基于癌毒理论对肿瘤微环境的中医认识.pdf

实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19基于癌毒理论对肿瘤微环境的中医认识温丹婷 周慧萍广州中医药大学第二附属医院（广州510120）【摘要】肿瘤微环境作为肿瘤赖以生长及发展的肿瘤生态系统，是肿瘤发生发展的关键。就癌毒理论层面而言，肿瘤微环境的形成及转变与癌毒发展的不同阶段密切相关。对于肿瘤微环境的治疗，则可根据癌毒发展不同阶段的病理特征来进行。本文以癌毒理论为基础，通过寻找出癌毒与肿瘤微环境之间发展特点的共性，来探讨肿瘤微环境的中医认识，并为肿瘤微环境的中医治疗提供理论依据。【关键词】肿瘤微环境；癌毒始生；癌毒结聚；癌毒暴发；癌毒遍及【中图分类号】R273TCM medicine understanding of tumor microenvironment based on cancer toxicity theory WEN Danting，ZHOU Huiping.The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，ChinaCorresponding author：ZHOU Huiping Email：【Abstract】As a tumor ecosystem on which tumors grow and develop，tumor microenvironment is the key to tumor occurrence and development.In terms of cancer toxicity theory，the formation and transformation of tumor microenvironment are closely related to different stages of cancer toxicity development.The treatment of tumor microenvironment can be carried out according to the pathological characteristics of different stages of cancer development.Based on the theory of cancer toxicity，this paper explores the TCM understanding of tumor microenvironment by finding out the commonality of development characteristics between cancer toxicity and tumor microenvironment，and provides theoretical basis for TCM treatment of tumor microenvironment.【Key words】tumor microenvironment；oncogenesis；carcinomatous coalescence；cancer virus outbreak；cancer toxicity theory恶性肿瘤具有较高的发生率及死亡率，为现代社会中严重威胁人类生命的疾病之一1。肿瘤微环境作为恶性肿瘤一个重要且有效的治疗靶标，近年来引起了人们的重视。肿瘤微环境是指肿瘤的发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境，主要由肿瘤细胞、间质细胞、细胞外基质等共同组成，包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，与恶性肿瘤的无限增殖及转移密切相关2。国医大师周仲瑛教授提出的“癌毒理论”为现代中医认识肿瘤的重要学说之一，该学说认为癌毒是一种导致肿瘤发生的特异性致病因子，同时又可由人体在肿瘤发展的过程中产生，是肿瘤发生发展的关键3。综合近几十年基于癌毒理论开展的各项研究，发现癌毒与肿瘤微环境有着有机的联系，现从癌毒理论出发，对肿瘤微环境的中医认识进行探讨。1肿瘤微环境的中医认识肿瘤组织中除了肿瘤细胞外，还包括由成纤维细胞、内皮细胞和间充质干细胞等细胞成分以及非细胞成分所构成的肿瘤微环境，“种子和土壤”学说认为肿瘤微环境是肿瘤的“土壤”，决定了肿瘤的发生发展4。将肿瘤及其微环境视作整体进行治疗较单纯针对肿瘤细胞治疗有着更好的疗效，因此正确认清肿瘤微环境并寻找出有效干预途径成为了研究的焦点5-6。随着中西医两种医学的不断交汇，现代医家发现，肿瘤微环境的概念与中医的很多理念都有着一定的联系。将肿瘤生存的整个环境视为一个整体，而非单纯针对肿瘤细胞进行治疗，这一思路与中医的整体观念十分契合7。KHATAMI8用阴阳学说将肿瘤微环境的各个物质分为阴、阳两类，而在肿瘤发生发展中肿瘤微环境的变化也可用阴阳的相互转变来解释。潘磊等9认为肿瘤微环境的发生是机体营卫不和综 述doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.19.025基金项目：广东省中医药局科研课题（编号：20202083）；广东 省中医院中医药科学技术研究专项（编号：YN2019QL15，ZY2022YL25）通信作者：周慧萍 E-mail：2556实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19进而免疫功能失调所致，因此认为肿瘤微环境的本质为营卫不和。于鹏龙等10从癌毒理论的角度看待肿瘤微环境，则认为癌毒是根本的致病因素，且癌毒的发展是一个连续的过程，在这一过程中肿瘤微环境也随时发生相应的变化10。2癌毒理论与肿瘤微环境癌毒理论由国医大师周仲瑛教授所提出，认为癌毒是由于各种原因导致人体产生的一种致病因子，可使恶性肿瘤发生2。癌毒又是一种病理产物，在肿瘤形成后，机体脏腑气血阴阳失调，使癌毒持续形成；同时痰浊、瘀血、热毒等病理产物也可大量形成，癌毒与之不仅可相互转化，还可相互交结，最终形成肿块，使肿瘤进一步发展7。其病机可用“结毒”和“流毒”来概括，即癌毒导致肿瘤发生后，结聚成块，形成原发灶，随着发展再通过气血经络流注于他处11。此外肿瘤是一个多阶段的疾病，这一观点在癌毒理论中也有所体现。最初由于人体正气亏虚，脏腑气血阴阳失调，癌毒始生，之后痰湿瘀热内生，癌毒结聚，最终癌毒流窜至全身，正气大伤。这一过程的不同阶段都有其特征性的肿瘤微环境，由此可将癌毒与肿瘤微环境联系起来，并根据癌毒发展的不同阶段指导针对相应肿瘤微环境进行治疗。2.1癌毒始生肿瘤潜伏期在肿瘤潜伏期，机体主要以脾气亏虚为病理特点。脾胃为后天之本，气血生化之源。脾胃功能正常，则正气充盈。黄帝内经 言：“邪之所凑，其气必虚。”12，只有当正气不足，无以抵御毒邪，疾病才会发生。外证医案汇编 亦有言：“正气虚则成岩”13，因此当脾气亏虚，正气不足，机体抗病能力下降时，癌毒便开始形成。类似的观点在现代医学中则体现为免疫功能的异常导致肿瘤的发生及进展，王冰冰等14认为，正气的抗邪能力与免疫系统的防御、自稳、监视功能相类似。多项研究也表明15-16脾虚可导致机体的免疫功能下降，包括吞噬细胞、自然杀伤细胞的活性降低、多种细胞因子及补体的水平异常等。而人体内因免疫系统异常而产生的免疫微环境及炎性微环境则与肿瘤的发生有着极为密切的关系。其中免疫微环境为机体对肿瘤细胞进行免疫监视以及肿瘤细胞发生免疫逃逸的部位17。肿瘤细胞只有成功逃脱免疫系统的免疫监视才能形成肿瘤，因此肿瘤的免疫微环境是肿瘤发生的关键环节。而炎性微环境伴随的慢性炎症则是多数肿瘤发生的起点18。炎性微环境中含有大量的生长因子、趋化因子及前列腺素类物质等，其所形成的免疫炎性反应可对抗病原体或有害刺激，并修复损伤的细胞及组织，若炎症长期存在可引起基因突变及基因表达异常，从而导致正常细胞恶性转变19-20。因此免疫微环境以及炎性微环境可以看作是恶性肿瘤的最初始的微环境状态，在癌毒理论中，则对应着癌毒发展的早期阶段。针对癌毒始生阶段的中医治疗则应围绕“脾气亏虚，癌毒始生”这一病理状态来进行。梁桂林等21运用健脾益气、补益肺肾以扶正，兼化痰平喘以祛邪的方法治疗慢性阻塞性肺疾病，结果证实此法可抑制气道炎症反应并提高机体免疫力。翟春艳等22的研究中，在使用以健脾为主的健脾养血解毒方治疗后，脾虚小鼠的 IFN-、ROR-t、IL-17和IL-23等炎症因子的表达均有所下降，Treg/Th17之间的免疫平衡也有所改善。此外，许多中药也被证实可以防止多种癌前病变的恶性转变，如于勇等23使用益气活血方（由党参、丹参、当归、姜半夏、半枝莲、红花等中药组成）治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变，结果治疗组的萎缩、肠上皮化生及异型增生等病理学评分以及中医证候评分均较对照组明显改善。所以对于以免疫微环境及炎性微环境为主的癌毒早期，治疗应扶正兼祛邪，改善机体免疫功能，治疗炎症状态，防止肿瘤发生，以求“未病先防”及“早期治疗”。2.2癌毒结聚肿瘤早期在肿瘤发生早期，由于癌毒的聚集，导致脏腑气血阴阳失调，从而使得痰浊、瘀血、热毒等病理产物大量形成，癌毒与之相互交结最终形成肿块。痰湿为体内津液代谢障碍所致，其性黏滞，病程缠绵。又有言“怪病多痰”；寿世保元 中也有说到“痰者散则有声，聚则不利，一身上下，变化百病”24。因此痰湿致病多缠绵难愈，且病情复杂多变，难以揣测。火热之邪则炎热亢盛，易生风动血，易致肿疡。又有痰湿可郁而生热，与机体火热之邪互结，湿热更甚。临床肿瘤患者出现发热、糜烂出血及其他炎症反应表现，都与之有关。痰、湿、热以及癌毒的相互交结形成的特殊病理环境让肿瘤细胞开始生长。现代医学中，在这一时期，缺氧微环境及酸性微环境正充斥着整个肿瘤微环境。缺氧微环境是由于肿瘤细胞快速增殖及高代谢状态引起灌注不足，从而形成局部缺氧。此时肿瘤发展尚早，肿瘤新生血管的密度较低，或血管形态及结构异常，使得肿瘤对氧气的消耗远大于氧气的供应。由于瓦博格效应，肿瘤即使在有氧的情况下也主要依靠无氧糖酵解方式获得能量，而缺氧的条件则会通过正反馈机制使肿瘤的代谢机制进一步转向糖酵解25，糖酵解导致大量乳酸等代谢产物堆积，从而2557实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19使得酸性微环境形成。这两种微环境均可促进肿瘤的转移：缺氧可以诱导肿瘤细胞发生上皮-间质化，使得肿瘤细胞拥有间叶细胞特性，获得运动能力26；酸性微环境则可促使细胞外基质降解，并引起周围正常细胞死亡，增加肿瘤细胞的侵袭与转移能力27。因此缺氧微环境及酸性微环境代表着癌毒正处在发展期，呈现出癌毒结聚的状态。对于本期的治疗，应针对痰、湿、热及癌毒进行，以化痰、清热、解毒等祛邪之法为主。研究28-29发现运用化痰的方法可通过改善基质金属蛋白酶以及多种黏附分子的表达，以抑制肿瘤细胞的转移（这也从侧面印证了痰湿与上述两种肿瘤微环境的相关性）。而对清热解毒药物的研究则表明此类药物具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡及抑制血管生成等作用30-31。沈克平等32则使用清热解毒方剂四藤方（藤梨根、野葡萄藤等）作用于胃癌细胞，结果证实四藤方可抑制其黏附、侵袭及移动。可见通过对痰湿、热毒的治疗，可改善缺氧微环境及酸性微环境，控制肿瘤的生长及运动。2.3癌毒暴发肿瘤急速扩张期随着病情的发展，肿瘤进入急速扩张期，此时癌毒旺盛，向周围侵袭的同时，也进入血脉，通过气血经脉转移至它处，形成新的病灶33。癌毒四处扩散，并与痰、湿、热等病邪互结，阻滞脏腑经络，加上热毒破血妄行，离经之血停滞体内，使瘀血产生，各种病理产物以及癌毒的相互作用，从而形成癌毒流注的病理状态，此种状态下病情往往迅速加重，病位也变得更深更广，治疗难度也进一步提升34。现代医学研究35则发现恶性肿瘤患者血液多具有高黏、高凝的特点，易出现微循环障碍及血栓。瘀血的发生使恶性肿瘤患者血流速度减慢，肿瘤细胞更易存活并接近血管壁，从而成功进行转移。与此同时，由于肿瘤的迅速发展，对氧气及营养物质的需求也迅速提升，促使血管内皮生长因子等促血管生成因子大量产生，诱导机体形成大量新生血管，但这些新生血管大多机构紊乱，使血管内的肿瘤细胞更易漏出的同时促进缺氧及酸性微环境的形成，进一步推动了肿瘤的转移36。以上构成了肿瘤特殊的血管微环境，同时也是癌毒暴发状态的物质基础。在治疗方面，由于癌毒暴发时期癌毒强盛，整体环境以瘀血阻滞为主，因此治疗也应以活血化瘀、攻毒散结为核心。活血化瘀药物丹参被证实其提取物丹参酮A可使血管内皮生长因子的表达下降，从而抑制血管生成37。铁明慧等38的研究则表明鳖甲煎丸可改善肝癌小鼠的血管结构及功能，使之正常化。王征等39的研究证明川芎嗪联合化疗可使血浆P-选择素及组织因子的水平降低，从而改善血液的高凝状态。因此对于癌毒暴发期的治疗，西医治疗配合中药以活血化瘀、攻毒散结可很好地改善肿瘤的血管微环境，抑制肿瘤的转移。2.4癌毒遍及肿瘤终末期癌毒不断扩散，流窜至全身，病程到达肿瘤终末期。前文提到脾气亏虚、正气不足是肿瘤发生的前提，且贯穿始终，而进入肿瘤终末期后，由于癌毒的肆虐，影响全身脏腑，耗损精微，最终导致脏腑功能衰败，正气大伤，气血耗竭，以致出现体重减轻、乏力、纳差等虚劳的证候40，这与恶性肿瘤的恶病质状态极为相似。现代医学中，导致恶病质出现的主要原因之一为机体的能量代谢异常，这也是此时肿瘤微环境所表现出的主要特征之一。肿瘤的能量代谢异常除了前文描述的糖代谢异常外，还包括蛋白质以及脂肪等物质代谢的异常。其中肿瘤的蛋白质代谢异常表现为蛋白质的分解速度明显快于合成其合成速度，从而导致低蛋白血症、肌肉萎缩等情况出现41；脂肪的代谢异常则表现为脂肪酸氧化明显提高，脂肪的分解增加，使得机体体重急剧下降42。线粒体是机体能量代谢的主要场所，除了肿瘤细胞中的线粒体自身结构和功能的紊乱外，肿瘤异常的微环境也可影响线粒体的代谢，从而加重能量代谢的异常。例如缺氧微环境中的 HIF1可拮抗 c-Myc，使线粒体数量和功能降低43。同时，诸多研究表明线粒体的功能与中医中脾的功能十分相似，“线粒体便是中医之脾”的观点也得到越来越多研究者的赞同44。刘友章等45通过建造脾虚型大鼠模型，观察到在脾虚型的大鼠的多种组织细胞中的线粒体都出现了破坏、数量减少甚至消失的情况，直观地展示出脾与线粒体两者的联系。因此，在癌毒发展的后期，肿瘤患者脾气虚衰、正气大伤的病理状态与其肿瘤微环境中的能量代谢异常有着一定的因果关系，而肿瘤代谢微环境的异常则相当于癌毒遍及的病理状态。由于此时患者正气虚损严重，虽癌毒仍在，但正气已不能耐攻，因此，对于本期的治疗必然以扶正补虚为主，包括益气、养阴、助阳、补血等调整机体气血阴阳之法。冀楠等46使用以健脾益气为主的方药治疗脾虚痰浊型巴马小型猪，结果观察到其线粒体能量代谢相关基因的异常表达可被纠正。刘娜等47使用温肾健脾法治疗肿瘤恶病质，结果表明此法可明显改善患者的食欲，并提高患者生活质量。周丽等48的研究则表明益气养阴中药可通过调节血脂及血清瘦素水平，改善肿瘤恶病质小鼠的营养状态，延长其生命。2558实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.193结语肿瘤是一个多阶段、长期的疾病，每个阶段都有其各自的特征。肿瘤细胞及其周围的间质组织的相互作用形成独特的肿瘤微环境，随着肿瘤的发展，肿瘤微环境也呈现出不同的特性。用癌毒理论来探究肿瘤微环境可以清晰地描绘出肿瘤从潜伏到发生再到扩散各个阶段相应的肿瘤微环境形成及转变的中医机理，借此可指导相应的中医治疗以及帮助中西医治疗更好地结合。但目前仍然缺乏针对不同肿瘤微环境的中医治疗的系统研究，尤其是临床研究。在今后的研究中，可以运用癌毒理论对肿瘤微环境的中医机理进行进一步的深入研究，同时也可尝试将针对肿瘤不同阶段的微环境的中医治疗与西医治疗相结合并应用于临床，形成系统的治疗体系，为恶性肿瘤的治疗提供新的治疗思路与途径。【Author contributions】ZHOU Huiping designed the study and reviewed the article.WEN Danting wrote and revised the article.All authors read and 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