2型糖尿病动物模型在牙科种植领域中的应用.pdf
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1、356 中华老年口腔医学杂志 2023 年 12 月第 21 卷第 6 期 Chin J Geriatr Dent,December,2023,VoI.21.No.6 2 型糖尿病动物模型在牙科种植领域中的应用*侯沅琨,杨瑟飞 摘要 2 型糖尿病是以长期高血糖为特征的代谢性疾病,可以诱发多种口腔疾病,如根面龋、牙周病等,且对种植骨代谢有负面影响,主要是体现在高血糖所致的炎症状态、血管生成减少、内皮功能障碍、内皮依赖性血管舒张功能受损、破骨活动增强和骨修复减弱的骨代谢平衡失调等方面。其在骨骼与血管系统的并发症常导致拔牙创骨愈合减缓,引导骨再生术后新骨生成率低,种植体骨结合失败率高和种植体周围骨丧
2、失加剧。建立2 型糖尿病动物模型在种植体表面改性、高血糖情况下种植适应症的探索、种植体周围炎病理生理学的研究,以及治疗方法创新或药物评估等方面发挥了关键作用。本综述将目前实验动物常用的 2 型糖尿病造模方法和成模指标进行分类总结,主要讨论了不同实验动物 2 型糖尿病模型在牙科种植领域的应用,以期为牙科种植研究中 2 型糖尿病动物模型的选取提供新的思路。关键词 2 型糖尿病模型;实验动物;牙科;种植 中国图书分类号 R783 文献标识码 ADOI:10.19749/.cjgd.1672-2973.2023.06.009Application of animal models of type 2
3、diabetes mellitus in the field of dental implantologyHOU Yuan-kun,YANG Se-fei(Medical School of Chinses PLA,Department of Stomatology,the First Medical Center,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)AbstractType 2 diabetes mellitus(T2DM)is a metabolic disease characterized by long-term hyp
4、erglycemia,which can induce a variety of oral diseases,such as root surface caries,periodontal disease,etc.It has negative effects on implant bone metabolism,mainly reflected in the inflammatory state caused by hyperglycemia,reduced angiogenesis,endothelial dysfunction,impaired endothelium-dependent
5、 vasodilation,and the imbalance of bone metabolic balance with enhanced osteoclastic activity and weakened bone repair.The ensuing complications within the skeletal and vascular systems frequently give rise to decelerated osseous healing within extraction sites,diminished rates of neo-osteogenesis s
6、ubsequent to guided bone regeneration,elevated incidence of implant osseointegration failure,and augmented peri-implant bone resorption.The establishment of experimental animal models has played a key role in implant surface modification,the exploration of implant indications in the case of hypergly
7、cemia,the pathophysiology of peri-implant inflammation,and the innovation of therapeutic methods or drug evaluation.Within the purview of this comprehensive review,we provide a concise summary of the prevalent methodologies and indicators employed for modeling T2DM in experimental animals.Furthermor
8、e,our discussion centers primarily upon the application of T2DM animal models within the realm of dental implants,offering a novel perspective on the selection of laboratory animals in this domain.Key wordsType 2 diabetes mellitus model;Experimental animals;Dental;Implant 基金项目 国家自然科学基金(U2241258)作者单位
9、 100853 北京,中国人民解放军医学院 中国人民解放军总医院第一医学中心口腔科(侯沅琨,杨瑟飞)通信作者 杨瑟飞,E-mail:综述 自 1980 年以来全球糖尿病患者数量急剧攀升,从 1.08 亿激增至 2019 年的 4.63 亿,预计到2030 年将飙升至 5.78 亿,其中 90%以上为 2 型糖尿病1。2 型糖尿病的发病机制较为复杂,目前认为与遗传、环境、生活方式等多方面协同作用导致的胰岛 细胞功能缺陷及胰岛素抵抗相关。大部分 2 型糖尿病患者多伴随牙周炎、骨质疏松等口腔问题,因其术后愈合时间延长,而且易发生感染,以往不作为口腔种植的治疗对象2,但随着种植体表面处理工艺的改进,临
10、床治疗表明:血糖控制良好的 2 型糖尿病患者种植牙治疗的骨结合成功率明显提高3。正确判断 2 型糖尿病患者种植体骨结合及种植体周情况是降低种植失败率、减少术后并发症的关键。因此,学者们进行了大量的临床前研究以建立能够展示种植体周围组织和种植体之间相互作用的动物模型,这些模型在评估种植体设计、表面修饰改性、生物材料的开发和种植体周围炎再生治疗等方面发挥了关键性作用。本文就牙科种植领域中 2 型糖尿病动物模型的应用做一综述。357Chin J Geriatr Dent,December,2023,VoI.21.No.6 中华老年口腔医学杂志 2023 年 12 月第 21 卷第 6 期 1 造模方
11、法 研 究 显 示 肥 胖 和 代 谢 综 合 征(Metabolic Syndrome,MS)都是影响 2 型糖尿病发病的危险因素4。世卫组织将肥胖定义为体重指数(Body Mass Index,BMI)超过 30 kg/m2。MS 是以代谢紊乱为特征的一组症候群,2 型糖尿病包含其中5。因此,高脂饮食使动物产生肥胖或 MS 的状态,有利于进一步诱导实验动物发生 2 型糖尿病。目前研究中所用的 2 型糖尿病造模方式主要有诱导、自发、基因工程、复合造模四大类。应用分析6显示,其中使用频率最高的为化学诱导结合饮食诱导,其次是单纯化学诱导及自发性动物模型。1.1 单纯化学诱导 2 型糖尿病动物模型
12、常用的药物有链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)7和四氧嘧啶(Alloxan,ALX)8,这两种药物都是通过破坏胰腺细胞,致使其无法分泌胰岛素而导致 2 型糖尿病的发生。但由于 ALX 药物毒性大,药物诱导后动物酮症发生率高、死亡率高,故而 STZ 更受研究者欢迎。1.2 单纯饮食诱导 通过饲喂富含高脂、高热量的饲料可诱导动物发生糖耐受减低和胰岛素抵抗综合征,进而诱发 2 型糖尿病9。这种发病方式与人类类似,但是往往需要较长的诱导时间,且不是所有动物均会发病。1.3 化学诱导结合饮食诱导法 以高脂饲料诱导动物发生胰岛素抵抗,再以低剂量药物诱导实验动物发生糖尿病,可以模拟 2 型糖
13、尿病前期从葡萄糖耐受不良,到胰岛素抵抗,直至最后部分胰岛细胞死亡,血糖升高的整个过程,使实验动物表现出长期稳定的高血糖状态,更符合人类 2型糖尿病的疾病进展过程10,这也是种植研究中最常用的造模方式。1.4 自发性 2 型糖尿病模型 以 2 型糖尿病症状为标志进行自发性 2 型糖尿病遗传选育研究,至今已育成了许多模型品系,主要有:KK 小鼠、db/db小鼠和 ob/ob 小鼠11、GK 大鼠,以及 Zucker 大鼠等。目前自发性2型糖尿病模型的选育已十分成熟,研究者可以根据自己的需要选择适合的动物。2 2 型糖尿病动物模型的成模指标 目前2型糖尿病动物模型成模标准并不统一。文献中记载的检测
14、2 型糖尿病动物造模成功的指标主要是血清生化指标、胰岛素抵抗水平和组织病理学。2.1 血清生化指标 由于 2 型糖尿病动物具有高血糖、高血脂、高胰岛素血症等特点,故学者多进行血清生化项目检测,其中以血糖检测应用最多,配合动态血糖监测、口服葡萄糖耐量试验或静脉葡萄糖耐量试验等共同作为血清生化指标12。2.2 胰岛素抵抗水平 胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌功能不全是 2 型糖尿病发病的两个重要病理生理基础,故胰岛素抵抗水平是判定 2 型糖尿病动物模型成功的关键。其中胰岛素分泌指数、胰岛素敏感指数、胰岛素抵抗指数因简单易行而较多被研究者应用6。2.3 组织病理学 组织病理学手段是检测胰岛破坏程度的“金标准
15、”,其中最常用的是胰岛染色病理切片。在 2 型糖尿病发病过程中,实验动物逐渐出现胰岛体积缩小、数量减少、细胞凋亡,甚至胰岛组织发生炎症和纤维化,提示胰岛 细胞凋亡是造成其功能受损的重要原因13。同时,由于 2 型糖尿病实验动物会出现体重下降、进食和饮水量增加、精神萎靡、运动量下降、尿量增加等症状,所以上述标准需要结合实验动物的临床指标综合判断。3 种植领域中的 2 型糖尿病动物模型 2 型糖尿病动物模型在种植临床前研究中应用广泛,主要包括种植体表面改性、糖尿病种植适应症的探索、新的治疗方法或药物评估,以及种植体周围炎病理生理学的研究等方面。目前常用于2型糖尿病造模的实验动物有大鼠、兔、犬、猪等
16、。实验动物的选择以雄性动物为主,因为 STZ 易受雌激素的干扰,而雄性动物胰岛细胞较雌性动物胰岛细胞更易受 STZ 引起的细胞毒性影响,也有研究发现选择雄性动物建立模型,其成模率显著高于雌性动物14。3.1 2 型糖尿病鼠模型 目前口腔种植领域中的 2型糖尿病动物模型多为以啮齿动物为主的小动物模型。大鼠体型较小,成本更低、对各种疾病的抵抗力更高15,所以多采用 2 型糖尿病大鼠进行与种植相关的实验,其中 SD 和 Wistar 大鼠更受研究者的欢迎。由于单纯高热量饮食诱导的鼠模型缺少许多人类 2 型糖尿病的关键病理特征,因此单纯药物诱导或高脂高糖饮食联合药物诱导是构建 2 型糖尿病模型更常用的
17、手段。Shi 等16以高糖饮食结合低剂量 STZ 诱导法建立了 8 周龄 SD 大鼠 2 型糖尿病模型,并观察到在特殊饮食 4 周后,造模358 中华老年口腔医学杂志 2023 年 12 月第 21 卷第 6 期 Chin J Geriatr Dent,December,2023,VoI.21.No.6 组大鼠明显比正常组肥胖。这说明经过特殊饲料的喂养从造模层面复刻了人类不健康的饮食模式,更接近人类 2 型糖尿病的发病机制。在种植领域骨结合研究中,学者们关注到了 2型糖尿病引起血管生成受损及其与种植体骨结合不良相关性的潜在机制。目前可知的是高血糖造成的血浆高渗透压会对机体内钙代谢造成影响,进而
18、发生血钙流失,最终导致植入的种植体初期稳定性差。如 Hu 等17将钛种植体植入糖尿病小鼠的股骨,结果显示种植体周围血管生成受到抑制,成骨细胞减少,骨-种植体界面新骨形成不良。为促进高糖环境下骨-种植体界面新骨的形成,研究者不断探索新型药物或生物大分子来修饰钛种植体,或直接对种植体进行表面修饰。为探究白藜芦醇是否能改善种植体骨结合,促进骨形成,Hua 等18以 35 mg/kg STZ 成功建立了 2 型糖尿病大鼠模型。Wang 等人19采用融合蛋白修饰钛种植体并植入 2 型糖尿病大鼠,证实了在高血糖状态下新型融合蛋白具有促进钛种植体骨结合的优良性能。Jia 等人20证实了 Cinaciguat
19、 可以通过重新激活 2 型 c-GMP 依赖蛋白激酶(PKG2)来改善 2 型糖尿病大鼠的种植体骨整合,探讨了 cinaciguat 对体外高糖环境下钛盘中培养的大鼠原代成骨细胞的作用,并通过蛋白质组学分析阐明其治疗机制。这表明大鼠在种植骨结合方面的应用广泛,为学者研究促进新骨形成的新方法奠定了基础。2 型糖尿病鼠模型的优点和局限性:鼠胰腺细胞对 STZ 的细胞毒性作用较家兔、狗、猪等动物更为敏感,且饲养维持费用低,饲养环境标准化,可以快速繁殖。其伦理要求易于接受,且遗传修饰技术高效成熟,有很多遗传突变的物种可供选择21。但由于鼠模型骨生理学方面的显著性差异,限制了种植体的大小,使得常规商品化
20、种植体在鼠颌骨中的应用受限,所以难以精确地模拟人类的治疗过程,这使鼠模型的应用范围较为局限。3.2 2 型糖尿病兔模型 部分口腔种植相关的研究选择家兔作为构建 2 型糖尿病的实验动物,而造模方法多选择 ALX 进行单纯药物诱导。ALX 是一种胰岛细胞毒剂,会产生超氧自由基破坏胰岛细胞,引起胰岛素缺乏,进而导致血糖过高及糖尿病的发生8。Altug 等22为探究高压氧(Hyperbaric Oxygen,HBO)治疗对实验性糖尿病兔种植体骨结合的影响,使用 0.9%ALX 水合物由耳缘静脉注射入已禁食的实验兔体内,并将血清葡萄糖浓度大于 200 mg/dL视为造模成功的标准。实验结果显示高压氧对糖
21、尿病兔种植体愈合早期骨整合有积极作用,且高压氧治疗并不影响种植体的稳定性。Ji 等23通过耳静脉缓慢注射浓度为 50 mg/mL 和 100 mg/mL 的 ALX无菌溶液制备了糖尿病实验兔模型,以探究纳米羟基磷灰石(n-HA)复合聚酰胺 66(PA 66)对骨缺损的修复能力。2 型糖尿病兔模型的优点和局限性:兔的饲养成本及对环境的要求与大动物相比都大大降低,这点也是所有小动物的优势。兔的繁育周期短,可以实现短期内的大量繁殖。但因兔较其他动物更易发生感染,对种植术后的抗感染护理要给予更多的关注。与鼠相似,在兔的颌骨中种植常规尺寸的种植体是很难实现的,所以目前的研究多集中在兔的体骨上,如为验证具
22、有丝素蛋白/羟基磷灰石(Silk fibroin-basedhydroxyapatite,SF/HA)混合涂层的钛种植体可减轻糖尿病导致的骨结合受损这一假设,并进一步阐明其机制,Ma 等24将三组经过不同表面处理的与种植体之间加的种植体植入糖尿病家兔的股骨远端,结果显示在糖尿病状态下,SF/HA 混合涂层通过抑制活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)的过量产生和 PI3K/Akt 信号通路的重新激活,对钛种植体的骨结合有显著的促进作用。3.3 2 型糖尿病猪模型 研究人员在选择饮食联合药物诱导建立 2 型糖尿病猪模型时,高脂高糖饲料的成分及配比、饮食诱导的时间,药物的
23、种类及剂量、给药次数,糖尿病成模标准检测指标等与其他动物相比存在差异。Zhang 等25使用 STZ 对 12 月龄的小型猪构建了糖尿病模型,以验证糖尿病对拔牙后的牙槽窝愈合及一期种植手术的影响。实验方法选择一次性注射 150 mg/kg 浓度的 STZ 溶液,并以美国糖尿病协会的标准为该实验中小型猪造模成功的标准,结果发现与正常小型猪相比,2 型糖尿病小型猪模型的牙槽窝中心未实现骨化,结果表明这种现象可能是由于牙槽骨间充质干细胞成骨分化减少所致。Coelho 等26使用 20 mg/kgSTZ 溶液建立 2 型糖尿病猪模型。通过对动物体重,血清葡萄糖水平、血浆胰岛素水平和胰腺组织学的检测来判
24、断模型是否建立成功。结果发现,血糖不受控的 2 型糖尿病小型猪牙种植体周围骨愈合受损。Bergamo 等27用同样方法建立了 2 型糖尿病哥廷根小型猪模型,以探究在代谢综合征或 2 型糖尿病情况下种植体的骨结合效果。359Chin J Geriatr Dent,December,2023,VoI.21.No.6 中华老年口腔医学杂志 2023 年 12 月第 21 卷第 6 期 2 型糖尿病猪模型的优点和局限性:有学者提出通过对种植体表面进行物理或生物改性,如三维打印多孔种植材料28、应用磷酸钙抗菌涂层29、制备五氧化二钽涂层30等来促进高糖环境下的种植体骨结合。相较于鼠和兔颌骨大小的局限性,
25、猪的颌骨足够容纳常规尺寸的商品化种植体,这使得学者们的想法得以实现。且猪与家兔相比,抗感染能力更强,在拔牙术后或种植术后出现并发症的风险减小。但猪模型的造模成本较大多数实验动物高,因其对高糖环境的抵抗力较高,需要的高糖高脂饮食诱导时间至少是犬的 3 倍,且因体重较大所需诱导药物的量也更多,骨愈合时间长、饲养条件比小型动物苛刻31。3.4 2 型糖尿病犬模型 如何实现在代谢受损条件下种植体周围骨再生是非常关键的,而重中之重就是开发模拟人类疾病发生和发展过程的动物模型。由于犬与人类口腔发育进程相似,所以在种植研究中较常应用。通过高脂饲料饲喂可诱导 Beagle 犬发生胰岛素抵抗和高血脂症,但不能形
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