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脑胶质瘤的规范化化疗脑胶质瘤的规范化化疗 蒋海辉蒋海辉首都医科大学附属北京天坛医院神经外科四病区首都医科大学附属北京天坛医院神经外科四病区 胶质瘤的化疗开始于70年代末期：亚硝基脲类单药或联合方案（PCV）为主。2005年EORTC/NCIC前瞻性随机对照临床研究结果及几项Meta分析证实：化疗可以延长恶性脑胶质瘤患者的生存期。目前，化疗主要用于新诊断恶性脑胶质瘤的术后辅助、复发脑胶质瘤的挽救治疗，并尝试用于新诊断低级别胶质瘤的术后辅助治疗。氮芥应用于淋巴瘤440年代50年代70年代顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解80年代90年代化化疗药疗药物物发发展里程展里程21世纪分子靶点类药物生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗造血细胞支持辅助和新辅助化疗概念形成 一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗 二、低级别胶质瘤的化疗 三、复发恶性胶质瘤的化疗 四、分子靶向药物治疗 五、病例报告1Fineetal2Stewart3SpiegeletalDateofmeta-analysis199320022007Trialsanalyzed,n161216Patientsanalyzed,n300030043000AgentsusedVariousVariousVariousAbsoluteincreaseinsurvival,%1year10.16.015.015.0*2year8.64.017.017.0*Meta-analyses of Chemotherapy Trials1.Fine HA,et al.Cancer.1993;71:2585-2597.2.Stewart LA.Lancet.2002;359:1011-1018.3.Spiegel BM,et al.CNS Drugs.2007;21:775-787.*TMZ treatment group 首次在前瞻性随机对照研究中证实了化疗能够延长新诊断GBM的生存时间2 y ear survivalUnmeth,RTUnmeth,RT/TMZMeth,RTMeth,RT/TMZ2%13.8%22.7%46.0%但MGMT启动子缺乏甲基化的患者未能从TMZ化疗中获益（P=0.06）半数以上的胶质瘤MGMT表达阳性准确认识MGMT表达与化疗 MGMT表达检测 启动子甲基化 mRNA 蛋白 酶活性 MGMT阳性表达意义 对甲基化类耐药 MGMT阴性表达的意义 对甲基化类可能不耐药MGMT Modulation MGMT depletion strategies Protracted temozolomide dosing1 Metronomic therapy2 MGMT pseudosubstrate depletion strategies O6-benzylguanine(O6BG)Phase I trial of O6BG plus temozolomide:O6BG depleted tumor DNArepair protein AGT activity at 48 hours3 Current phase II trial of O6BG+BCNU wafer:results pending41.Wick A,et al.J Clin Oncol.2007;25:3357-3361.2.Sul J,et al.2007 ASCO.Abstract 2031.3.Quinn JA,et al.J Clin Oncol.2005;23:7178-7187.4.Quinn JA,et al.2007 ASCO.Abstract Enhanced MGMT depletion with alternativetemozolomide dosing regimensATMZ：75-175mg/m2/d,7 days on/7 days offB TMZ：85-125mg/m2/d21 days on/7 days offTolcher AW,et al.Br J Cancer 88:1004-1011,Temozolomide and MGMT Depletion:Alternative dosing Schedules Hegi Me,et al.J Clin Oncol,2008,26:Temozolomide and MGMT Depletion:Alternative dosing Schedules（continue）Hegi Me,et al.J Clin Oncol,2008,26:Phase III RTOG 0525:Conventional TMZ vsDose-Intensive TMZ in New GBMRTOG Summaries.Available at:http:/www.rtog.org/summaries/brain.html#0525.Accessed November 10,2008.(N)All eligible(1120)Randomized(833)Arm 1(411)Arm 2(422)MGMT Methylated(245)MGMT Un-Methylated(517)MGMT-M Arm 1(122)MGMT-M Arm 2(123)MGMT-UM Arm 1(254)MGMT-UM Arm 2(263)OS(m)16.017.718.916.823.216.023.521.916.615.4PFS(m)7.58.27.58.810.57.88.811.77.18.2RTOG 0525:OS and PFSGilbert MR,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract 2006.Stupp et al.Median OS MGMT-M 23.4 m vs.MGMT-UM 12.6 mApprox 30%patients with MGMT methylated in bothgroups分类2级3级4级组1组2组1组2组1组2贫血*17214400白细胞减少症5269133373中性粒细胞减少症*2531162987淋巴瘤细胞减少症522641761031血小板减少症24262018138疲乏85109123300恶心/呕吐*组1有1例5级毒性治疗相关性不良事件：辅助治疗期（TMZ单用，组1=351；组2=369）3-4级不良事件在组2（ddTMZ）更常见-194比120，p 40%and overexpression in 60%1 Focal amplifications with or without EGFR point mutations EGFRvIII missing exons 2-7 most common EGFR mutant Implicated in RT resistance EGFR inhibitors being studied for GBM treatment Cetuximab Gefitinib Erlotinib Lapatinib Vandetanib CDX-110 anti-EGFRvIII vaccine1.Cancer Genome Atlas Research Network.Nature.2008;455:1061-Nimotuzumab 尼妥珠单抗（商品名：泰欣生）泰欣生是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区域3A表位结合，竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性：IgG1型单克隆抗体，分子量为150KD 人源化程度高：95人的成分 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）尼妥珠单抗治疗儿童和青少年难治和复发性恶性神经胶质瘤的期临床研究（德国）2007年ASCO：尼妥珠单抗单药，8.7PR，6.5SD，OS 4.4月 2008年ASCO：尼妥珠单抗联合放疗，mPFS 177天，mOS 292天尼妥珠单抗联合放疗、化疗（古巴）Ramos TC等研究：尼妥珠单抗联合放疗：成人恶性胶质瘤：n=29，尼妥珠单抗200mg/次/周，共6周，MST：22.17月（Cancer Biol Ther2006,5:3759）SIOP第39届年会：单药或联合放/化疗，尼妥珠单抗100mg/次/周，共6周，之后每2周1次。28例完成为期9个月的可评估治疗（脑干肿瘤13，HGG11，室鼓膜母细胞瘤3，LGG1）。CR11，PR4，SD10，PD3，疾病控制率89%。22例存活，OS 78%。血脑屏障？虽然血脑屏障会妨碍大分子单抗药物向脑部病变部位的传递，但手术、放射线以及肿瘤本身可以影响血脑屏障的完整性，实现泰欣生向脑部病变部位的传递，促使药物被肿瘤有效吸收。免疫显像法检测99mTc标记的泰欣生颅内分布情况显示，原肿瘤部位放射性活性选择性集聚Tania Crombet Ramos,et al.Cancer Biology&Therapy（2006）2004年，欧盟医药管理局（EMEA）人用药物临床前评审中心、美国FDA正式批准尼妥珠单抗治疗神经胶质瘤的孤儿药地位并准予进行临床研究。 尼妥珠单抗200mg/次/周，连续用8周后改为每2周1次 MGMT（-）患者：TMZ 5/28d MGMT（+）患者：TMZ 75 mg/m2 /d，d1-21cycles repeated every 28 days尼妥珠单抗联合替莫唑胺治疗复发恶性胶质瘤的多中心期临床研究（中山大学肿瘤防治中心） 恶性胶质瘤的EGFR基因扩增和蛋白过表达常见，理论上是一个十分有希望的治疗靶点，但临床上只有很少数的恶性胶质瘤患者对EGFR拮抗剂治疗有效，需要进一步研究其特定分子遗传学特征，进行个体化治疗。恶性胶质瘤最常见的EGFR突变类型：EGFRvIII Hui K.Gan,et al.Journal of Clinical Neuroscience,2009,16:Mellinghoff IK,et al.N Engl J Med 2005;353:2012-24.联合表达EGFRv和PTEN与GBM对EGFR-TKIs的临床疗效呈显著性正相关 胶质瘤化疗效果还有很大空间可以提高 以分子特征为依据的个体化化疗 新的药物的开发 分子靶向药物脑胶质瘤化疗的前景女,63岁,左侧额顶区复发GBM，MGMT（+）既往4次手术、r刀、TMZ5d、CPT-11化疗后肿瘤进展TMZ21d/28d+尼妥珠单抗同期化放疗结束后1月TMZ21d/28d+尼妥珠单抗化疗2程后 Case Case 2 女性，45岁，GBM，MGMT（-），既往手术、放疗和TMZ5d辅助化疗结束后14个月肿瘤复发 接受尼妥珠单抗联合TMZ5d方案化疗2程后PR 接受尼妥珠单抗联合TMZ5d方案化疗4程后PR 接受尼妥珠单抗联合TMZ5d方案化疗6程后CR 尼妥珠单抗相关皮疹Case 3 罗XX，男，19岁,2007.2.28左颞顶基底节占位外院第1次手术部分切除，术后病理：多形性黄色细胞胶质瘤WHO2级，术后于2007.4.19 行r刀治疗 (中心剂量35GY)，TMZ5d化疗3程。2008.1.14肿瘤局部复发再次手术，术后病理：胶质瘤2-3级，MGMT（+）。术后于2008.4.7-5.13行局部放疗50Gy和r刀治疗，2008.10-2009.2给予TMZ化疗5程，2009.3复查脑MRI疑假性PD 2009.4-2009.9改为TMZ21天方案化疗共7程，疗效评价PR。之后定期随访，至2010.12肿瘤稳定2007.2.23第1次术前 2007.4.19术后1月余，2007.11.9肿瘤进展r刀治疗前2008.3.14第2次术后2个月2008.10.8局部放疗和r刀治疗后2月，TMZ5d化疗前2008.12.11TMZ5d化疗2程后2008.3.4TMZ5d化疗5程后肿瘤进展？TMZ21天方案化疗前（2009-3）TMZ21天方案化疗4程后（2009-7）2010-6停TMZ化疗9个月2010-12停TMZ化疗15个月Case 4患者刘xx，男，33岁。2006年5月无明显诱因出现癫痫发作2次，外院头颅MRI示：右额叶占位。2006-8-10 (手术前)术后病理回报：（右额叶）胶质细胞瘤级。免疫组化检测：MGMT（+），EGFR（），GFAP（+），Ki67（+）。药敏试验：卡铂、泰素、VM-26均敏感。06-8-25(术后48h)(4程CE化疗后)2006年9月至11月行局部放疗60Gy，放疗结束后给予CE方案化疗（卡铂+VM-26）。2006-11-24(放疗后化疗前)2007-01-30(2程CE化疗后)2007-04-0607-7-13（6程化疗后）08-9-23（停化疗14月后）09-5-19（停化疗22月后）10-12-3（停化疗41月后）目前已随访4年余，患者肿瘤无复发，一般情况好。THANKS