注射用盐酸林可霉素工艺验证报告g.doc

验证报告编号：2305429-00注射用盐酸林可霉素工艺验证报告起草人： 日期： 年 月 日审核人： 日期： 年 月 日批准人： 日期： 年 月 日海南霞迪药业有限公司注射用盐酸林可霉素（0.3g规格）生产工艺验证报告目录1.概述 32.验证目的 33.验证范围 34.验证小组成员及职责范围34.1验证小组成员34.2 验证小组成员职责范围35验证进度计划 46.验证规程号 47粉针主要生产设备一览表 48生产洁净区的划分及工艺流程 59生产和检验标准文件的引用 610产品生产工艺过程综合指标确认 711.验证内容1012.验证条件监控2212.1人员监控情况2212.2关键工艺参数监控情况2312.3生产环境监控情况2312.4处理程序2313.偏差报告2314.验证周期2315.验证结果评价与结论2416.验证会签241 概述: 本公司生产的注射用盐酸林可霉素，其规格为0.3g/瓶。为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用盐酸林可霉素生产工艺规程的情况下，能稳定地生产出符合质量标准的产品。在这之前验证小组已对空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及在线设备分别进行了验证合格,同时对生产线也进行了验证合格,所以本验证主要就该产品生产工艺规程及其生产过程和最终产品质量等进行验证并作出评价。2目的：为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用盐酸林可霉素生产工艺规程的情况下,连续生产三批,最终产品的稳定性、可靠性并符合标准要求。3 范围: 本验证报告适用于粉针车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用盐酸林可霉素（0.3g规格）的生产，当上述条件发生改变时，应重新验证。4 验证小组成员及职责范围：4.1验证小组成员：部 门职务姓 名生产技术部组长质 量部组员设备 部组员物 控部组员QA组员QC组员岗 位 操作组员4.2 验证小组成员职责范围：4.2.1制造部：负责起草验证方案和有关规程，按批准的验证方案起草验证方案，组织培训考核人员，组织实施验证并同时收集验证资料，会签验证报告。4.2.2 质量部：检验方法验证、取样、检验、结果评价，结果评价方案，验证文件的文件管理，对供应商的确认。QA：负责悬浮粒子、沉降菌主要工序温度、相对湿度及压差检查、及设备、设施的无菌、原辅料、内外包材、中间产品、成品取样。QC参加产品的检验工作。4.2.3工程部：设备的预确认及安装确认，设备公用工程系统验证的确认，负责仪器、仪表的准备与校正，制定设备限度、能力和维修保养要求，培训维修人员，为设备安装及验证中提供技术服务。同时负责验证过程中水、电、汽（气）的正常供应和调度工作，及相关技术参数的收集，确保验证顺利进行。4.2.4 物资控制部：负责提供提供验证过程中所需的原辅料及包装材料及其它需要的物资。4.2.5岗位操作者：负责验证过程中按相关规程对设备进行操作，执行SOP程序，认真做好原始记录。5.验证进度计划阶 段时间安排第一批生产从2010年月日到2010年月日第二批生产从2010年月日到2010年月日第三批生产从2010年月日到2010年月日6.验证规程号盐酸林可霉素工艺验证方案(1305429-00)7粉针主要生产设备一览表设备名称规格型号数量生产能力验证文件号超声波洗瓶机隧道灭菌烘箱全自动胶塞清洗机脉动真空灭菌烘箱分装机分装机轧盖机轧盖机铝盖烘箱贴签机对开门百级净化灭菌烘箱确认人： 日期：8生产洁净区的划分及工艺流程饮用水外 清外 清外 清外 清灯 检贴 标外包装合格入库标签包装材料一般生产区轧盖压塞分装称量干燥灭菌干燥灭菌干燥灭菌清洗胶塞洗 瓶清洗铝盖C级别B级别A级别纯化水理 瓶注射用水铝盖胶塞管制瓶原料9生产和检验标准文件的引用9.1原、辅、包装材料、中间体、半成品质量标准题 目编 号存放地点盐酸林可霉素内控质量标准质量部模制瓶内控质量标准胶塞内控质量标准铝盖内控质量标准说明书内控质量标准瓶签内控质量标准塑料盒托内控质量标准中盒内控质量标准大纸箱内控质量标准确认人： 复核人： 日期：9.2质量检验标准操作规程题 目编 号存放地点盐酸林可霉素检验操作规程质量部模制西林瓶检验操作规程粉针丁基胶塞检验操作规程铝塑盖检验操作规程可见异物检查法操作规程注射剂最的低装量检查法操作规程说明书检验操作规程瓶签检验操作规程塑料盒托检验操作规程中盒检验操作规程大纸箱检验操作规程确认人： 复核人： 日期：9.3生产岗位标准操作规程题 目编 号存放地点胶塞洗涤灭菌工序操作规程生产技术部铝塑盖灭菌操作规程理瓶岗位操作规程洗瓶岗位操作规程分装全压塞工序操作规程轧盖工序操作规程灯检岗位操作规程贴签岗位操作规程包装岗位操作规程确认人： 复核人： 日期：10产品生产工艺过程综合指标确认10.1涉及的批号及批生产、检验记录批号项目存放地点项目存放地点批生产记录档案室批检验记录档案室批生产记录批检验记录批生产记录批检验记录确认人： 复核人： 日期：10.2生产工艺确认为了确认执行“注射用盐酸林可霉素”生产工艺规程的适用性，选0.3g/瓶规格从2010年月日到2010年月日止连续生产三批，每批批量为瓶，在生产过程中各工序均应按标准要求进行操作，并按盐酸林可霉素生产工艺规程要求，对西林瓶、胶塞的洗涤、装量、轧盖、贴签和最终产品质量等进行取样检验规定的验证项目，以判断各工序在生产注射用精盐酸林可霉素过程中半成品和最终产品质量是否稳定地达到工艺要求。10.3物料物料名称数量用途盐酸林可霉素原料10ml西林瓶内包材胶塞内包材铝塑盖内包材标签外包材说明书外包材中盒外包材塑料垫外包材大箱外包材确认人： 复核人： 日期：10.4生产瓶处方名 称用 量依 据盐酸林可霉素确认人： 复核人： 日期：10.5生产过程的中间控制质量标准工序检查项目内控标准洗瓶细菌内毒素0.25EU/ml洁净瓶可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个无菌应无菌注射用水可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个胶塞 处理注射用水可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个细菌内毒素0.25EU/ml胶塞可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个无菌应无菌铝盖外观应完好，无凹陷分装装量差异3.0%可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个性状白色或白色结晶性粉末水分不得过0.6%压塞应密封轧盖密封性应密封轧盖完好率99%灯检外观、异物无异物、瓶壁无污物包装瓶签批号印字贴标位误差2mm，字迹清晰可辩，标签与瓶面贴合纸盒批号印字批号位误差1.5mm，字迹清晰可辩纸箱批号印字批号位误差1.5mm，字迹清晰可辩装盒数量准确装说明书折叠正确，数量准确装箱数量准确结论：检查人签名：年 月 日复核人签名：年 月 日10.6成品国家标准及内控质量标准项目法定标准内控标准性状本品为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭；味苦。本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。本品为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭；味苦。本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。鉴别供试品主峰的保留时间应与林可霉素对照品主峰的保留时间一致。供试品主峰的保留时间应与林可霉素对照品主峰的保留时间一致。检查酸碱度pH：3.05.5pH：3.05.5水分不得过6.0%不得过5.0%有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积（8%）供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积（8%）细菌内毒素每1mg盐酸林可霉素中含内毒素的量应小于0.5EU。每1mg盐酸林可霉素中含内毒素的量应小于0.5EU。无菌呈阴性呈阴性装量差异7%7%可见异物应符合规定应符合规定含量测定按平均装量计算，含盐酸林可霉素（C18H34N2O6S2）应标示量的90.0%110.0%按平均装量计算，含盐酸林可霉素（C18H34N2O6S2）应标示量的93.0%107.0%评价意见检查人签名：年 月 日复核人签名：年 月 日结论： 结论人： 日期：11.验证内容11.1西林瓶的洗涤、灭菌确认11.1.1目的：确认执行洗瓶灭菌岗位标准操作规程SOP-情况下，西林瓶质量是否符合要求。11.1.2验证方法11.1.2.1将注射用水经0.22m筒式过滤器过滤至洁净的容器中，查可见异物合格后待用。11.1.2.2在以上的工艺条件下按SOP-KQCL100立式超声波洗瓶机SOP进行玻璃瓶清洗操作，接着按SOP-KSZ920/100型隧道烘箱灭菌隧道烘箱SOP进行玻璃瓶灭菌干燥操作，洁净的的玻璃瓶立即进入灌装机百级层流罩。11.1.2.3在百级层流下，取按上述清洗灭菌的10ml玻璃瓶作为验证用样品。检查灭菌后的样品、细菌内毒素、可见异物、等项目;无菌1班/次；内毒素1班/次；可见异物40瓶/次;取样频次：15分钟/1次，连续取样3次。11.1.3验证合格标准可见异物，应符合规定;细菌内毒素：0.25EU/ml;无菌检查：应无菌。验证结果：见附件1结论：结论人： 日期：11.1.4灭菌西林瓶有效期的确定验证方法：取灭菌后的西林瓶40支，储存于开启的百级层流罩下，每12小时检测西林瓶的细菌内毒素及无菌一次，每次无菌检测取5支，细菌内毒素检测取5支，检测结果如下： 时间 项目 批次0h12h24h36h细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌操作人：复核人： 日期：结论： 结论人： 日期：11.2胶塞的清洗灭菌确认11.2.1目的：确认在执行SOP-MF-000-000-00胶塞灭菌灭菌岗位标准操作规程的情况下，清洗和灭菌后的胶塞质量是否符合标准要求。11.2.2验证方法11.2.2.1在以上的工艺条件下按SOP-KJCS-12ES型全自动湿法超声波胶塞清洗机SOP和SOP-胶塞清洗岗位SOP进行胶塞清洗灭菌操作，用经灭菌胶塞验证用样品;检查灭菌胶塞的无菌、细菌内毒素、可见异物、PH值。连续取样3次。11.2.2.2取样量：无菌：2支/次；细菌内毒素：2支/次；可见异物：20支/次； PH值：2支/次。11.2.3验证合格标准无菌检查：应无菌;细菌内毒素：0.25EU/ml;可见异物，应符合规定。验证结果：见附件2结论：结论人： 日期： 11.2.4灭菌胶塞有效期的确定验证方法：取灭菌后的胶塞40只，储存于开启的百级层流罩下，每12小时检测胶塞的细菌内毒素及无菌一次，每次无菌检测取5只，细菌内毒素检测取5只，检测结果如下： 时间 项目 批次0h12h24h36h细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌操作人：复核人： 日期：结论： 结论人： 日期：11.3无菌原料准备质量监控11.3.1目的：确认执行SOP-MF-000-000-00的情况下，无菌原料准备是否达到工艺要求。11.3.2工艺条件11.3.2.1盐酸林可霉素原料：符合盐酸林可霉素（供注射用）质量标准。11.3.2.2原辅料称量应双人复核无误。11.3.2.3称量间为无菌万级洁净区。11.3.2.4称量过程应遵守无菌操作。11.3.3验证方法11.3.3.1在以上工艺条件下，按下列方法进行验证。11.3.3.2按批生产指令准确称量所需的原辅料。11.3.4验证合格标准:参见“生产过程的中间控制质量标准”11.3.5按批生产指令准确称量所需的原料，称量应双人复核无误。记录如下批号原料名称生产厂家原料批号检验单号称量数量称量人复核人结论：结论人： 日期：11.3.6分装全压塞工序的验证确认11.3.6.1目的：确认按SOP-MF-000-000-00程序操作情况下，每瓶分装0.3g，检查分装药品的可见异物、装量差异等项目是否符合要求和稳定可靠。11.3.6.2工艺条件11.3.6.2.1容器、用具均应无菌，内毒素符合规定。11.3.6.2.2分装用的原料、西林瓶、胶塞均应检查合格后方可使用。11.3.6.2.3分装设备：KFG300D型分装机。11.3.6.2.4分装机生产能力：18000只（10ml） /小时。11.3.6.2.5分装机功率为1100W，采用电源电压为220V。11.3.6.2.6分装间为无菌万级洁净区，分装全压塞操作在百级层流下进行。11.3.7监控项目及监控方法11.3.7.1在以上工艺条件下按KFG300D型分装机机SOP进行分装操作;表面微生物检查：按棉签擦拭的方法对操作人员、设备表面及地面等进行擦拭取样，测定其微生物数。序号试验时间段项目手部设备表面地面表面判断标准结果判定备注第一批试验前细菌表面微生物：万级手套,10个/25cm2；百级3个/25cm2；万级工作服20个/25cm2；百级5个/25cm2；设备表面5个/25cm2百级3个/25cm2。试验中细菌试验后细菌第二批试验前细菌试验中细菌试验后细菌第三批试验前细菌试验中细菌试验后细菌检查人复核人日 期11.3.7.2空瓶可见异物检查：在正式分装生产开始之前检查15只空瓶、15只胶塞的可见异物,：5只空瓶做为空白；：5只空瓶通过分装针头以检查分装过程引入的可见异物；：5只空瓶通过全压塞工序以检查胶塞输送过程及全压塞过程引入的可见异物。11.3.7.3分装装量及可见异物检查：按照分装岗位标准操作规程分装，质检员在正式分装前及生产过程中每隔15分钟抽取5瓶检查装量，并另抽5只检测可见异物;11.3.7.4全压塞：按分装岗位标准操作规程进行全压塞，每隔15分取5瓶检查压塞情况;分装、全压塞机运行状况：记录整个分装过程中分装、全压塞机的运行状况。验证连续进行三次。11.3.8合格标准11.3.8.1表面微生物：表面微生物：万级手套,10个/25cm2；百级3个/25cm2；万级工作服20个/25cm2；百级5个/25cm2；设备表面5个/25cm2百级3个/25cm22。11.3.8.2空瓶可见异物：毛、点3个/只，无异物。11.3.8.3分装装量：每瓶产品装量应为不得少于标示装量；11.3.8.4可见异物：毛、点3个/只，无异物。11.3.8.5全压塞：全压塞成功率大于95%；11.3.8.6深入瓶口深度为：1mm-4mm。11.3.8.7分装、全压塞机运行状况：在整个分装过程中分装/全压塞机无故障。验证结果：见附件 3、结论结论人： 日期：11.4轧盖验证确认11.4.1目的：确认按SOP-MF-000-000-00程序操作情况下，轧盖是否符合工艺要求。11.4.2工艺条件11.4.2.1轧盖设备：ZG300C型滚压式轧盖机。11.4.2.2设备生产能力：300瓶/分钟11.4.2.3本岗位操作为A/C级洁净区。11.4.3验证方法11.4.3.1在以上工艺条件下按ZG300C型滚压式轧盖机SOP进行轧盖操作。11.4.3.2西林瓶轧盖密封后瓶内真空度的保持试验： 评价方法：取50或100只进行模拟作业，将轧盖密封后瓶放入冻干腔内，抽真空至12-15Pa，在12-15Pa压力下保持40分钟，待冻干箱复压到常压后出箱，在常压下用充注射用水的注射器，刺入瓶内，观察注射器内水能否被吸入西林瓶内并统计其良好率。 评价方法：选用指定厂家的西林瓶及胶塞50或100只，进行人工加塞压紧并轧盖，然后放入冻干机内在12-15Pa压力下保持40分钟，待冻干箱复压到常压后取出，用装有注射用水注射器刺入瓶内，观察注射器中的水能否被吸入瓶内，并统计其良好率。11.4.3.3轧盖质量：按轧盖岗位标准操作规程进行轧盖，观察铝盖外观，采用三指法检查轧盖松紧度。验证连续进行三次。 11.4.4验证合格标准11.4.4.1西林瓶轧盖密封后瓶内真空度的保持试验：注射器内水不被吸入西林瓶内为真空度保持良好 良好率95% 良好率（%）=注射器内注射用水不被吸入瓶内数/总试验瓶数100%：注射器内的水进入瓶内为不良品 不良率5% 不良率（%）=进水的瓶数/总试验瓶数100% 以上两试验均合格，表示所选用的包装材料气密性合格。11.4.4.2轧盖质量：轧盖失败率1%；封口边缘外观平整光滑，不起皱。松紧度：符合规定验证结果：见附件 4结论结论人： 日期：11.5灯检、 贴签、包装工序验证确认：11.7.1操作：按SOP-程序操作连续灯检、贴签、包装三批检查是否符合质量标准。 项目批号轧盖质量、外观、瓶签、高低、歪斜装箱数量、封箱、打包标签、品名、规格、批准文号操作人日期 复核人 日期 结论：结论人： 日期：11.6成品的质量确认：11.6.1 目的：确认按 SP-MF-000-000-00生产工艺规程，生产的产品最终质量是否符合要求。11.6.2 操作：于三批中随机取样序检验，三批验证产品的检验结果如下：检验报告批 号项目标准规定性 状本品为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭；味苦。本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。鉴别紫外液相色谱法供试品主峰的保留时间应与林可霉素对照品主峰的保留时间一致。酸碱度PH：3.05.5水分不得过5.0%有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积（8%）。细菌内毒素每1mg盐酸林可霉素中含内毒素的量应小于0.5EU。无菌应符合规定装量差异7%可见异物应符合规定不溶性微粒应符合规定含量测定93.0%107.0%。结 论本品按国药监局标准YBH标准检验，结果符合规定。确认人复核人日期结论：结论人： 日期：12. 验证条件监控12.1 人员监控情况注射用盐酸林可霉素（0.3g规格）生产及检验人员培训状况确认序号姓名岗位培训状况健康状况上岗资格确认12345678910111213141516检查部门检查人日期12.2关键工艺参数监控情况:工艺验证过程中,关键工艺参数应符合工艺规程要求且具有一致性与重现性,关键工艺参数监控情况见附件5。12.3生产环境监控情况12.3.1操作间温度和相对湿度，见附件6。12.3.2 操作间尘埃粒子数，见附件7。12.3.3 洁净区操作间沉降菌检测，见附件8。12.3.4操作间压差，见附件9。12.3.5操作间清洁、清场，见附件1012.4处理程序若出现个别项目不合格，应重新进行检测并分析其原因。若属于设备自身原因，应上报验证委员会调查数或对其进行处理。结论结论人： 日期：13.偏差方案偏差描述纠正措施责任归属部门纠正日期确认人日 期14验证周期:验证小组负责根据工艺验证情况，起草验证方案，再验证周期，报验证委员会审批。 注射用盐酸林可霉素（0.3g规格）工艺验证周期验证周期由于物料、设备、工艺条件参数等变更时，须对生产工艺进行再验证，正常情况下，工艺验证周期为2年。确认验证小组：（组长）年 月 日验证委员会：（主任）年 月 日15. 验证结果评价与结论验证小组收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证方案，报验证委员会。验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书。结果结论结论人验证组组长日期16.验证会签会签日期参加验证人员（签名）备注年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日附件 1西林瓶清洗灭菌检查结果验证产品名称：注射用盐配林可霉素 规格:0.3g 第1批检 查项 目取样序号检查结果合格标准结论检查人检查日期样1样2样3细菌内毒素第一次0.25EU/ml第二次第三次无菌第一次应符合规定第二次第三次灭菌前可见异物第一次应符合规定第二次第三次灭菌后可见异物第一次应符合规定第二次第三次结论： QA检查员： 日期： 年 月 日附件 1西林瓶清洗灭菌检查结果验证产品名称：注射用盐配林可霉素 规格：0.3g 第2批检 查项 目取样序号检查结果合格标准结论检查人检查日期样1样2样3细菌内毒素第一次0.25EU/ml第二次第三次无菌第一次应符合规定第二次第三次灭菌前可见异物第一次应符合规定第二次第三次灭菌后可见异物第一次应符合规定第二次第三次结论： QA检查员： 日期： 年 月 日附件 1玻璃瓶清洗灭菌检查结果验证产品名称：注射用盐配林可霉素 规格：0.3g 第3批检 查项 目取样序号检查结果合格标准结论检查人检查日期样1样2样3细菌内毒素第一次0.25EU/ml第二次第三次无菌第一次应符合规定第二次第三次灭菌前可见异物第一次应符合规定第二次第三次灭菌后可见异物第一次应符合规定第二次第三次结论： QA检查员： 日期： 年 月 日附件 2 胶塞清洗灭菌检查结果验证产品名称：注射用盐配林可霉素 规格：0.3g 第1批检 查项 目验证序号检查结果合格标准结论检查人检查日期样1样2细菌内毒素第一次0.25EU/ml第二次第三次无菌第一次应符合规定第二次第三次可见异物第一次应符合规定第二次第三次结论： QA检查员： 日期： 年 月 日附件 2 胶塞清洗灭菌检查结果验证产品名称：注射用盐配林可霉素 规格：0.3g 第2批检 查项 目验证序号检查结果合格标准结论检查人检查日期样1样2细菌内毒素第一次0.25EU/ml第二次第三次无菌第一次应符合规定第二次第三次可见异物第一次应符合规定第二次第三次结论： QA检查员： 日期： 年 月 日附件 2 胶塞清洗灭菌检查结果验证产品名称：注射用盐配林可霉素 规格：0.3g 第3批检 查项 目验证序号检查结果合格标准结论检查人检查日期样1样2细菌内毒素第一次0.25EU/ml第二次第三次无菌第一次应符合规定第二次第三次可见异物第一次应符合规定第二次第三次结论： QA检查员： 日期： 年 月 日附件 3分装全压塞工艺验证检查结果验证产品名称：注射用盐配林可霉素 规格：0.3g 第1批项目标准检 测 数 据表面微生物（手套3个/25cm2工作服20个/25cm2表面10个/25cm2）操作人 微生 物取样点手 套工作服地 面空瓶可见异物（小白点3个/只，无异物瓶号可见异物装量检查 时间 装量瓶号15min30min45min60min75min90min105min120min135min150min12345可见异物 时间 可 见 瓶 异号 物15min30min45min