基于TCGA和iProX揭示PSAP对于肝细胞癌诊断和预后的价值.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 32 基于 TCGA 和 iProX 揭示 PSAP 对于肝细胞癌诊断和预后的价值 周 建 铜山区人民医院,江苏 徐州 221116 摘要:摘要:目的 通过联合分析 TCGA 与 iProX 数据库中的转录组数据以及蛋白质组学质谱数据挖掘肝细胞癌潜在的诊断预后生物标志物。方法 从 iProX 数据库选取肝细胞癌的尿液蛋白组学质谱测序数据,结合生物信息学分析得出在肝细胞癌患者和健康人群差异显著的尿液蛋白质,利用机器学习分类算法建立肝细胞癌诊断模型,并通过受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估模型对
2、 HCC 诊断的效能。并通过 TCGA 转录组数据分析候选蛋白对于肝癌患者预后的预测性能。结果 肝细胞癌患者尿液中的鞘脂激活蛋白原(prosaposin,PSAP)表达水平显著高于健康人群,且 PSAP 对肝细胞癌具有较高的诊断价值,曲线下面积(area under curve,AUC)为 0.99,敏感度为 95.5%,特异度为 95.6%(P0.0001)。并且 PSAP 高表达的患者相较低表达的患者预后较差。结论 PASP 可作为诊断肝细胞癌和预测肝细胞癌患者预后的潜在生物标志物。关键词:关键词:蛋白质组学;肝细胞癌;机器学习;生物标志物;预后 中图分类号:中图分类号:R735.7 Re
3、vealing the value of PSAP in diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma based on TCGA and iProX ZHOU Jian Tongshan District Peoples Hospital,Jiangsu Xuzhou 221116 Abstract:Objective To explore the potential biomarkers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma(HCC)by analyzing
4、transcriptome data and proteomic mass spectrometry data from TCGA and iProX databases.Methods The urine proteomic mass spectrometry sequencing data of hepatocellular carcinoma were selected from iProX database,and the urine proteins with significant difference between patients with hepatocellular ca
5、rcinoma and healthy people were identified by bioinformatics analysis.The diagnostic model of hepatocellular carcinoma was established by machine learning classification algorithm,and the efficiency of the model in the diagnosis of HCC was evaluated by receiver operating characteristic(receiver oper
6、ating characteristic,ROC)curve.TCGA transcriptome data were used to analyze the predictive performance of candidate proteins for the prognosis of patients with HCC.Results The expression level of sphingolipid activating protein(prosaposin,PSAP)in urine of patients with hepatocellular carcinoma was s
7、ignificantly higher than that of healthy people,and PSAP had high diagnostic value for hepatocellular carcinoma.The area under the curve(area under curve,AUC)was 0.99,the sensitivity was 95.5%,and the specificity was 95.6%(P 0.0001).And the prognosis of patients with high expression of PSAP was poor
8、er than patients with low expression.Conclusion PASP can be used as a potential biomarker for diagnosis and prognosis of patients with hepatocellular carcinoma.Key words:proteomics;hepatocellular carcinoma;machine learning;biomarkers;prognosis 中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 33 0 引言 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma
9、,HCC)是一种常见的消化系统恶性肿瘤,是全球第三大癌症死亡原因,5 年生存率约为 18%。尽管 HCC 的相关危险因素(如肝炎病毒、酒精、黄曲霉素等)已经为人所熟知,但由于 HCC 早期缺乏典型的临床表现,患者无法早期发现并及时治疗从而导致不良的临床结局。影像检查方法(CT 和 B 超等)和血清生物标志物(如甲胎蛋白等)是目前临床上筛查和诊断肝癌的最常用方法。然而,甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)一直作为诊断 HCC 最为经典、应用最为广泛的标志物,但仍有 20%-30%HCC患者血清呈阴性;甲胎蛋白异质体 L3(AFP-L3)为肝癌细胞所特有,诊断 HCC 特异性高,
10、但仍有 15%-30%的HCC 患者表达阴性。因此,迫切需要寻找新的诊断肝细胞癌的生物标志物。循环生物标记物有助于癌症的筛查诊断、了解肿瘤生物学行为、以及以最小的侵袭及早发现复发。近年来,随着越来越多的小分子如蛋白质、代谢物的鉴定技术不断进步,循环生物标记物的研究受到了极大的关注。蛋白质组学是一种强有力的工具,已被应用于发现许多新的疾病相关生物标记物,涵盖了疾病的诊断及鉴别诊断、肿瘤分期分级、肿瘤转移等多个方面。越来越多的研究已经从体液(血浆、血清和尿液)或组织中筛选出可能用于诊断肝癌的候选生物标记物。1 材料与方法 1.1 数据资料 尿液蛋白质组学质谱测序数据(PXD037409)来自iPr
11、oX 数据库,共包含了 91 例 HCC 患者尿液样本和 22例体检健康人尿液样本的质谱数据。筛选出在 70%样本中表达的蛋白质,K 近邻算法(K-Nearest Neighbor,KNN)被用于填充缺失值。标准化数据预处理流程后剩余 90 例 HCC 和 22 例健康人共 112 例尿液样本测序数据,共 921 个蛋白质纳入本研究。从 TCGA 数据库获取371 例肝癌和 50 例癌旁组织的转录组测序数据及患者预后生存信息。1.2 差异蛋白的筛选 应用 R 软件中的 base 包对 iProX 的质谱蛋白质表达矩阵进行归一化和 log2 转换,无监督主成分分析(Principal Compo
12、nent Analysis,PCA)用于展示两组样本间的相似性以及组内重复性。采用 limma 包对转换后的表达矩阵进行差异蛋白分析,差异蛋白筛选条件为两组样本间变化倍数(fold change,FC)以 2为底的对数(|log2FC|)1 且校正后 P 值即错误发现率(false discovery rate,FDR)0.05。基于随机森林算法得出差异蛋白的特征重要性,通过 ROC 分析比较特征重要性较高的蛋白因子。采用 ggplot2 包对差异蛋白的相关分析结果进行可视化。1.3 统计分析 所有统计分析都基于 R 软件(4.2.0),Wilcox 检验被用于比较两组间的蛋白表达量和基因表达
13、量,应用 ROC 曲线评估候选蛋白因子的诊断价值,并计算曲线下面积。采用 Kaplan-Meier 曲线表示肝癌患者预后与候选分子的关系,组间生存率比较采用 Log rank 检验,检验水准=0.05,P0.05 被认为有统计学差异。2 结果 2.1 差异蛋白分析 PCA 结果(见图 1)显示,HCC 患者与健康人群明显分离,说明两组间的蛋白质表达存在明显差异。通过R 软件 limma 包对蛋白表达矩阵进行差异分析,共鉴定到 92 个在 HCC 对比健康人群中显著差异的蛋白质(筛选条件为|log2FC|1 且 FDR0.05),其中上调蛋白为 21 个,下调蛋白为 71 个,作为建立机器学习诊
14、断模型的候选蛋白。火山图结果(见图 2),聚类热图(见图 3)展示了 HCC 与健康人群的差异蛋白的表达情况。2.2 机器学习算法筛选候选生物标志物 将筛选的差异蛋白通过随机森林特征重要性排序(见图 4),选择特征重要性前十位的蛋白质,通过 ROC分析,得出每个蛋白分子的诊断性能,以 AUC 值、灵敏度和特异度来评估不同候选蛋白的诊断效能(见表 1)。2.3 PSAP 与 HCC 诊断和预后的联系 通过匹配蛋白质组学和转录组学数据发现,PSAP在肝癌患者尿液中表达量显著高于健康人群,且在肝癌组织中表达也明显高于正常肝组织(见图 5-6)。PSAP诊断 HCC 的 AUC 为 0.99,敏感度为
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