中国骨髓瘤诊治指南ppt.ppt

中国多发性骨髓瘤诊治指南中国多发性骨髓瘤诊治指南中华医学会血液学分会中华医学会血液学分会 中国医师协会血液专科医师分会中国医师协会血液专科医师分会概况概况多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等MM的诊断的诊断MM的诊断标准、分型和分期的诊断标准、分型和分期诊断标准诊断标准 有症状骨髓瘤有症状骨髓瘤血/尿M蛋白：无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例IgG30g/L或IgA25g/L或24h尿轻链1g，但有些有症状MM患者低于此水平骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常10%，但未设定最低阈值，因为约5%有症状MM患者骨髓浆细胞30g/L），和（或）骨髓中单克隆浆细胞10%无骨髓瘤相关的器官和组织损害（CRAB）或骨髓瘤相关症状MM的临床分型的临床分型依据增多的异常免疫球蛋白依据增多的异常免疫球蛋白类型型IgG型型IgA型型IgD型型IgM型型IgE型型轻链型型双克隆型双克隆型不分泌型不分泌型依据依据轻链类型型型型型型12MM的临床分型的临床分型分型分型特点特点IgG型骨髓瘤约占MM的半数以上，并分为IgG1-IgG4亚类。该型易发生感染，但淀粉样变和高钙血症少见。IgG3亚类易导致高粘滞综合征。IgA型骨髓瘤约占MM的25%，并分为IgA1与IgA2亚类。该型高钙血症、高粘滞综合征和淀粉样变的发生机会较多，易造成肾功能损害，预后差。IgD型骨髓瘤占2%，轻链蛋白尿严重，肾衰竭、贫血、高钙血症、淀粉样变较常见，易转变为浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤，生存期短，预后差。IgE型骨髓瘤仅有数例报道，极为罕见。轻链型骨髓瘤约占10%-20%，轻链型居多，溶骨性病变、肾功能不全、高钙血症及淀粉样变的发生率高，预后差。非分泌型骨髓瘤约占1%，血清及尿内不能检出M蛋白，M蛋白仅存在于浆细胞内，为不分泌型；极少数浆细胞内亦不能测得M蛋白，为不合成型。此类浆细胞在形态上更加幼稚，临床上患者相对年轻，骨质破坏更加突出。西安杨森制药有限公司，多发性骨髓瘤简介MM分期：分期：Durie-Salmon分期体系分期体系分期分期Durie-salmon 分期分期I期Hb100g/L血清钙3.0mmol/L（12mg/dL）骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低IgG50g/LIgA30g/L本周蛋白4g/24小时瘤细胞数0.61012/m2体表面积II期不符合I和III期的所有患者，瘤细胞数（0.61.2）1012/m2体表面积III期Hb85g/L血清钙3.0mmol/L（12mg/dL）血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高：IgG70g/LIgA50g/L本周蛋白12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处，瘤细胞数1.21012/m2体表面积亚型A肾功能正常：血清肌酐水平65岁或不适合自体干细胞移植者岁或不适合自体干细胞移植者MPV：马法兰：马法兰*+强的松强的松+硼替佐米硼替佐米MPT：马法兰：马法兰+地塞米松地塞米松+沙利度胺沙利度胺PAD：硼替佐米：硼替佐米+阿霉素阿霉素+地塞米松地塞米松MP：马法兰：马法兰+强的松强的松TD：沙利度胺：沙利度胺+地塞米松地塞米松DVD：脂质体阿霉素：脂质体阿霉素+长春新碱长春新碱+地塞米松地塞米松VAD：阿霉素：阿霉素+地塞米松地塞米松长春新碱长春新碱M2：环磷酰胺：环磷酰胺+长春新碱长春新碱+卡氮芥卡氮芥+马法兰马法兰+强的松强的松年龄年龄65岁或不岁或不适合自体干细适合自体干细胞移植者胞移植者治疗持续至直至获得治疗持续至直至获得PR及以上疗效及以上疗效*目前马法兰尚未在中国上市目前马法兰尚未在中国上市诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案（诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案（MPV）显著提高显著提高MM患者的缓解率，且显效更快患者的缓解率，且显效更快中位随访中位随访16.3个月数据个月数据MPV组组n=337MP组组n=331P值值CR（%）3040.001CR+PR（%）71350.001中位至缓解时间（月）1.44.20.001中位至CR时间（月）4.25.30.001SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.VISTA研究：研究：MPV：马法兰：马法兰+强的松强的松+硼替佐米；硼替佐米；MP：马法兰：马法兰+强的松强的松VMP（n=130）VTP（n=130）ORR80%81%CR IF-20%27%CR IF+12%10%PR48%46%中位至首次获得缓解的时间（月）中位至首次获得缓解的时间（月）1.61.6中位至获得中位至获得CR的时间（月）的时间（月）4.44.9Mateosetal.Blood2009;114:Abstract3(Oral)诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案治疗治疗MM患者能够获得更高的缓解率患者能够获得更高的缓解率GEM05MAS65研究：研究：VMP：硼替佐米：硼替佐米+马法兰马法兰+泼尼松；泼尼松；VTP：硼替佐米：硼替佐米+沙利度胺沙利度胺+泼尼松泼尼松诱导治疗：疗效评估诱导治疗：疗效评估诱导治疗期间每个疗程复查M蛋白定量及相关的血液学指标；血清游离轻链可用于早期疗效判定及非分泌型骨髓瘤疗效判定。骨骼事件相关检查每6个月1次；如果疾病进程中出现新的骨相关事件，根据需要检查一般在化疗24个疗程后对疾病进行疗效评价，达到MR及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度的缓解进入平台期；不建议在治疗有效的患者变更治疗方案。未获得MR的患者，应该变更治疗方案原发耐药原发耐药*MM的治疗的治疗换用未用过的新的方案：如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；除以上方案外可选：地塞米松+环磷酰胺+依托泊苷+顺铂（DCEP）硼替佐米地塞米松+沙利度胺+顺铂+阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷（DT-PACE）硼替佐米大剂量环磷酰胺硼替佐米符合临床试验者，进入临床试验*原发耐药：部分患者对一线治疗方案无反应，甚至在治疗中疾病仍进展原发耐药：部分患者对一线治疗方案无反应，甚至在治疗中疾病仍进展MM复发的治疗策略复发的治疗策略MM复发复发移植后复发移植后复发化疗后复发化疗后复发缓解后半年内复发，换用以缓解后半年内复发，换用以前未用过的新方案前未用过的新方案缓解后半年以上复发，可以缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新效者，换用以前未用过的新方案方案条件合适者进行干细胞移植条件合适者进行干细胞移植异基因移植后复发：供体淋异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；巴细胞输注；使用以前未使使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案疗的方案自体干细胞移植后复发：自体干细胞移植后复发：使使用以前未使用的、含硼替佐用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案；米等靶向治疗的方案；可考可考虑异基因造血干细胞移植虑异基因造血干细胞移植RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.P0.0001总缓解率（总缓解率（%）中位随访中位随访1年的结果显示：硼替佐米单药治疗复发年的结果显示：硼替佐米单药治疗复发/难治性难治性MM患者，患者，相比地塞米松能显著提高缓解率，达相比地塞米松能显著提高缓解率，达38%APEX研究研究1年随访结果显示：复发年随访结果显示：复发/难治性难治性MM患者接受患者接受硼替佐米单药治疗能获得显著更高的缓解率硼替佐米单药治疗能获得显著更高的缓解率RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.总缓解率（总缓解率（%）中位随访中位随访22个月的结果显示：硼替佐米单药治疗能持续提高复发个月的结果显示：硼替佐米单药治疗能持续提高复发/难难治性治性MM患者的缓解率，达患者的缓解率，达43%APEX研究研究22个月随访结果显示：硼替佐米单药治疗能进个月随访结果显示：硼替佐米单药治疗能进一步提高复发一步提高复发/难治性难治性MM患者缓解率患者缓解率中位随访1年中位随访22个月针对复发针对复发/难治性难治性MM患者：患者：硼替佐米联合用药治疗疗效显著硼替佐米联合用药治疗疗效显著硼替佐米硼替佐米方方案案CRVGPRPR生存期生存期PAD19%16%42%66%（1年OS）LD-VD232%32%4%8个月（中位PFS）VCD316%66%22个月（中位OS）VMD419%6%40%28个月（中位PFS）VMPT517%27%23%84%（1年OS）LD-VTD624%21%15个月（中位PFS）1.Palumboetal.AnnOncol2008;19:1160-1165.2.Gozzettietal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2010;10(1):68-72.3.KropffMetal.BrJHaematol.138:330337.4.Popatetal.BrJHaem2009;144(6):887-894.5.Palumboetal.Blood2007;109(7):2767-2772.6.Ciollietal.BrJHaematol2008;141:814-819PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松；LD-VD：硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松；VCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VMD：硼替佐米+马法兰+地塞米松；LD-VTD：硼替佐米+脂质体阿霉素+沙利度胺+地塞米松；VMPT：硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺VD组的至获得CR的时间显著更短（P=0.0272）缓解率缓解率硼替佐米单药（硼替佐米单药（n=106）VD（n=326）ORR（CR/PR）68.4%72.7%CR8.2%24.1%Dimopoulos et al.Haematologica 2011;96(s1):S78(Abstract P-166);poster presentation at IMW 2011硼替佐米为基础的治疗方案（硼替佐米为基础的治疗方案（VD）治疗复发）治疗复发/难治性难治性MM患者能更快地获得更高的缓解率患者能更快地获得更高的缓解率Dimopoulosetal.Haematologica2011;96(s1):S78(AbstractP-166);posterpresentationatIMW2011硼替佐米单药治疗的中位随访时间：硼替佐米单药治疗的中位随访时间：8.6个月个月VD组的中位随访时间：组的中位随访时间：11.5个月个月VISTA研究研究更新更新：复发：复发MM患者接受硼替佐米再患者接受硼替佐米再治疗获得的缓解率与其他药物相当治疗获得的缓解率与其他药物相当后续治疗与获得的缓解率后续治疗与获得的缓解率VMP组组(n=178)MP组组(n=233)基于硼替佐米的治疗，基于硼替佐米的治疗，n(%)CR+PRCR43(24)47%6%116(50)59%8%基于沙利度胺的治疗，基于沙利度胺的治疗，n(%)CR+PRCR81(46)41%3%110(47)53%5%基于来那度胺的治疗，基于来那度胺的治疗，n(%)CR+PRCR57(32)59%9%30(13)52%4%Mateosetal.ASH2009(abstract3859);poster硼替佐米一线治疗并不影响疾病复发时的治疗选择；复发时接受硼替佐米再治疗硼替佐米一线治疗并不影响疾病复发时的治疗选择；复发时接受硼替佐米再治疗获得了与其他药物相似的缓解率。获得了与其他药物相似的缓解率。硼替佐米初始治疗后复发的硼替佐米初始治疗后复发的MM患者：接受患者：接受硼替佐米再治疗仍能获得较高的缓解率硼替佐米再治疗仍能获得较高的缓解率硼替佐米初治治疗硼替佐米初治治疗n(%)硼替佐米再治疗硼替佐米再治疗*n(%)ORR42(100)27(64.3)CR7(16.7)5(71.4)nCR7(16.7)7(100)PR28(66.7)15(53.6)*再治疗时，数字显示的是与初始治疗的百分比再治疗时，数字显示的是与初始治疗的百分比硼替佐米再治疗时的中位至获得缓解的时间：硼替佐米再治疗时的中位至获得缓解的时间：2.8个月个月Tavernaetal.Haematologica2011;96(s1):S86(AbstractP-193);posterpresentationatIMW2011在瑞士在瑞士26家中心进行的一项回顾性、多中心的单组调查研究：家中心进行的一项回顾性、多中心的单组调查研究：MM复发的治疗策略复发的治疗策略MM复发复发移植后复发移植后复发化疗后复发化疗后复发缓解后半年内复发，换用以缓解后半年内复发，换用以前未用过的新方案前未用过的新方案缓解后半年以上复发，可以缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新效者，换用以前未用过的新方案方案条件合适者进行干细胞移植条件合适者进行干细胞移植异基因移植后复发：供体淋异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；巴细胞输注；使用以前未使使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案疗的方案自体干细胞移植后复发：自体干细胞移植后复发：使使用以前未使用的、含硼替佐用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案；米等靶向治疗的方案；可考可考虑异基因造血干细胞移植虑异基因造血干细胞移植硼替佐米为基础方案治疗移植后复发的硼替佐米为基础方案治疗移植后复发的MM患者患者能获得显著高的能获得显著高的CR率率Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW2011一项前瞻性、随机、开放性、一项前瞻性、随机、开放性、III期、多中心临床研究，入组患者为期、多中心临床研究，入组患者为 1次次ASCT后首次出现复发后首次出现复发/进展的进展的MM患者患者%VTD（n=123）TD（n=117）P值值CR25140.014nCR20110.062VGPR16130.498 VGPR61380.0001PR25360.109MR790.736SD580.213PD290.009硼替佐米为基础方案治疗移植后复发的硼替佐米为基础方案治疗移植后复发的MM患者患者TTP和和PFS获得显著延长获得显著延长Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW2011尽管尽管VTD组的组的2年年OS率与率与TD相比无显著差异，但是有增加复发患者相比无显著差异，但是有增加复发患者生存率的趋势生存率的趋势VTDTDP值值中位中位TTP（月）（月）19.513.80.001中位中位PFS（月）（月）18.313.60.00072年年 OS（%）71650.09中位随访时间：中位随访时间：30个月个月巩固治疗巩固治疗诱导治疗获得缓解后可考虑使用含硼替佐米的方案24个疗程巩固治疗，如硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（VTD）硼替佐米硼替佐米（n=188）ASCT后后最佳报告最佳报告CR/nCR20%45%VGPR39%71%观察观察（n=182）ASCT后后最佳报告最佳报告CR/nCR21%35%VGPR39%57%与对照相比，与对照相比，P0.05移植后移植后MM患者接受硼替佐米单药巩固治疗，患者接受硼替佐米单药巩固治疗，能获得显著更高的最佳缓解率能获得显著更高的最佳缓解率Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011*入组患者既往接受诱导治疗（不含硼替佐米）联合单次或双次入组患者既往接受诱导治疗（不含硼替佐米）联合单次或双次ASCT治疗，并且在移植治疗，并且在移植3个月后随机接受硼替佐米治疗或观察个月后随机接受硼替佐米治疗或观察移植后移植后MM患者接受硼替佐米单药巩固治疗，患者接受硼替佐米单药巩固治疗，缓解程度获得了显著提高缓解程度获得了显著提高Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011硼替佐米组：硼替佐米组：68例患者例患者51例患者从例患者从PR提升至提升至 VGPR17例患者从例患者从VGPR提升至提升至 nCR对照组：对照组：42例患者例患者32例患者从例患者从PR提升至提升至 VGPR10例患者从例患者从VGPR提升至提升至 nCR组间比较：组间比较：P0.05中位随访时间：中位随访时间：27个月个月Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011移植后移植后MM患者接受硼替佐米患者接受硼替佐米单药单药巩固治疗，巩固治疗，显著延长无进展生存显著延长无进展生存硼替佐米硼替佐米对照对照P值值中位中位PFS（月）（月）27200.037移植后获得移植后获得VGPR的患者的患者-0.8预估预估OS率（率（%）87%移植后移植后MM患者接受以硼替佐米为基础方案的巩固患者接受以硼替佐米为基础方案的巩固治疗，治疗，获得显著更高的分子学缓解获得显著更高的分子学缓解疗效疗效VTDTDP值值巩固前（第巩固前（第0天）天）PCR阴性阴性43%37.5%巩固后（第巩固后（第70天）天）PCR阴性阴性67%52%0.0078巩固后肿瘤负荷减少情况巩固后肿瘤负荷减少情况（实时定量（实时定量PCR）中位减少中位减少5个对数级个对数级中位减少中位减少1个对数级个对数级0.03 GIMEMA亚组研究：亚组研究：67例例ASCT后获后获nCR的患者，的患者，接受两个疗程的接受两个疗程的VTD或或TD治疗（一疗程：治疗（一疗程：35天）天）Terragnaetal.Haematologica2011;96(s1):S96(AbstractP-224);posterpresentationatIMW2011移植后接受VTD巩固治疗，能显著增加分子学缓解率，并持续降低肿瘤负荷维持治疗维持治疗在非移植的患者在取得最佳疗效后到达平台期再进行维持治疗接受自体造血干细胞移植者在移植后造血重建恢复后进行。如果在诱导治疗或干细胞移植后行巩固治疗，维持治疗在巩固治疗后进行，可选用沙利度胺单独或联合硼替佐米、泼尼松单独或联合沙利度胺、干扰素等A组组(沙利度胺沙利度胺)B组组(硼替佐米硼替佐米)HDM后的缓解率(%)PRVGPRnCR773615886133维持治疗期间缓解情况的改善PRPR41VGPRVGPR1311nCRnCR1213CRCR1012Sonneveldet al.ASH2010(Abstract40).移植后维持治疗移植后维持治疗针对初治适合移植的针对初治适合移植的MM患者：患者：硼替佐米长期单药维持治疗可获得高缓解率硼替佐米长期单药维持治疗可获得高缓解率HOVON 65 MM/GMMG-HD4研究研究以硼替佐米为基础的两种维持方案均增加了以硼替佐米为基础的两种维持方案均增加了MM患者的患者的CR率率针对初治不适合移植的针对初治不适合移植的MM患者：以硼替佐米患者：以硼替佐米为基础的方案维持治疗能进一步提高治疗为基础的方案维持治疗能进一步提高治疗CR率率Mateosetal.LancetOncol.2010;11(10):934-41.PETHEMA/GEM研究：研究：CR率（率（%）诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗针对复发针对复发/难治性难治性MM患者：患者：硼替佐米维持治疗能进一步提高缓解率硼替佐米维持治疗能进一步提高缓解率Benevolo,etal.Cancer.2010Nov18 49例患者在硼替佐米为基础的治疗获得缓解后接受硼替佐例患者在硼替佐米为基础的治疗获得缓解后接受硼替佐米联合地塞米松（米联合地塞米松（VD）维持治疗，中位随访时间为）维持治疗，中位随访时间为25个月个月维持治疗前维持治疗前维持治疗维持治疗后，患者后，患者数（数（%）CRCR4（8%）VGPRVGPR3（6%）1500mL/d使用双膦酸盐糖皮质激素和（或）降钙素肾功能不全肾功能不全的支持治疗的支持治疗水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄有肾功能衰竭者，应积极透析避免使用非甾体消炎药（NSAIDs）避免使用静脉造影剂并非是移植的禁忌证血浆置换疗效有限长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能2007年10月15日，FDA批准硼替佐米应用于肾功能不全（包括透析）的MM患者硼替佐米说明书：肾功能不全的患者无需调整硼替佐米的剂量由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品硼替佐米在伴有肾功能不全硼替佐米在伴有肾功能不全MM患者中患者中的应用的应用Velcade3.5mg.SummaryofProductCharacteristics2011.Dimopoulousetal.Leukemia2008;22:14851493硼替佐米不仅通过快速减少毒性游离轻链（FLCs）还通过抑制核因子KappB（NFkB）并据此减轻肾脏炎症来改善肾功能硼替佐米能纠正硼替佐米能纠正MM相关的肾功能不全相关的肾功能不全硼替佐米治疗肾功能不全患者的总生存硼替佐米治疗肾功能不全患者的总生存与正常患者无显著差异与正常患者无显著差异MateosMV，etal.JClinOncol.2010；28(13):2259-66.CrCl60ml/minCrCl 60ml/minP=0.238CrCl60ml/min组（组（n=185）中位）中位OS为为46.2个月个月CrCl 60ml/min组（组（n=159）中位）中位OS未达到未达到存活患者百分比（存活患者百分比（%）时间（月）时间（月）风险患者数风险患者数VMPMP肾功能受损恢复率(基线CrCl50改善至治疗时60mL/min)44%34%中位至恢复时间2.1个月2.4个月硼替佐米为基础的治疗方案：硼替佐米为基础的治疗方案：肾功能受损恢复率更高，恢复所需时间更短肾功能受损恢复率更高，恢复所需时间更短Dimopoulosetal.Blood2008;112:Abstract1727(Poster)VISTA研究证实MM患者接受硼替佐米为基础的治疗，肾功能受损恢复率更高，恢复所需时间更短硼替佐米治疗急性肾衰硼替佐米治疗急性肾衰MM患者患者部分患者肾功改善部分患者肾功改善Ludwigetal.Haematologica2007.Inpress硼替佐米硼替佐米治疗治疗8 8例多发性骨髓瘤导致的急性肾衰患者例多发性骨髓瘤导致的急性肾衰患者其他的支持治疗其他的支持治疗贫血：可考虑使用促红细胞生成素治疗感染：如发生反复感染，或危及生命可考虑静脉使用免疫球蛋白如果使用大剂量地塞米松，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎、疱疹和真菌感染如果有条件，可以接种肺炎和流感疫苗。凝血/血栓：建议以沙利度胺或雷利度胺为基础的方案进行预防性抗凝治疗高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏血征患者的辅助治疗MM的预后的预后MM自然病程具有高度异质性，中位生存期为34年，有些MM患者可存活10年影响MM的预后因素意义年龄C反应蛋白（CRP）水平骨髓浆细胞浸润程度Durie-Salmon临床分期（包括肾功能）ISS分期初诊时血清免疫球蛋白游离轻链比值（rFLC）异常MM不良的预后因素细胞遗传学改变荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)，中期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一恶性浆细胞的增殖活性与分化程度、循环浆细胞数及血清乳酸脱氢酶（LDH）MM生存期的独立预后因素体能状态（PS）对MM生存期极可能具有很强的预测能力Harousseauetal.ASH2009;Abstract353(OralPresentation)MM患者接受以硼替佐米为基础的诱导治疗，患者接受以硼替佐米为基础的诱导治疗，获得缓解率不受获得缓解率不受ISS的影响的影响硼替佐米硼替佐米/地塞米松地塞米松VAD P 值值ISS1N=102N=97VGPR37%21%0.009ISS2N=81N=82VGPR36%14%0.001ISS3N=52N=54VGPR40%7%0.0001IFM 2005/01研究：针对初治移植患者研究：针对初治移植患者针对针对ISS2-3的的MM患者，接受以硼替佐米患者，接受以硼替佐米为基础的诱导治疗能显著延长为基础的诱导治疗能显著延长PFSHarousseauetal.ASH2009;Abstract353(OralPresentation)VAD(n=136)VD(n=133)VGPR8%38%中位PFS23个月33个月IFM 2005/01研究：针对初治移植患者研究：针对初治移植患者伴伴17p13缺失缺失MM患者患者*接受硼替佐米治疗接受硼替佐米治疗能获得较高的能获得较高的PFS伴伴del(17p)，A组组（无硼替佐米无硼替佐米）无无del(17p)，A组组（无硼替佐米无硼替佐米）伴伴del(17p)，B组组（有硼替佐米有硼替佐米）无无del(17p)，B组组（有硼替佐米有硼替佐米）硼替佐米治疗硼替佐米治疗MM 伴伴17p13缺失相对非硼替佐米治疗能获得较高的缺失相对非硼替佐米治疗能获得较高的PFS（中位（中位PFS：25个月个月 vs 13个月，个月，P=0.35）自随机分组开始自随机分组开始的时间（月）的时间（月）12243648600无进展生存率无进展生存率(%)600204080100PFS25个月个月13个月个月GoldschmidtH,etal.ASH2010(Abstract305).HOVON-65/GMMG-HD4研究研究的亚组分析的亚组分析：*初治适合移植的初治适合移植的MM患者患者硼替佐米治疗能改善伴硼替佐米治疗能改善伴t（4;14）MM患者的患者的PFS和和OS伴伴t(4;14)，A组组(无硼替佐米）无硼替佐米）不伴不伴t(4;14)，A组组(无硼替佐米无硼替佐米)伴伴t(4;14)，B组组(有硼替佐米有硼替佐米)无无 t(4;14)，B组组(有硼替佐米有硼替佐米)硼替佐米治疗可克服硼替佐米治疗可克服MM 伴伴t（4;14）预后不良因素，明显改）预后不良因素，明显改善善MM生存生存自随机分组自随机分组开始开始的时间（月）的时间（月）12243648600无进展生存率无进展生存率(%)600204080100自随机分组自随机分组开始开始的时间（月）的时间（月）12243648600总生存率总生存率(%)600204080100PFSOS39%76%87%79%18个月个月36个月个月40个月个月Goldschmidt H,et al.ASH 2010(Abstract 305).HOVON-65/GMMG-HD4研究研究的亚组分析的亚组分析：硼替佐米治疗能显著增加伴硼替佐米治疗能显著增加伴1q21 MM患者患者的的3年总生存率年总生存率伴伴1q21增益增益,A组组(无硼替佐米无硼替佐米)无无 1q21增益增益,A组组(无硼替佐米无硼替佐米)伴伴1q21增益增益,B组组(有硼替佐米有硼替佐米)无无1q21增益，增益，B组组(有硼替佐米有硼替佐米)硼替佐米治疗可部分克服硼替佐米治疗可部分克服 MM伴伴1q21 增加的预后不良影响，并且显著提高增加的预后不良影响，并且显著提高 3年年OS率（率（P=0.016）自自随机分期随机分期开始开始的时间（月）的时间（月）12243648600无进展生存率无进展生存率(%)600204080100自自随机分组随机分组开始开始的时间（月）的时间（月）12243648600总生存率总生存率(%)600204080100PFSOS22个月个月 30个月个月41个月个月59%83%GoldschmidtH,etal.ASH2010(Abstract305).HOVON-65/GMMG-HD4研究研究的亚组分析的亚组分析：硼替佐米硼替佐米单药治疗能克服单药治疗能克服Del13对对MM患者患者*疗效的不良影响疗效的不良影响Jagannathetal.Leukemia2007;21:1517硼替佐米治疗有硼替佐米治疗有/无无Del13的患者的患者ORR和和TTP均无显著性差异均无显著性差异APEX：通过：通过FISH进行匹配分析进行匹配分析硼替佐米组硼替佐米组APEX研究研究*复发复发/难治性难治性MM患者患者OB/mm2*包括包括CR，nCR，PROB：成骨细胞；：成骨细胞；Runx2/Cbfa1：成骨细胞分化和骨形成的关键调控因子：成骨细胞分化和骨形成的关键调控因子Giulianietal.Blood2007;110:334821例接受过至少例接受过至少2线治疗失败的复发线治疗失败的复发/难治性难治性MM患者使用硼替佐米治疗，患者使用硼替佐米治疗，2个疗程后个疗程后出现疾病进展（出现疾病进展（PD）或）或4个疗程后处于疾病稳定（个疗程后处于疾病稳定（SD），允许加用地塞米松），允许加用地塞米松硼替佐米治疗能提高获得缓解的硼替佐米治疗能提高获得缓解的MM患者患者成骨细胞数目，改善骨病成骨细胞数目，改善骨病总结总结MM的治疗要遵循治疗原则，对于无症状骨髓瘤或Durie-Salmon分期期的患者不建议化疗（除非进行临床试验），至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗对于有症状的MM患者应积极治疗，包括诱导治疗、巩固治疗、维持治疗和移植等在有症状MM患者的治疗中，以硼替佐米为基础的治疗在不同的阶段都具有很好的疗效，能够为患者提供临床获益硼替佐米治疗能克服不良预后因素对MM的影响中国多发性骨髓瘤诊治指南中国多发性骨髓瘤诊治指南多发性骨髓瘤的疗效标准多发性骨髓瘤的疗效标准概况概况中国中国MM的疗效的疗效评估标准评估标准国际骨髓瘤工作国际骨髓瘤工作组组（IMWG*）的）的疗效标准疗效标准欧洲骨髓移植协欧洲骨髓移植协作组作组（EBMT）的疗）的疗效标准效标准完全缓解（完全缓解（CR）部分缓解（部分缓解（PR）微小缓解（微小缓解（MR）疾病复发和进展（疾病复发和进展（PD）严格意义的严格意义的CRCR非常好的部分缓解（非常好的部分缓解（VGPR）疾病稳定疾病稳定*IMWG是新近推出的但该标准未被最后确认，目前是新近推出的但该标准未被最后确认，目前EBMT标准应用更加普遍标准应用更加普遍EBMT的疗效标准的疗效标准参数参数需满足的条件需满足的条件完全缓解（CR）免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆M蛋白消失，持续6周以上（存在寡克隆区带伴寡克隆免疫重建的不排除CR）骨髓穿刺涂片和（或）骨髓活检中浆细胞5%。如果如果M蛋白持续阴性达蛋白持续阴性达6周，周，则无需重复骨髓检测则无需重复骨髓检测（不分泌型骨髓瘤患者必须至少间隔6周后重复骨髓检测以确定CR）溶骨性病变的数目和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）软组织浆细胞瘤消失部分缓解（PR）血清单克隆M蛋白减少50%不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少50%，持续6周以上24h尿轻链减少90%或降至200mg，至少持续6周影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少50%溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）微小缓解（MR）血清单克隆M蛋白减少25%49%不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少25%49%，持续6周以上24h尿轻链减少50%89%，但仍超过200mg/24h，持续6周以上影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少25%49%溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）无变化未达到MR或PD的标准平台期各项指标稳定（判断疗效时，各指标变化在上下25%以内），维持至少3个月EBMT的疗效标准的疗效标准针对初治适合移植的针对初治适合移植的MM患者：患者：持续持续CR与与OS的延长相关的延长相关TT1、TT2、TT3研究结果均提示持续研究结果均提示持续3年年CR的的OS较未获较未获CR组、获组、获CR但未能但未能持续达持续达3年组的年组的OS显著更高显著更高Barlogieetal.Cancer2008;113:355-359TT1是传统的双移植治疗，治疗方案是是传统的双移植治疗，治疗方案是VAD诱导，序贯移植，干扰素维持治疗。诱导，序贯移植，干扰素维持治疗。TT2时则在诱导治疗阶段引入了沙时则在诱导治疗阶段引入了沙利度胺，利度胺，TT3则加入了万珂治疗。则加入了万珂治疗。TT1、TT2、TT3 方案目前的随访时间分别为方案目前的随访时间分别为14天、天、6年和年和3年。年。针对初治适合移植的针对初治适合移植的MM患者：患者：获得持续获得持续CR的患者总生存显著延长的患者总生存显著延长sus-CR：3年持续年持续CR状态；状态；non-CR：未获得：未获得CR；los-CR：获得后：获得后3年内丧失年内丧失CR入组后从入组后从3年标志点开始的时间（年）年标志点开始的时间（年）患者生存率患者生存率HoeringAetal.2009114:1299-1305.死亡死亡/N 5年预估年预估a）sus-CR 38/25882%b）non-CR 78/21859%c）los-CR 27/3724%时序检验时序检验P0.0001TT2研究研究针对初治适合移植的针对初治适合移植的MM患者：患者：获得获得CR的患者的的患者的EFS及及OS显著延长显著延长CRnCRPRPD中位EFS61403413中位OSNRNR6115Lahuerta,etal.JCO.2008;26:5775-5782.PETHEMA-GEM 2000：移植后的不同缓解程度：移植后的不同缓解程度针对初治移植的针对初治移植的MM患者：以硼替佐米为基础的患者：以硼替佐米为基础的治疗方案诱导治疗，获得显著更高的治疗方案诱导治疗，获得显著更高的CR率率由研究者评估的疗效诱导治疗后VTDTDP值CR21%7%0.0001CR+nCR32%13%0.0001VGPR61%28%0.0001PR92%79%0.0001PD05%0.0005GIMEMA研究：一项纳入了研究：一项纳入了474例适合移植的新诊断例适合移植的新诊断MM患者的前瞻性患者的前瞻性III期临床研期临床研究究Cavoetal.Blood2009;Abstract351(OralPresentation)针对初治移植的针对初治移植的MM患者：移植后接受以硼替佐米为基础患者：移植后接受以硼替佐米为基础治疗方案的巩固治疗，获得显著更高的治疗方案的巩固治疗，获得显著更高的CR率率由研究者评估的疗效诱导治疗后VTDTDP值CR49%34%0.003CR+nCR62%62%0.0009VGPR82%82%0.0005GIMEMA研究：一项纳入了研究：一项纳入了474例适合移植的新诊断例适合移植的新诊断MM患者的前瞻性患者的前瞻性III期临床研究期临床研究Cavoetal.Blood2009;Abstract351(OralPresentation)16.8个月个月21.7个月个月时间（月）时间（月）风险患者数风险患者数进展患者比例（进展患者比例（%）针对初治不适合移植的针对初治不适合移植的MM患者：患者：获得获得CR或或CR+VGPR患者患者TTP显著更长显著更长CRCR+VGPRVGPRPR中位TTP（月）NRNR16.821.7NR：未达到：未达到HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.VISTA研究对获得不同缓解程度的研究对获得不同缓解程度的MM患者进行预后分析患者进行预后分析针对初治不适合移植的针对初治不适合移植的MM患者：患者：获得获得CR患者的患者的TTP、TNT显著更长显著更长TTPTNTHR=0.45(95%CI：0.26-0.78)，P=0.004HR=0.48(95%CI：0.34-0.68