临床药学年会-省肿瘤.ppt
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1、CYP3A4*1G基因多态性对冠心病患者体内阿托伐他汀药动学的影响The effect of CYP3A4*1G allele on the pharmacokinetics of atorvastatin in Chinese Han patients with coronary heart disease河南省肿瘤医院药学部贺 宝 霞2024/5/21 周二1结结 果果4研研 究究 背背 景景1研研 究究 内内 容容2研研 究究 方方 法法3 结结 论论 与与 展展 望望5报 告 内 容2024/5/21 周二2研 究 背 景u WHO统计,冠心病是世界上最常见 的死亡原因,也称为“第一杀
2、手”;u 在我国占心脏病死亡数的10-20%,并且呈逐 年增长趋势。2024/5/21 周二3治疗血脂异常(通过抑制HMG-CoA还原酶)冠心病的预防(通过多种途径预防动脉粥样硬化)他汀类降脂药疗效存在显著个体差异研 究 背 景2024/5/21 周二4 阿托伐他汀是目前临床最常用的他汀类药物之一,服用80mg后,Cmax和AUC在个体间的差异分别为10倍和17倍。这种差异的原因目前不完全清楚。研 究 背 景Nephrol Dial Transplant,2003 2024/5/21 周二52024/5/21 周二60%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病糖
3、尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压原发性高血压冠心病冠心病糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英 锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林 保泰松保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用GenesEnvironment2024/5/21 周二7药药物代谢动力学物代谢动力学药药物效应动力学物效应动力学药物代谢酶药物转运体药药物效应和毒性差异物效应和毒性差异药药物受体物受体/靶点靶点基因多态性基 因研 究 背 景2024/5/21 周二8研 究 背 景2024/5/21 周二9细胞色素氧化酶P450(CYP)CYP1CYP2CYP3A5
4、 在成人肝脏和肠粘膜表达CYP3A4 在成人肝脏表达CYP3A(30%)CYP3A7 胎儿肝脏中表达CYP3A43 前列腺中高水平表达研 究 背 景CYP42024/5/21 周二10 目前在中国人群中已发现 20 多个CYP3A4 单核苷酸多态性。位于内含子10的CYP3A4*1G即IVS10+12GA在中国人群中的分布频率最高(约22.1%),且能引起CYP3A4 酶活性的改变。研 究 背 景CYP3A4在个体间表达差异高达40 倍。Pharmacogenomics 20062024/5/21 周二11 CYP3A参与体内阿托伐他汀的代谢参与体内阿托伐他汀的代谢 Drug Metab Di
5、spos 20002024/5/21 周二12研 究 背 景2024/5/21 周二13科 学 问 题阿托伐他汀的药动学 CYP3A4*1G多态性2024/5/21 周二14结结 果果4研 究 背 景1研研 究究 内内 容容 2研研 究究 方方 法法3 结结 论论 与与 展展 望望5报 告 内 容2024/5/21 周二15 CYP3A4*1G基因多态性对冠心病患者体内阿托伐他汀的药动学影响研 究 内 容2024/5/21 周二16实 验 流 程冠心病患者CYP3A4*1/*1GPCR-RFLPCYP3A4*1/*1CYP3A4*1G/*1G单次给药,定时取血单次给药,定时取血LC/MS/MS
6、检测检测AT及及o-AT的浓度的浓度比较不同基因型比较不同基因型的药动学参数的药动学参数2024/5/21 周二17结结 果果4研 究 背 景1研研 究究 内内 容容 2研研 究究 方方 法法3 结结 论论 与与 展展 望望5报 告 内 容2024/5/21 周二18冠心病患者入选标准:u 经冠脉造影诊断为冠心病的男性患者;u 肝肾功能正常;u 年龄45-65岁;u 近期未服用过阿托伐他汀及影响阿托伐他汀药动学的 药物如吉非贝齐等,或曾服用但已停药2周以上;研 究 方 法所有受试者均为CYP3A5*3/*3及OATP1B1*1/*1基因型。2024/5/21 周二19排除标准:研 究 方 法u
7、 肝肾功能不全、恶性肿瘤、糖尿病等分泌代谢疾病患者;u 两个月内服用过贝特类等影响胆固醇水平的药物者;u 服用环孢素A等可能影响OATP1B1 转运功能的药物者;u 服用糖皮质激素等可能影响CYP3A代谢功能的药物者;u 嗜烟酒或药瘾者.2024/5/21 周二20研 究 方 法 所有受试者经过禁食一晚(1216 h);次日早晨8:00 口服20mg单剂量阿托伐他汀钙;采取服药前和服药后0.33、0.66、1、1.5、2、2.5、3、4、6、9、12、24和48 h的前臂静脉血4 mL;15 min内3500 rpm离心并分离血浆,置于-70备用。临床试验方案:2024/5/21 周二21研
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