以降低颅颅内内压压；是是脑脑灌注灌注压监测压监测的基的基础础42-临床治床治疗进展展n n药物治疗n n激素激素自自2020世世纪纪6060年代以来，糖皮年代以来，糖皮质质激素治激素治疗疗肿肿瘤瘤引起引起脑脑水水肿肿的的效果已效果已经经被被肯定肯定。但糖皮。但糖皮质质激素激素对对创伤创伤性性脑脑水水肿肿的治的治疗疗效效果一直有果一直有较较大争大争议议 。43-临床治床治疗进展展n n支持使用糖皮质激素的学者认为创伤后应用糖皮质激素，尤其是早期大剂量应用具有显著的脑保护作用。他们的依据是：大大剂剂量糖皮量糖皮质质激素能有效减激素能有效减轻创伤轻创伤后血后血脑脑屏障的破坏，近而减屏障的破坏，近而减轻脑轻脑水水肿肿的程度；的程度；能抑制神能抑制神经创伤经创伤后后细细胞膜的脂胞膜的脂质过质过氧化反氧化反应应；稳稳定定脑细脑细胞膜离子通道，胞膜离子通道，维维持膜持膜对对Na+Na+、Ca2+Ca2+的主的主动转动转运，重建运，重建细细胞内外胞内外Na+Na+、Ca2+Ca2+的正常分布；的正常分布；清除自由基；清除自由基；抑制抑制IL-IIL-I、TNF-TNF-等促炎等促炎细细胞因子的表达，减胞因子的表达，减轻创伤轻创伤后的炎症反后的炎症反应应，从而，从而发挥发挥脑脑保保护护作用；作用；抑制抑制脑脑脊液分泌；脊液分泌；利尿作用，使尿中的利尿作用，使尿中的Na+Na+、K+K+、Cl-Cl-排出增多等。排出增多等。44-临床治床治疗进展展n n反对使用糖皮质激素学者提出的疑问是：糖皮糖皮质质激素能否减激素能否减轻创伤轻创伤所引起的所引起的脑脑水水肿肿。实验资实验资料表明：糖皮料表明：糖皮质质激素减激素减轻轻血管源性水血管源性水肿肿的效果并不理想，而的效果并不理想，而创伤创伤性性脑脑水水肿为肿为血管源性多血管源性多见见；临临床研究床研究表明，大表明，大剂剂量糖皮量糖皮质质激素没有降低激素没有降低ICPICP的作用。的作用。早期早期应应用大用大剂剂量是否有效？周良量是否有效？周良辅总结辅总结了了1965196519881988年的文献年的文献报报道，得出道，得出结结论论：糖皮：糖皮质质激素不激素不论论小小剂剂量或大量或大剂剂量，在量，在伤伤后早期或晚期后早期或晚期给药给药，均无治，均无治疗疗重重度度颅脑损伤颅脑损伤的作用。的作用。糖皮糖皮质质激素具有不良反激素具有不良反应应，尤其是，尤其是长长期期应应用更明用更明显显：胃：胃肠肠道出血；糖和氮代道出血；糖和氮代谢谢障碍；高血糖；免疫系障碍；高血糖；免疫系统统抑制，感染；皮肤抑制，感染；皮肤伤伤口延口延迟迟愈合，全身感染。愈合，全身感染。因此，因此，对对于重型于重型颅脑损伤颅脑损伤，特，特别别是是长长期大量期大量应应用用时时，不良反，不良反应应更易更易发发生。生。美国神美国神美国神美国神经经外科医外科医外科医外科医师联师联合会于合会于合会于合会于19961996年宣布糖皮年宣布糖皮年宣布糖皮年宣布糖皮质质激素不激素不激素不激素不应应用于用于用于用于闭闭合性合性合性合性脑损伤脑损伤的的的的治治治治疗疗。目前，我目前，我目前，我目前，我们认为颅脑损伤们认为颅脑损伤患者患者患者患者伤伤后激素的使用后激素的使用后激素的使用后激素的使用应严应严格掌握适格掌握适格掌握适格掌握适应应症，不宜常症，不宜常症，不宜常症，不宜常规规使用使用使用使用 45-临床治床治疗进展展n n药物n n巴比妥巴比妥疗疗法法颅颅内高内高压压是是严严重重脑损伤脑损伤的主要并的主要并发发症，症，许许多文献多文献报报道在常道在常规规其他治其他治疗疗无效无效时时，巴比妥能降低，巴比妥能降低ICPICP。临临床上床上1010 1515 的重型的重型颅脑损伤颅脑损伤最最终发终发展成展成对药对药物与外科物与外科治治疗疗均无效的均无效的顽顽固性（固性（难难治性）治性）颅颅内高内高压压，其病死率，其病死率为为7070 100100。低血低血压压等并等并发发症危症危险险限制了其在限制了其在临临床上的大量使用。床上的大量使用。46-临床治床治疗进展展n n药物n n阿片受体拮抗阿片受体拮抗剂剂正常情况下正常情况下,人体内的内源性阿片人体内的内源性阿片类类物物质对质对于于调节调节神神经经、精神、内分泌、精神、内分泌、循循环环等全身生理活等全身生理活动动有重要作用。有重要作用。但在但在应应激状激状态态下，体内下，体内释释放放过过多的阿片多的阿片类类物物质质会会产产生一系列病理生理生一系列病理生理变变化。化。纳纳洛洛酮酮作作为为阿片受体的非特异性拮抗阿片受体的非特异性拮抗剂剂，19601960年由年由FeshmanFeshman首先合成。首先合成。19711971年开始年开始应应用于阿片用于阿片类药类药物及其他麻醉物及其他麻醉镇镇痛痛药药中毒的中毒的抢抢救。救。目前目前认为纳认为纳洛洛酮酮有助于改善有助于改善脑组织脑组织的氧运送，保的氧运送，保护护神神经经元元细细胞膜胞膜Na+Na+、K+K+、ATP+ATP+酶酶的活性，从而减的活性，从而减轻轻内源性阿片内源性阿片类类物物质质异常升高所异常升高所导导致的致的继发继发性性脑脑病理病理损损害。害。47-临床治床治疗进展展n n适应症急性中型、重型急性中型、重型颅脑损伤颅脑损伤；重型重型颅脑损伤长颅脑损伤长期昏迷；期昏迷；创伤创伤性休克；性休克；严严重重创伤创伤呼吸功能不全；呼吸功能不全；其他原因引起的昏迷：如麻醉其他原因引起的昏迷：如麻醉药药品、毒品、乙醇等。品、毒品、乙醇等。48-临床治床治疗进展展国内大宗（国内大宗（1818家大型医院、家大型医院、530530例患者）随机双盲前瞻性例患者）随机双盲前瞻性临临床床对对照研究照研究证证明了明了盐盐酸酸纳纳洛洛酮酮在治在治疗疗急性中型、重型急性中型、重型颅颅脑损伤脑损伤患者的治患者的治疗疗效果。研究效果。研究结结果表明：果表明：纳纳洛洛酮酮能能显显著降著降低患者病死率，提高患者低患者病死率，提高患者GOSGOS评评分、分、语语言功能言功能评评分和生活分和生活质质量状况量状况评评分，而且未分，而且未发发生明生明显显不良反不良反应应。因此得出因此得出结论结论：伤伤后早期后早期应应用大用大剂剂量量盐盐酸酸纳纳洛洛酮酮能明能明显显降降低急性低急性颅脑损伤颅脑损伤患者病死率，促患者病死率，促进脑进脑神神经经功能恢复，改善功能恢复，改善患者患者远远期生活期生活质质量，并且具有相当可靠的安全性量，并且具有相当可靠的安全性。49-临床治床治疗进展展n n其他药物n n多中心前瞻性多中心前瞻性实验实验表明表明钙钙拮抗拮抗剂剂(尼莫地平尼莫地平)、谷氨酸受体拮抗、谷氨酸受体拮抗剂剂(Selfotel,Cerestat,Selfotel,Cerestat,CP101-606,CP101-606,D-CPP-ene,D-CPP-ene,Dexanabinol)Dexanabinol)、自由基清除、自由基清除剂剂(Tirilazad,Tirilazad,PEG-SOD)PEG-SOD)、缓缓激激肽肽拮抗拮抗剂剂(Bradycor)(Bradycor)和和线线粒体功能保粒体功能保护剂护剂(SNX-111)SNX-111)治治疗疗急性急性颅脑创伤颅脑创伤病人无效。病人无效。n n肽类脑肽类脑神神经营经营养养药药物、物、维维生素生素B6B6、维维生素生素C C治治疗颅脑创伤疗颅脑创伤患者的有效患者的有效性缺乏性缺乏I I级临级临床循床循证证医学医学证证据，有待明确。据，有待明确。50-临床治床治疗进展展n n正中神经电刺激术 该该方法在国内开展方法在国内开展较较多，研究表明多，研究表明该该方法方法对对昏迷昏迷颅脑颅脑损伤损伤患者的患者的苏苏醒有一定醒有一定疗疗效。效。可能机制：可能机制：（1 1）增加）增加脑脑血流量，促血流量，促进进神神经经功能恢复功能恢复（2 2）直接）直接兴奋兴奋大大脑脑皮皮层层及及脑脑干网状干网状结结构，改善神构，改善神经电经电生理活生理活动动（3 3）促）促进进相关神相关神经递质经递质、神、神经营经营养因子的表达养因子的表达51-基基础研究研究进展展52-基基础研究研究进展展n n兴奋性氨基酸(EAAs)的过量释放与Ca2+失衡创伤创伤可触可触发发谷氨酸和天冬氨酸等谷氨酸和天冬氨酸等EAAsEAAs失控性的失控性的过过量量释释放放Rothman Rothman 和和Olney Olney 在一些研究中在一些研究中发现发现了谷氨酸潜在的神了谷氨酸潜在的神经经毒性作用后首先提出了毒性作用后首先提出了“兴奋兴奋毒性毒性毒性毒性”的假想的假想(AnnNeurol,(AnnNeurol,1986)1986)。此后此后许许多作者通多作者通过过研究研究发现发现 包括外包括外伤伤在内的各种在内的各种损伤损伤因素因素可可导导致谷氨酸等致谷氨酸等兴奋兴奋性神性神经递质经递质的的过过度度释释放放“这这些些EAAsEAAs的的大量集聚大量集聚导导致致CaCa2+2+大量内流大量内流继继而激而激发发一系列复一系列复杂杂的的细细胞胞损损伤过伤过程最程最终终引起引起细细胞死亡胞死亡(Neurosurgery 2000)(Neurosurgery 2000)。53-基基础研究研究进展展n n脂质过氧化与自由基大量的大量的实验证实验证据表明据表明TBITBI后早期即已出后早期即已出现现氧自由基氧自由基氧自由基氧自由基的大量形的大量形成和成和细细胞膜的脂胞膜的脂质过质过氧化；氧化；产产生自由基的机制包括源于生自由基的机制包括源于细细胞膜的花生四胞膜的花生四烯烯酸酸级联级联反反应应的激活以及的激活以及细细胞内胞内Ca2+Ca2+浓浓度的升高；度的升高；TBITBI后后这这些物些物质质的的释释放通常都伴有多种放通常都伴有多种类类型的型的细细胞胞损伤损伤。54-基基础研究研究进展展n n脂质过氧化与自由基活性氧中活性氧中间间体体(reactiveoxygen species!ROS):(reactiveoxygen species!ROS):ROSROS 包括超氧化包括超氧化物、物、羟羟基、一氧化氮、基、一氧化氮、过过氧化氧化氢氢等自由基以及非自由基等自由基以及非自由基类类氧代氧代谢产谢产物如物如过过氧化氧化氢氢、脂、脂质氢过质氢过氧化物、氧化物、单线态单线态氧以及氧以及次次氯氯酸等。酸等。在在脑组织脑组织中中绝绝大部分的氧分子被用来以大部分的氧分子被用来以ATP ATP 的形式的形式产产生能生能量量,只有很小一部分只有很小一部分(约约5%)5%)最最终终会成会成为为ROSROS。当机体保当机体保护护性的抗氧化机制健全的性的抗氧化机制健全的时时候可通候可通过过将将ROS ROS 转转化化为为毒性毒性较较小小的中的中间间体来防止氧化体来防止氧化损伤损伤。TBITBI后有后有许许多因素能使多因素能使ROS ROS 形成增加。形成增加。55-基基础研究研究进展展n n炎性细胞介质的释放IL-1IL-1，IL-6IL-6，IL-10IL-10，TNF-TNF-，IGF-1IGF-1，TGF TGF 等等脑脑水水肿肿、BBBBBB降解、氧自由基降解、氧自由基释释放放同一炎症因子在同一炎症因子在损伤损伤后早期与晚期可起不同作用后早期与晚期可起不同作用56-基基础研究研究进展展n n凋亡RinkRink等于等于19951995年年发现发现，外，外伤伤性性颅脑损伤颅脑损伤后后伤侧伤侧皮皮质质、海、海马马及及齿齿状回等区域出状回等区域出现现神神经细经细胞凋亡。在人胞凋亡。在人脑脑外外伤伤性性损伤损伤后后亦亦观观察到神察到神经细经细胞凋亡。胞凋亡。细细胞凋亡是外胞凋亡是外伤伤性性颅脑损伤颅脑损伤后后继发继发性神性神经损伤经损伤的重要机制。的重要机制。大大大大脑脑皮皮皮皮质质神神神神经经元元元元对对凋亡更敏感凋亡更敏感凋亡更敏感凋亡更敏感，而胶，而胶质细质细胞胞则则更多的起了更多的起了神神经经保保护护的作用。因此，在治的作用。因此，在治疗疗方面，研究胶方面，研究胶质细质细胞的保胞的保护护作用，如何减少作用，如何减少细细胞凋亡也胞凋亡也许许是一种新的治是一种新的治疗疗方向。方向。57-基基础研究研究进展展n nS100B蛋白与颅脑损伤S100B S100B 蛋白由蛋白由Moore Moore 于于1965 1965 年在牛年在牛脑脑中中发现发现，它是一种分，它是一种分子量子量为为21kD 21kD 的酸性的酸性钙结钙结合蛋白。合蛋白。作作为为一种一种脑脑特异性蛋白，在特异性蛋白，在脑脑外外伤伤后的病理生理后的病理生理变变化中化中发发挥挥着双重作用。着双重作用。l l一方面，高一方面，高浓浓度度(毫克分子毫克分子浓浓度度)S100B)S100B蛋白能通蛋白能通过过一氧化氮依一氧化氮依赖赖途途径径诱导诱导神神经经元元细细胞死亡，在胞死亡，在脑损伤脑损伤后的后的级联级联炎症反炎症反应应中起着重要中起着重要的作用。的作用。l l另一方面，另一方面，低低低低浓浓度度度度(微克分子微克分子微克分子微克分子浓浓度度度度)S100B)S100B 蛋白能蛋白能蛋白能蛋白能调节调节神神神神经经元元元元细细胞的胞的胞的胞的生生生生长长、分化和代、分化和代、分化和代、分化和代谢谢，在，在，在，在损伤损伤后神后神后神后神经细经细胞的再生与修复胞的再生与修复胞的再生与修复胞的再生与修复过过程中程中程中程中发挥发挥重要作用。重要作用。重要作用。重要作用。58-基基础研究研究进展展n nS100B蛋白与颅脑损伤这这种双重作用依种双重作用依赖赖于于脑损伤脑损伤后的后的浓浓度和恢复正常的度和恢复正常的时间时间。颅脑损伤颅脑损伤早期早期(6h)(6h)血血S100BS100B蛋白明蛋白明显显升高升高,伤伤后后6h 6h 约约36%36%升高者降升高者降至正常，至正常，9h9h可达可达50%50%，绝绝大部分患者于大部分患者于12h 12h 内降至正常，内降至正常，S100B S100B 蛋蛋白水平早期的升高表明初期的原白水平早期的升高表明初期的原发发性性脑损脑损害；害；随病情的随病情的发发展可能出展可能出现继发现继发性升高或性升高或3 39 9 天的持天的持续续高高值值。一般来。一般来说说，S100BS100B蛋白血清水平越高，蛋白血清水平越高，脑损脑损害越害越严严重，重，预预后越差。后越差。S100B S100B 蛋白是最能反蛋白是最能反应脑损伤应脑损伤程度和程度和预预后的特异性蛋白。后的特异性蛋白。59-基基础研究研究进展展n n基质金属蛋白酶基基质质金属蛋白金属蛋白酶酶（MMPsMMPs）正常）正常脑组织脑组织中中MMPsMMPs表达水平表达水平极低。在极低。在颅脑损伤颅脑损伤中起双刃中起双刃剑剑的作用。的作用。颅脑损伤颅脑损伤后，神后，神经经元、胶元、胶质细质细胞及中性粒胞及中性粒细细胞等可以大量表胞等可以大量表过过MMPsMMPs，其，其可降解可降解型胶原、型胶原、层层粘粘连连蛋白等基蛋白等基质质成分以及成分以及紧紧密密连连接蛋白接蛋白ZO-1ZO-1和髓鞘和髓鞘碱性蛋白。从而使血碱性蛋白。从而使血脑脑屏障屏障结结构破坏，通透性增加，构破坏，通透性增加，导导致血管源性致血管源性脑脑水水水水肿肿；细细胞胞-基基质间质间相互作用破坏，相互作用破坏，诱导诱导神神神神经细经细胞死亡胞死亡胞死亡胞死亡，以及，以及髓鞘脱失髓鞘脱失髓鞘脱失髓鞘脱失，白，白质损伤质损伤。同同时时MMPsMMPs通通过过重塑重塑细细胞外基胞外基质质促促进进新生血管形成，水解胶新生血管形成，水解胶质质疤痕，有益疤痕，有益于于颅脑损伤颅脑损伤后神后神经经功能的恢复。功能的恢复。研究方向：如何研究方向：如何调调控控MMPsMMPs的表达，抑制其的表达，抑制其损损害作用，害作用，发发挥挥其有益作用。其有益作用。60-基基础研究研究进展展n n干细胞治疗颅脑损伤颅脑损伤颅脑损伤后内源性修复机制激活，在海后内源性修复机制激活，在海马马和室管膜下区有和室管膜下区有大量神大量神经经干干细细胞或前体胞或前体细细胞增殖胞增殖大量的大量的动动物物试验试验表明多种来源的干表明多种来源的干细细胞（胚胎干胞（胚胎干细细胞、神胞、神经经干干细细胞、胞、间间充充质质干干细细胞）可以促胞）可以促进进神神经经功能恢复功能恢复国内朱国内朱剑红剑红等利用自体神等利用自体神经经前体前体细细胞移植取得一定胞移植取得一定疗疗效效（NEMJNEMJ）目前世界上很多干目前世界上很多干细细胞研究中心都在致力于干胞研究中心都在致力于干细细胞治胞治疗疗神神经经系系统损伤统损伤的研究，尽管确切的治的研究，尽管确切的治疗疗机理机理还还不明确，已不明确，已经经有很多有很多临临床床I I、II II期期试验试验在在进进行中行中61-基基础研究研究进展展n n基因治疗颅脑损伤中枢神中枢神经经系系统损伤统损伤的基因治的基因治疗疗，是一种新的研究方向，是一种新的研究方向目前可以采用的目前可以采用的载载体有病毒（腺相关病毒、腺病毒等）、体有病毒（腺相关病毒、腺病毒等）、免疫脂免疫脂质质体等体等因因为脑损伤为脑损伤病理机制复病理机制复杂杂，分子生物学机制不清楚，目的，分子生物学机制不清楚，目的基因基因选择选择困困难难，限制了，限制了颅脑创伤颅脑创伤基因治基因治疗疗研究的深入研究的深入62-谢 谢63-