基于Piezo1通道的中药干预动脉粥样硬化研究进展.pdf

第42 卷第11期2023年11月基于Piezol通道的中药干预动脉粥样硬化研究进展山东中医杂志SHANDONG JOURNAL OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINEVol.42,No.11Nov.2023文礼珍,夏明峰，徐余涵，洪甜影，赵莹，李静（山东中医药大学中医药创新研究院，山东济南2 50 355）摘要动脉粥样硬化的发病机制与内皮损伤、免疫以及细胞增殖、凋亡等密切相关。Piezol是一种新型的机械敏感阳离子通道，能通过调控内皮细胞、免疫细胞、血管平滑肌细胞等途径干预动脉粥样硬化的发生发展。研究发现，丹参、黄芪-丹参、人参皂苷Rgl-三七皂苷R1-原儿茶醛于预动脉粥样硬化的机制与Piezol通道密切相关。今后可基于Piezol通道开展更多中药于预动脉粥样硬化的研究。参考文献35篇。关键词Piezol;动脉粥样硬化；内皮细胞；血管平滑肌细胞；中药中图分类号R259.414D0I:10.16295/ki.0257-358x.2023.11.020Study Progress on Chinese Materia Medica in Intervention in Atherosclerosis Basedon Piezol ChannelWEN Lizhen,XIA Mingfeng,XU Han,HONG Tianying,ZHAO Ying,LI Jing(Innovation Research Institute of Traditional Chinese Medicine,Shandong University of Traditional ChineseMedicine,Jinan 250355,China)Abstract The pathogenesis of atherosclerosisis is closely related to endothelial injury,immunity,and prolife-ration and apoptosis of cells.Piezol,a novel mechanosensitive cationic channel,is involved in the developmentof atherosclerosis in several aspects,including regulating endothelial cells,immune cells,and vascular smoothmuscle cells.Researches have found that the mechanism of intervention in atherosclerosisis by Danshen(SalviaeMiltiorrhizae Radix et Rhizoma),Huangqi(Astragali Radix)-Danshen,and Ginsenoside Rgl-NotoginsenosideR1-Protocatechuic aldehyde is closely related to Piezol channel.More researches on Chinese materia medicain intervention in atherosclerosisis based on Piezol channel should be conducted in future.Reference listincludes 35 articles.Keywords Piezol;atherosclerosis;endothelial cell;vascular smooth muscle cell;Chinese materia medica文献标志码A文章编号】0 2 57-358 X(2023)11-1240-05动脉粥样硬化(AS)是心血管疾病的主要病理收稿日期2 0 2 3-0 4-2 1【基金项目】国家自然科学基金项目（编号：8 2 17 419 6)；山东省自然科学基金重大基础研究项目（编号：ZR2020ZD16）；山东省自然科学青年基金项目（编号：ZR2022QH340）【作者简介】文礼珍（19 9 1一）,女，湖南郴州人,2 0 2 0 年级硕士研究生，研究方向：心血管疾病机制的研究。邮箱：,电话：17 8 53149 8 30。【通信作者李静（19 6 6 一）,女，山东济南人,医学博士，教授，博士研究生导师，主要从事机械力敏感通道Piezol 调控心血管疾病的分子机制及相关中医药干预研究。邮箱：bmsjinglleeds.ac.uk.，电话：[phone]。1240.基础,严重危害人类健康。除高血脂、高血压、糖尿病、吸烟等致病因素外,机械力（如血流剪切力、压力和拉伸)也参与了AS的发生发展。Piezol是一种新型的机械敏感阳离子通道，可将机械力转化为电信号或化学信号2 ,并在不同的细胞生物学机制中发挥重要作用，包括调节炎症反应、免疫功能以及细胞增殖、调亡等。新近研究报道了Piezol在AS中的关2023年11月键作用，也有研究发现中药有效成分可通过干预Piezol影响Ca2+内流,从而改善内皮稳态和血管平滑肌细胞(VSMC)功能,进而延缓AS进程。本文对Piezol介导拉伸和流剪切应力等不同机械力在AS中的作用,以及中药通过调控Piezol 改善AS的研究进展进行综述，为临床防治AS提供新思路。1Piezo1的发现Piezo1是一种钙信号传导的阳离子通道,2 0 0 6年被首次报道3。2 0 10 年ArdemPatapoutian教授领导的研究组在Neuro2A神经母细胞瘤细胞系中，利用基因沉默和膜片钳技术，首次发现并确定了Fam38A基因表达的蛋白是细胞机械力敏感蛋白,并将此基因命名为Piezo14。Pi e z o l 呈三聚体三叶螺旋桨状结构,嵌入在脂质双分子层中，是感知机械力的离子通道5。当机械力刺激细胞时,诱导Piezo1通道开放,促使钙离子(Ca2+）钾离子(K+)和钠离子(Nat)进入细胞内，调节蛋白质合成、炎症因子分泌及细胞迁移、增殖、凋亡等功能6 。研究发现,Piezo1在小鼠血管内皮细胞中呈高表达，在小鼠全身和内皮细胞中特异性敲除Piezol后,小鼠会出现血管成熟和重构缺陷、一氧化氮(NO)生成障碍、血管异常扩张等表型6-7 。由此可见,Piezo1 在血管功能调控中发挥重要作用。2Piezo1与动脉粥样硬化2.1 Piezo1 与内皮细胞内皮细胞的激活是AS发生的关键环节。血流产生的机械力可影响内皮功能，从而启动血管信号调节。内皮细胞通过Piezol 感知不同的血流变化,并将血流剪切力转化成电化学信号,从而调节内皮细胞功能。层流激活内皮细胞 Piezol,诱导内皮细胞释放三磷酸腺苷（ATP），激活Gq/G11偶联的P,Y受体,进而激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路，促进丝氨酸117 7 位点的内皮型NO合酶(eNOS)的磷酸化,导致 NO 形成增加,从而维持非炎症性、非增殖性/移动性的静态内皮细胞,启动Piezol依赖性Ca2+进入并触发AS保护信号8 。端流作用于内皮细胞Piezol,使Ca2+内流增加,导致Gq/G11诱导的整合素5激活,进而激活核因子kB(NF-kB)/黏着斑激酶(FAK),促进血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等炎症因子的表达，从而加剧AS的发展9 。此外,Zhang等10 1 在模拟湍流的实验中发现，振荡剪切应力(OSS)可诱导膜联蛋白文礼珍等：基于Piezol通道的中药干预动脉粥样硬化研究进展2.2Piezo1 与免疫细胞免疫细胞在AS细胞病理学中占有重要位置。机械力作用于内皮细胞可激活内皮防御系统,而内皮细胞的激活伴随着免疫细胞（如单核细胞)的招募，这些免疫细胞分化为巨噬细胞并转化为充满脂质的泡沫细胞是AS的标志。近年来，有研究报道了机械力在免疫细胞中的重要作用。Solis等12 发现Piezo1可以感知髓系细胞中的振荡压力,并触发炎症反应;Piezo1的缺失可导致促炎细胞因子和趋化因子的表达缺失。Piezol参与T细胞的激活13、NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的启动14。Liu等13 揭示了Piezo1对T细胞活化和募集有重要作用。Wu等15 在小鼠肺泡巨噬细胞实验中发现,Piezol介导的周期性拉伸通过促进线粒体活性氧生成而触发NLRP3炎性小体。Maruyama等16 发现周期性拉伸巨噬细胞能抑制NLRP3炎性小体。另一项研究发现,皮肤组织受到压力后NLRP3蛋白表达升高,白细胞介素1(IL-1)表达降低17 。以上研究表明,Piezo1 是免疫细胞的重要基因,可以触发促炎或抗炎反应。因此,Piezol对-1241.第42 卷第11期A2(ANXA2)的去磷酸化,促进其与整合素5结合，使VCAM-1表达升高，而将Piezo1沉默后，ANXA2去磷酸化和VCAM-1表达都被抑制。VCAM-1是一种血管细胞黏附分子,能介导炎症细胞与内皮细胞的黏附和迁移过程,Piezo1上调VCAM-1表达,可能促进单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞的黏附和浸润，进而促进AS斑块形成9 。以上研究表明,Piezo1通过感知不同的血流模式，介导特异的下游信号通路，在AS病理的发展中发挥调节作用。新近研究表明，内皮细胞特异性敲除Piezol对AS具有保护作用9 。Yang等I在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的内皮细胞模型中发现,Ox-LDL可上调Piezo1表达，并增强其下游信号通路YAP/PDZ活性用小干扰RNA（s iR N A)干扰内皮细胞 Piezol表达，可抑制内皮细胞的YAP/TAZ通路,降低 Ca2+流入,抑制YAP核易位,进而抑制炎症反应。Albar-ranJuarez 等9 发现，在高脂饮食诱导的低密度脂蛋白受体基因敲除模型小鼠中,内皮细胞Piezol特异性敲除可抑制整合素激活，降低炎症信号通路，从而减少主动脉根部、头臂干动脉以及颈总动脉AS面积。上述研究提示,Piezo1参与调控不同信号通路，调节内皮细胞功能,进而延缓AS进程。2023年11月AS形成过程中的免疫反应至关重要2.3 Piezo1 与 VSMCVSMC 的增殖对AS 的形成具有重要影响。在AS早期,VSMC从中膜迁移到内膜,巨噬细胞迁移并释放单核细胞趋化因子1(MCP-1)和IL-1,从而导致动脉管腔狭窄、促进斑块形成。在晚期AS斑块中,VSMC细胞表型发生转化,细胞外基质增多,纤维帽破裂,从而加快AS进展18 。Piezo1通过介导剪切力、拉伸力等机械力来调节VSMC增殖和调亡。有研究表明,当内皮细胞被拉伸时,内皮细胞调节VSMC表型转化，导致VSMC标记基因表达升高，内皮标记物减少,从而加快AS进程19-2 0 。Piezo1在剪切应力、压力和循环拉伸等各种机械力的传感和转导中非常重要,循环拉伸可促进VSMC增殖2 1。在大鼠静脉VSMC中,拉伸可下调miR-223和miR-153,通过激活胰岛素样生长因子-1受体刺激VSMC增殖2 2 。此外,Piezol还可通过多种机制加速和调节VSMC增殖2 3。在小鼠和家兔中,拉伸可与ox-LDL、去甲肾上腺素发挥协同作用，通过触发ERK信号通路加快VSMC增殖2 4-2 5。Randolph等2 6 发现,Piezo1能介导基质金属蛋白酶（MMPs）、血小板衍生生长因子(PDGF)等细胞增殖相关因子的表达,导致VSMC持续增殖,加快AS进展2 7 。3中药通过调节Piezo1通路治疗AS当前，有关中药干预AS作用机制的研究正在不断深人，有学者将研究方向聚焦于中药及其有效成分对Pizeol通路的影响，并取得一定进展。丹参是唇形科植物丹参的根及根茎，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、?血消痛等功效。研究发现,丹参的活性成分丹酚酸B(SalB)可降低动脉壁脂质沉积，抗氧化应激，改善血液流动力学和抗炎损伤，从而保护内皮细胞功能，阻止冠状动脉疾病发展2 8 。此外,SalB还可降低糖尿病ApoE-模型小鼠血糖和血脂水平,预防并减轻 AS 斑块形成2 9-30 笔者团队通过对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)进行钙测定，同时对TRP通道家族中的TRPM2、T R PV 4、TRPC5通道进行验证，发现SalB是Piezol通道的特异性抑制剂；进一步实验发现，在高脂喂养的巨噬细胞特异性敲除Piezol模型小鼠中,SalB抑制AS斑块形成的作用明显减弱，表明SalB改善AS的疗效依赖 Piezo1 31。益气活血是中医治疗AS的关键方法，该法的代1242.山东中医杂志表药对黄芪-丹参在AS 治疗中应用广泛。张蒙等32-33通过实验发现，黄芪丹参药物血清对低流体切应力诱导的HUVEC炎症和功能紊乱有保护作用，其机制与调控机械敏感性阳离子通道Piezol有关；且低流体切应力能下调VSMC的Piezol表达，从而激活炎症反应,诱导的VSMC增殖和迁移。裴可34 发现黄芪、丹参及其组分配伍可以抑制钙离子内流，降低YAP/TAZ和炎症相关标志物的表达,进而干预周细胞Piezo1/YAP/JNK信号轴，改善炎症反应，发挥抗AS效应。人参皂苷Rgl(Ginsenoside Rgl1)-三七皂苷Rl(Notoginsenoside R1)-原儿茶醛(Protocatechuic alde-hyde,PCAD),简称RRP。R R P是复方丹参片的有效成分,具有活血化瘀、通脉止痛功效。Zhang等35发现,RRP可以有效减少ApoE-小鼠AS斑块区域，降低小鼠血脂水平,并改善其内皮功能。此外,在利用低流体切应力诱导的HUVEC损伤模型中,RRP能修复细胞形态，抑制细胞过度增殖，改善细胞迁移,增加细胞管状结构,影响AKT-PI3K/AKT信号通路,从而延缓AS形成35,提示Piezo1 可能是RRP治疗AS的靶点。4结语AS是心血管疾病的关键病理过程,也是威胁人类健康的重要因素。Piezol 作为一种机械力传感器，在AS的发生发展中具有重要作用。当前研究表明，Piezol 可通过对内皮细胞、免疫细胞、VSMC的调控影响AS的发生发展。目前AS的治疗仍然面临严峻挑战,Piezol可能是中药治疗AS的有效靶点。探讨中医药调控Piezol通道干预AS的作用与机制,能为临床治疗AS提供新的思路。参考文献1 SONG PG,FANG Z,WANG HY,et al.Global and regionalprevalence,burden,and risk factors for carotid atheroscle-rosis:a systematic review,meta-analysis,and modellingstudyJ.Lancet Glob Health,2020,8(5):e721-e729.2 HUANG H,KAMM R D,LEE R T.Cell mechanics andmechanotransduction:pathways,probes,and physiology J.Am J Physiol Cell Physiol,2004,287(1):C1-C11.3 SATOH K,HATA M,TAKAHARA S,et al.A novel mem-brane protein,encoded by the gene covering KIAA0233,is transcriptionally induced in senile plaque-associatedastrocytesJ.Brain Res,2006,1108(1):19-27.4 COSTE B,MATHUR J,SCHMIDT M,et al.Piezo and第42 卷第11期2023年11月Piezo2 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