1例烟雾病合并子宫内膜异位症患者围手术期抗血小板药物调整及术后预防内异症复发药物选择的病例分析.pdf
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1、子宫内膜异位症药物治疗最新研究进展摘要目的:探讨临床药师在烟雾病患者围术期个体化治疗与用药监护中的工作要点。方法:参与1例烟雾病合并子宫内膜异位症患者围术期双联抗血小板治疗的药物调整、围术期应用质子泵抑制剂及深部子宫内膜异位症术后预防复发方案的制订与用药监护。结果:通过对患者的个体化评估确定符合患者的双联抗血小板治疗在围术期停药方案,制订个体化的围术期应用质子泵抑制剂及深部子宫内膜异位症术后预防复发方案。结论:个体化用药方案的制订及用药监护是临床药师开展药学服务的切入点。关键词烟雾病;子宫内膜异位症;双联抗血小板;预防复发中图分类号:R711.71文献标志码:A文 章 编 号:1009-250
2、1(2024)05-0495-06doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.0031病史摘要患者女性,40岁,身高153 cm,体质量46.3 kg,BMI 19.78 kg/m2,2-0-0-2。平素月经规律,末次月经:2023-03-14,5/30 d,量中,无痛经。2020年华山医院确诊烟雾病,予阿司匹林肠溶片、瑞舒伐他汀片治疗。2022年8月体检超声提示双侧卵巢囊肿(2+cm),建议定期复查。患者2023年2月出现性交痛,VAS 6分,2月21日来院就诊,盆腔MR(平扫+增强)提示:(1)子宫右侧壁局限性腺肌病;(2)子宫右侧壁与右卵巢及直肠纠集粘连伴
3、斑片灶,考虑深部子宫内膜异位症,累及直肠浆膜面;(3)双侧卵巢内膜样囊肿(多发);(4)盆腔少许积液。2月24日入院拟手术,因24 h动态心电图示:频发室性早搏,存在手术禁忌,予停手术出院。出院后患者于2月28日华山医院神经内科就诊评估烟雾病,处理意见:(1)围术期可考虑短期内暂停口服阿司匹林(3 月 23 日停药),(2)患者围手术期间注意监测并严格控制血压,建议收缩压控制在100140 mmHg,避免血压过低导致低灌注,或血压过高引起出血风险。患者于3月初仁济医院心内科就诊,3月6日行心内电生理+射频消融手术,术后予硫酸氯吡格雷片加强抗血小板治疗(3月21日因胃痛自行停药),术后随访心电图
4、正常。现患者要求入院手术,门诊拟“深部子宫内膜异位症,子宫腺肌病,双侧卵巢囊肿”收入院。表1列出本例患者的病情变化。入院查体:T 36.1,P 61次/分,R 18次/分,BP 110/78 mmHg。神志清晰,发育好,营养良好,无贫血貌,无病容,体位自主,对答切题,查体合作。妇科检查:外阴:已婚式;阴道:畅;宫颈:轻糜;宫体:前位,正常大小,形态不规则,无压痛;双附件:右侧附件区稍增厚,左侧未扪及肿块;盆腔检查其他异常情况:后穹隆触痛结节。妇科超声示:子宫饱满,质地欠均。右侧囊块,液稠,卵巢内膜样囊肿可能;其表面囊块,包裹性积液可能。左侧囊块,输卵管积液可能。2023-08-21 收稿202
5、3-12-20 修回2021年上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助(076478684Q/2022-00033)罗莉婷,女,硕士研究生,主管药师,研究方向:医院药学。E-mail:金经,通信作者,女,硕士研究生,主管药师,研究方向:医院药学。E-mail:1例烟雾病合并子宫内膜异位症患者围手术期抗血小板药物调整及术后预防内异症复发药物选择的病例分析罗莉婷1,2,金 经11复旦大学附属妇产科医院药学部,上海 200090;2珠海市妇幼保健院药学部,珠海 519000,广东中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R,ISSN 1009-2501http:/2024May;29
6、(5):495-500495Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)入院诊断:深部子宫内膜异位症;双侧卵巢子宫内膜异位囊肿;子宫腺肌病。表1患者病情变化Tab.1Change of patient s condition2020年烟雾病阿司匹林肠溶片瑞舒伐他汀钙片2022年8月超声提示双侧卵巢囊肿(2+cm)建议定期复查2023年2月深部子宫内膜异位症,子宫腺肌病,双侧卵巢囊肿入院拟手术24 h动态心电图示:频发室性早搏存在手术禁忌予停手术出院2023月3月6日行心内电生理+射频消融手术术后硫酸氯吡格雷片2治疗经过入院后完善术前检查,3月25日查凝血功
7、能未见异常,D-二聚体:0.24 mg/L。3月27日行手术治疗:(1)3D腹腔镜下盆腔深部子宫内异灶切除术(直肠内异灶3 cm);(2)3D腹腔镜下双侧卵巢囊肿剥除术(直径8 cm);(3)3D腹腔镜下左侧输卵管切除术;(4)3D腹腔镜下右侧输卵管系膜囊肿切除术;(5)放环术(曼月乐)。术后予雷贝拉唑保护胃黏膜。3月28日查D-二聚体:1.17 mg/L。3月29日查D-二聚体:1.21 mg/L,患者一般情况好,各项生命体征平稳,术后疼痛VAS 4分;为预防复发予促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa),下午予出院。4月25日门诊随访,查D-二聚体:0.31 mg/L,予第二针GnRHa。5
8、月24日门诊随访,予第三针GnRHa。6月23日门诊随访,查E2:25.00 pmol/L,予 第 四 针 GnRHa 并 反 向 添 加 戊 酸 雌 二 醇 片0.5 mg,qd。患者诊疗过程中的用药及随访详见表2。表2患者诊疗过程中的用药及随访Tab.2Medication and follow-up during diagnosis and treatment用药氯吡格雷阿司匹林D-二聚体(mg/L)LNG-IUSGnRHa3月21日因胃痛停药,未再用3月23日遵医嘱停药3月25日0.243月27日(手术日)术中置入3月28日1.173月29日(出院)恢复使用1.21第一针4月25日(门
9、诊随访)0.31第二针5月24日(门诊随访)第三针6月23日(门诊随访)第四针反加戊酸雌二醇片每日0.5mg3分析讨论3.1双联抗血小板治疗(dual antiplatelet thera-py,DAPT)在围术期的药物调整烟雾病又称自发性脑底动脉环闭塞症,是一组以双侧颈内动脉末端和(或)大脑前动脉、大脑中动脉起始部缓慢进展性狭窄以致闭塞,脑底出现代偿性异常血管网为特点的脑血管病。因其异常血管网在脑血管造影时形似“烟雾”,故称为“烟雾病”1。由于病因不明,烟雾病尚无肯定有效的治疗药物,主要是针对缺血及出血症状进行对症处理。日本烟雾病管理指南2提到,对于缺血型患者,预防脑卒中复发是关键,可选择口
10、服抗血小板药物3,但长期使用有发生出血型转化的风险。国内指南4同样推荐口服阿司匹林降低卒中复发风险,当无法耐受阿司匹林或效果欠佳时,可选496中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)择氯吡格雷或其他噻吩并吡啶类药物。均不推荐两种以上抗血小板药物的联用。对于烟雾病患者,长期服用或联用两种以上的抗血小板药物会增加出血风险,尤其是对于脑萎缩或脆弱性烟雾血管明显发展的患者5。本例患者因烟雾病长期服用阿司匹林预防微小血栓,3月6日行心内电生理+射频消融手术后加服氯吡格雷抗血小板治疗。因自身疾病的血栓风险同时又因药物因素具有出血风险的患者在拟行手术前需充分评估血栓风险及出血风险6,从而决定抗血
11、小板药物在围手术期的药物调整。3.1.1评估血栓风险首先进行手术风险评估。手术风险是指仅考虑手术干预的影响而不考虑患者的合并症情况,术后 30 d 因心血管疾病死亡、心肌梗死和卒中的风险。ESC 关于接受非心脏手术患者的心血管评估和管理 指南指出,妇科小手术是低风险,发生的概率1%;妇科大手术属于中风险,发生的概率 1%5%7。其次还需评估患者围手术期停用抗血小板药物后血栓栓塞的风险。目前尚无针对烟雾病患者专门的评估机制,但基于烟雾病的发病机制是大脑的动脉进展性狭窄以致闭塞,本例患者参考“缺血性脑卒中患者围手术期脑卒中再发风险分级”进行评估,发病时间超过3个月、不合并颅内外责任血管狭窄(狭窄5
12、0%)的脑动脉系统缺血性卒中患者,采用Essen卒中风险评分量表6。3分为低危人群,3分为中危人群。本例患者的Essen评分为2 分,属低危人群,围手术期脑卒中再发风险5%。综合考虑,认为本例患者接受妇科手术发生再次卒中或血栓栓塞风险总体偏低,但术中仍需密切监测。3.1.2评估出血风险评估患者手术出血风险同样是需评估手术因素及患者因素。国内共识及国外指南均未特别指出妇科手术的出血风险6-7,但国内共识认为,任何超过45 min的手术操作以及在重要部位、血运丰富的器官或大血管、纤溶活跃部位等进行的手术或有创操作应视为有高危出血风险4。外科手术出血风险分级表中6,把直肠相关手术归为高危出血风险,结
13、合本例患者的DIE病灶累及到直肠浆膜面,分离病灶时可能会导致出血风险增加。评估患者因素的出血评分表有多种,但多数适用于房颤或使用华法林/非维生素 K 拮抗剂的患者。PRECISE-DAPT评分主要用于评估置入支架后的DAPT患者的出血风险,也适用于术前使用抗血小板药物治疗的患者进行自身出血风险评价6。本例患者虽未置入支架,但自心内电生理+射频消融手术后在阿司匹林防治烟雾病的同时联合了氯吡格雷,参考PRECISE-DAPT评分评价自身出血风险有其合理性。结合患者的年龄、既往出血史、Hb、WBC、肌酐清除率可知,患者的得分37分,属高出血风险。综合手术因素及患者用药因素,本例患者在围手术期的出血风
14、险较高。综上所述,本例患者Essen评分为2分,属血栓低风险,PRECISE-DAPT评分37分,属出血高风险。根据指南推荐6,血栓低风险、出血高风险人群,围手术期抗血小板药物调整方案建议阿司匹林、氯吡格雷均需停药。阿司匹林是环氧化酶抑制剂,不可逆地抑制环氧合酶1(COX-1)和环氧合酶2(COX-2),从而抑制血小板聚集。由于其作用不可逆,作用时间可持续整个血小板的寿命周期,约7 d。氯吡格雷属于P2Y12受体持抗剂,通过阻断P2Y12的激活,从而抑制活化的血小板释放二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集8。氯吡格雷的抑制作用同样是不可逆的,血小板的凝血功能恢复时间与血小板寿命周期一致。因此,
15、术前停药时间建议:阿司匹林术前7 d9、氯吡格雷术前5 d应停用。由于阿司匹林及氯吡格雷服药后可在1 h内发挥抗血小板作用,术后应在出血风险降至最低时恢复使用6。由于烟雾病患者联用两种抗血小板药物会增加出血风险,且本例患者原本单用阿司匹林即可预防卒中复发,建议术后单用阿司匹林即可。术后第2天,患者生命体征平稳,监测D-二聚体无明显变化,出血风险小,可选择此时恢复使用阿司匹林。3.2雷贝拉唑应用是否合理抗血小板药物治疗的出血风险增加还会表现在消化道损伤。阿司匹林不可逆地抑制COX-1和COX-2,从而导致消化道溃疡甚至出血,在应用的前3个月出血风险最高10。氯吡格雷同样是不可逆地发挥抗血小板作用
16、10。两者联用延缓了黏膜修复并加重胃肠道黏膜损伤。氯吡格雷(75 mg/d)诱导消化道出血风险与小剂量阿司匹林(100 mg/d)相似,但引起症状性上消化道溃疡的发生率高于阿司匹497Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)林10。本例患者自2020年确诊烟雾病后使用阿司匹林预防,未见明显消化道不适症状;在心内电生理+射频消融手术后联合氯吡格雷后出现胃痛症状。发生消化道症状时,可予质子泵抑制剂(PPI)提高胃酸pH值,保护胃黏膜,但患者并未因此就医,于3月21日自行停用氯吡格雷。随后3月27日因DIE行手术治疗。在原有消化道溃疡或出血病史的情况下进行手
17、术是发生应激性黏膜病变(stress related mucosal disease,SRMD)的严重危险因素11。SRMD发生在机体受到各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下,导致急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变,严重者可并发消化道出血、甚至穿孔,可使原有疾病的程度加重及恶化,增加病死率。对于有高危因素的患者,建议术前使用PPI进行预防SRMD的发生,药物预防的目标是控制胃内 pH411。氯吡格雷是前体药物,需经细胞色素酶CYP2C19代谢成活性代谢物发挥作用。PPI 大多数经 CYP2C19 或 CYP3A4 代谢,其中奥美拉唑及艾司奥美拉唑是CYP2C19抑制剂,抑制CYP2C1
18、9活性使氯吡格雷活性代谢物水平降低;泮托拉唑/兰索拉唑与氯吡格雷联用后,未观察到氯吡格雷活性代谢物浓度大幅下降;而雷贝拉唑是非酶代谢途径,与氯吡格雷相互作用少。以上并不意味着围术期使用雷贝拉唑是合理的。目前仅有奥美拉唑及艾司奥美拉唑有预防SMRD的适应症11;雷贝拉唑的适应症仅限于上消化道出血,用于预防SMRD属于超适应症用药。此外还观察到14C标记的氯吡格雷在口服后的 120 h 内 50%经尿液排泄,46%经粪便排泄。患者停药时间与手术时间间隔7 d,患者体内的氯吡格雷几乎全部排出体外,因此仍建议使用奥美拉唑或艾司奥美拉唑预防SMRD。如果患者之后有必要恢复DAPT,可选用雷贝拉唑预防消化
19、道损伤,因为药物相互作用最少;在雷贝拉唑不可获得的情况可选用泮托拉唑/兰索拉唑。3.3深部子宫内膜异位症(deep infiltrating en-dometriosis,DIE)术后预防复发的药物选择子宫内膜异位症与子宫腺肌症都是雌激素依赖性的疾病,是子宫内膜组织异位到宫腔外或侵入到子宫肌层引发一系列症状的疾病,通常使用药物形成体内低雌环境抑制子宫内膜组织增殖或使用孕激素使子宫内膜组织萎缩,从而达到治疗或预防复发的目的。患病年龄轻、既往内异症药物或手术治疗史、分期重、痛经严重、初次手术的彻底性不足、DIE、术后未予药物巩固治疗、合并子宫腺肌病等均可能是复发的高危因素12,结合本例患者,DIE
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