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时间药理学与临床合理用药时间药理学与临床合理用药（chronopharmacology and rational medicationchronopharmacology and rational medication）徐州医学院临床药理教研室徐州医学院临床药理教研室5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权content summaryInvestigate object and definition of chronopharmacologyThe effect of bioperiodicity on the pharmacokinetics of medicineThe effect of bioperiodicity on the pharmacodynamics of medicineThe circadian rhythm of medicamentous toxicity in-service use of chronopharmacology5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权时间药理学时间药理学Chronopharmacology 研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系互关系生物周期性生物周期性(bioperiodicity)机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括括近日节律近日节律(昼夜节律昼夜节律circadian rhythm)和和近年节律近年节律(circannual rhythm)5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权The distinguish on the effect of drug while using in different time The same disease,same medicine,same dose,take in different time of a day,there are different effect and toxicity.The degree of the difference may be twofold,or even decades times.Different time,different circument,different person,different drug -个体化给药个体化给药5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权 The revolving circling movement of time which can be compared to the circadian rhythms that regulate the behaviour,physiology and function of living organisms at many biochemical levels.The daily patterns of hormone release result in different body temperatures,pulse and blood pressure depending on the time of the day.This can be applied to the understanding and treatment of disease.5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权 Effective treatment must work with the bodys clocks not against them.The evidence suggests the treatment of disease could be improved by giving drugs at carefully selected times of the day.Chronopharmacology aims at achieving optimum drug effect and minimum adverse effect without altering the functioning of the drug in the body.Modern chronopharmacology investigates drug effects as a function of biological timing.5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权影响药物作用的时间因素影响药物作用的时间因素Chronopharmacokinetics Chronopharmacodynamics E=F(,C,S)E：药效及毒性作用的强度：药效及毒性作用的强度：常数：常数 ：药物的内在活性：药物的内在活性C：作用部位的药物浓度：作用部位的药物浓度S：机体对药物的反应性：机体对药物的反应性5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine(1)药物吸收与机体节律性的关系药物吸收与机体节律性的关系 9时与时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管管AUC和和t1/2相同，但相同，但9时的时的tmax短；短；Cmax高高5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权The effect of bioperiodicity on the distribution of The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine(2)medicine(2)9时与时与21时口服地西泮的血药浓度比较：时口服地西泮的血药浓度比较：9时的时的Cmax高；高；tmax短短 禁食状态下给药仍然存在这种差异禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与提示：这种变化与血浆蛋白含量血浆蛋白含量的节律变化有关的节律变化有关(地西地西泮的血浆蛋白结合率为泮的血浆蛋白结合率为99)5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权The effect of bioperiodicity on the metabolism of The effect of bioperiodicity on the metabolism of medicinemedicine肝脏酶的活性具有昼夜节律性肝脏酶的活性具有昼夜节律性v肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长v肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高，晨后高，午后低午后低)5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权The effect of bioperiodicity on the excretion of medicineThe rhythm of the acid and base flow of the urine vThe most acid at 2:00 A.M.(pH 5.0 to 6.8)vThe most alkaline at 2:00 P.M.(pH 7.0 to 8.5)vTwo times a day the urine should be alkaline corresponds to 10 A.M.and 2 P.M.,the alkaline tide after meals.5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamicsv胆固醇合成酶系统胆固醇合成酶系统夜间合成增加；夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；药物效应也体现出相应的昼夜节律；v黎明前肾上腺素和黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加重；浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作发作5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权药物毒性的昼夜节律药物毒性的昼夜节律尼可刹米：皮下注射，尼可刹米：皮下注射，14:00给药的死亡率为给药的死亡率为67%，而而2:00给药死亡率仅给药死亡率仅33%；给小鼠注射氨茶碱的给小鼠注射氨茶碱的LD50剂量剂量125 mg/kg，12:00时时用药死亡率用药死亡率63%，16:00给药死亡率给药死亡率75%，而，而24:00到到4:00给药死亡率仅给药死亡率仅10%;庆大霉素庆大霉素200 mg/kg 大剂量给药后，测定大剂量给药后，测定30天内动天内动物体重下降率，结果白昼给药动物体重下降率比夜物体重下降率，结果白昼给药动物体重下降率比夜间给药快。间给药快。5/13/2024时间药理学时间药理学对临床药物治疗的指导作用对临床药物治疗的指导作用时间治疗学：运用时间药理学的知识以时间治疗学：运用时间药理学的知识以提高疗效，减少不良反应的治疗方法称提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，该领域称为时间治疗学为时间治疗，该领域称为时间治疗学5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权Cases of Medicine and Biological Clock 一、治疗高血压一、治疗高血压 血压在上午血压在上午911点为高峰值，夜间入睡后则下降到点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点一天中的最低点 治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓 5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权 凌晨凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果低剂量的胰岛素，也可达到满意效果 上午上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应体内血糖浓度变化的规律相适应 二、治疗糖尿病二、治疗糖尿病5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权磺脲类磺脲类:通过刺激胰岛通过刺激胰岛 细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛 细胞细胞分泌高血糖素分泌高血糖素 经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前所以在饭前30分钟服用为宜分钟服用为宜格列本脲格列本脲(优降糖优降糖)甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列吡嗪格列吡嗪降糖药服用时间降糖药服用时间 5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权双胍类降血糖药双胍类降血糖药 通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用用苯乙双胍苯乙双胍(降糖灵降糖灵)二甲双胍二甲双胍(苯甲福明苯甲福明)5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小，血糖升高的幅度减小，因此，只有进食同时服用才能产因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果生治疗效果阿卡波糖阿卡波糖(拜糖平拜糖平)伏格利波糖伏格利波糖米格列醇米格列醇5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权心心肌肌缺缺血血、室室性性心心律律失失常常、急急性性心心绞绞痛痛和和心心脏脏猝猝死死的的发发病呈现病呈现近日节律变化近日节律变化，发作高峰时间均在上午，发作高峰时间均在上午6:0012:00不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛发作峰时间为发作峰时间为6:0012:00慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为的发作峰时间为10:00 11:00阿司匹林阿司匹林:早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效对治疗缺血性心脏病有效三、三、治疗缺血性心脏病治疗缺血性心脏病5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，和握力下降等症状，以早晨最为严重以早晨最为严重；此时人体的免疫；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨反应最强，最好在凌晨45点钟服用激素点钟服用激素 目前主张目前主张“激素顿服疗法激素顿服疗法”，即把，即把“每日三次每日三次”激素的激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点使连续服用激素而产生的副作用降到最低点 四、治疗风湿性关节炎四、治疗风湿性关节炎5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权 心衰病人对强心苷的敏感性以心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨凌晨44点点最强，此时的药物作用比其他时间约高最强，此时的药物作用比其他时间约高1020倍倍 若此时仍按常规剂量服用，极易中毒若此时仍按常规剂量服用，极易中毒 最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强会使这类药物的毒性增强五、治疗心衰五、治疗心衰5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，干扰素，若上午用若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳 六、抗癌治疗六、抗癌治疗5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权summary掌握时间药理学和生物周期的概念；掌握时间药理学和生物周期的概念；掌握药物代谢和药物效应的时间因素；掌握药物代谢和药物效应的时间因素；熟悉时间治疗法在药物治疗中的作用；熟悉时间治疗法在药物治疗中的作用；熟悉常用药物治疗的时间节律性；熟悉常用药物治疗的时间节律性；熟悉时间药理学在抗高血压、糖尿病、风湿性心脏病熟悉时间药理学在抗高血压、糖尿病、风湿性心脏病和心衰中的作用；和心衰中的作用；5/13/2024Department of pharmacy,xzmc汤道权汤道权5/13/2024