肌少症性肥胖的发病机制及诊疗研究进展.pdf
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1、专家论坛DOI:10.16689/11-9349/r.2023.05.002肌少症性肥胖的发病机制及诊疗研究进展翟兴月,韩云琰,周 芸(大连医科大学附属第二医院临床营养科,辽宁 大连 116023)摘要:肌少症性肥胖是一种肌肉减少症(简称肌少症)与肥胖共存的临床状态。在肌少症和肥胖共存的状态下,身体的瘦体组织与脂肪含量失衡,其与不良的临床结局相关。肌少症和肥胖对健康都有着独立的不良影响,两者同时并存而产生的协同作用导致代谢紊乱加重,使肌少症性肥胖所带来的健康问题远比单纯的肌少症或单纯肥胖更加严重。而早期有效的干预措施,可以预防、治疗、延缓肌少症性肥胖的进程,因此早期的筛查、诊断和治疗尤为重要。
2、对肌少症性肥胖的治疗措施主要包括营养和运动干预,新型的药物治疗或肠道菌群治疗对肌少症性肥胖也有一定的作用。近年来,关于肌少症性肥胖的研究已取得了一定的进展,欧洲肠外肠内营养学会及欧洲肥胖研究协会已发布了诊断标准,首次明确了其诊断,肌少症性肥胖的发病机制,代谢障碍和炎症间复杂的相互作用也进一步被揭示,但目前仍没有治疗肌少症性肥胖的特效方法。本文就肌少症性肥胖的诊断标准、发病分子机制和治疗进展进行综述,为肌少症性肥胖的防治和临床研究提供参考。关键词:肥胖;肌少症性肥胖;分子机制;防治策略Progress in the pathogenesis diagnosis and treatment of
3、sarcopenic obesityZhai Xingyue Han Yunyan Zhou YunClinical Nutrition Department The Second Hospital of Dalian Medical University Dalian 116023 Liaoning ChinaAbstract Sarcopenic obesity is a clinical state in which the co-existence of obesity and sarcopenia.In the co-existence of sarcopenia and obesi
4、ty the lean body mass is unbalanced with the fat content.Which is associated with adverse clinical outcomes.Both sarcopenia and obesity have independent adverse effects on health and the synergistic effect of both leads to increased metabolic disorders making the health problems brought by sarcopeni
5、a obesity far more serious than that of sarcopenia or obesity alone.Early and effective intervention measures can prevent treat and delay the progression of sarcopenic obesity.Therefore early screening diagnosis and treatment are particularly important.The treatment measures for sarcopenic obesity m
6、ainly include nutrition and exercise intervention and new drug therapy or intestinal flora therapy also have a certain effect on sarcopenic obesity.In recent years research on sarcopenic obesity has made certain progress.The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism and the European Ass
7、ociation for Obesity Research have published diagnostic criteria to clarify their diagnosis for the first time the pathogenesis of sarcopenic obesity and the complex interaction between metabolic disorders and inflammation have been further revealed but there is still no specific treatment for sarco
8、penic obesity.This paper reviews the diagnostic criteria molecular mechanisms and treatment progress of sarcopenic obesity providing reference for the prevention treatment and clinical research of sarcopenic obesity.Key words Obesity Sarcopenic obesity Molecular mechanism Preventive treatment基金项目:辽宁
9、省自然基金面上项目(2023-MS-271)大连医科大学附属第二医院“1+X”计划临床技术水平提升项目(2022LCJSGC19)通信作者:周 芸,电子邮箱:zy2353 肌少症性肥胖(sarcopenic obesity,SO)是一种肌肉减少症(简称肌少症)与肥胖共存的临床状态。在肌少症和肥胖共存的状态下,身体的瘦体组织与脂肪含量失衡。其与不良的临床结局相关1。近年来,随着生活方式、饮食结构的改变及人口老龄化加速,SO 的患病率逐渐增加,在老年人中发病率较高2。根据所使用的定义不同,肌少症性肥胖的患病率从 2.75%到 20.00%不等3。肌少症和肥胖对健康都有着独立的不良影响,同时并存又存
10、在相互作用,因此 SO 所带来的健康问题远比单纯的肌少症或单纯肥胖更加严重。现有研究表明,严重的肌少症和肥胖协同作用导致代谢紊乱加重,出现衰弱、残疾、抑郁等不良结局的风险更高,而且增加住院、慢性病的死亡风险,是患者功能状态差及存活时间短的独立预测因子4-7。SO 的发病机制复杂,主要病理机制包括激素变化、慢性低度炎症、胰岛素抵抗、氧化应激等8-9。现有的研究证据表明,有效的饮食和运动干预对于预防和治疗 SO 以及改善不良后果至关重要。另外,还有一些潜在的新兴治疗方法能够改善SO,如药物干预和肠道菌群等10-12,但仍缺975肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第
11、5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5乏特效的治疗方法。早期有效的干预措施,可以预防、治疗、延缓 SO 的进程,因此早期的筛查、诊断和治疗尤为重要。本文就 SO 的诊断标准、发病机制和治疗进展进行综述,为 SO 的防治提供参考。1 肌少症性肥胖的诊断标准2022 年欧洲肠外肠内营养学会(European Soci-ety for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)和欧洲肥胖研究协会(European Association for the Study of Obesity,EA
12、SO)发布了共识,统一了 SO 的定义及诊断标准。SO 的诊断程序包含对肥胖和肌少症的筛查和在已筛查的基础上进行诊断13。SO的具体诊断流程见表 1。表 1 肌少症性肥胖的诊断流程(2022 ESPEN/EASO 共识)流程步骤内容说明第一步筛查1.高 BMI 或腰围(基于种族切点)2.肌少症的参数临床症状、临床可疑或问卷调查(如老年受试者的 SARC-F)必须同时存在这 2 种情况才能继续诊断过程第二步诊断1.考虑力量的骨骼肌功能参数改变(握力、椅子站立试验),如果肌肉功能参数表明存在 SO,诊断过程将继续考虑身体成分2.身体成分改变:FM(FM%)增加,和通过 DXA 或 BIA 评估为A
13、LM/W 或 SMM/W 的肌肉质量减少身体成分和骨骼肌功能参数的改变都应存在,以评估 SO 的存在第三步分级第 1 阶段:无并发症第 2 阶段:至少存在一种可归因于 SO 的并发症(例如代谢性疾病、功能性失能、心血管和呼吸系统疾病)根据高 FM 和低 ASMM 引起的并发症进行两级分期,以更好地反映 SO 的进展/严重程度注:ESPEN,European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,欧洲肠内肠外营养学会;EASO,European Association for the Study of Obesity,欧洲肥胖研究协会;BMI
14、,body mass index,体质指数;SARC-F,strength,assistance with walking,rising from a chair,climbing stairs and falls,简易五项评分问卷;FM,fat mass,体脂含量;DXA,dual energy X-ray absorptiometry,双能 X 线吸收法;BIA,bioimpedance analysis,生物电阻抗分析;ALM/W,appendicular lean mass adjusted to body weight,根据体重调整的四肢骨骼肌;SMM/W,total skeleta
15、l muscle mass adjusted by weight,按重量调整的骨骼肌总质量;ASMM,absolute skeletal muscle mass,四肢骨骼肌肌量。1.1 筛查SO 筛查是基于同时存在的体质指数(body mass index,BMI)或腰围增加(基于种族切点)和肌少症的筛查指标(如临床症状、危险因素)或有效的问卷如老年受试者的简易五项评分问卷(strength-assistance in walking-rise from a chair-climb stairs-falls,SARC-F)。必须同时存在这两种情况才能继续诊断过程。1.1.1 肥胖筛查 国内外研
16、究中主要是使用 BMI 诊断超重和肥胖,使用腰围诊断中心性肥胖。世界卫生组织建议 BMI30 kg/m2为肥胖,我国的肥胖判定标准为 BMI28 kg/m2为肥胖14-15。国际糖尿病联合会以男性90 cm,女性80 cm 为中心性肥胖。中国糖尿病学会以男性90 cm,女性85 cm为中心性肥胖16。1.1.2 肌少症筛查 肌少症的筛查指标包括临床症状或危险因素(表 2)、问卷调查(如老年受试者的SARC-F)。1.2 肌少症性肥胖的诊断分两步进行,第一步有关力量的骨骼肌功能参数的测试,包括握力或椅子站立试验,如果测试结果表明存在 SO,进行第二步身体成分的测量。表 2 肌少症性肥胖筛查的临床
17、症状或危险因素临床症状或危险因素筛查内容年龄 70 岁慢性疾病诊断(如炎症性疾病和器官衰竭或慢性疾病)(包括但不限于)慢性心力衰竭 慢性肾病(尤其是需要肾脏替代疗法)慢性肠衰竭或功能障碍 慢性肝病(尤其是非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化)慢性呼吸系统疾病 慢性神经和神经退行性疾病 慢性认知障碍 抑郁症 器官移植 内分泌疾病(如代谢综合征、糖尿病、皮质醇增多症、性腺功能减退和皮质激素治疗)骨关节炎 肿瘤(特别是但不限于乳腺癌或前列腺癌的化疗)近期出现急性 疾 病/营养事件 近期住院(特别是但不限于新型冠状病毒感染、ICU 住院、手术)近期重大手术或创伤(有/无并发症)近期持续固定或活动能力下降(如创伤
18、、骨折、骨科疾病)近期饮食减少史(如:2 周内进食量50%)近期体重减轻(包括饮食引起的自发性体重减轻和体重循环综合征)近期体重迅速增加 长期限制饮食和减肥手术史身体近况 反复摔倒 虚弱、乏力 易疲惫 感觉运动受限085肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5身体成分改变包括体脂肪增加和肌肉质量减少。肌肉质量通过双能X 线吸收法或生物电阻抗分析法评估根据体重调整的四肢骨骼肌质量(appendicular lean mass adjusted to body
19、 weight,ALM/W)或根据体重调整的骨骼肌总质量(total skeletal muscle mass ad-justed by weight,SMM/W)。只有在身体成分和骨骼肌功能参数改变都存在的情况下,才可以诊断为 SO13。1.3 肌少症性肥胖的分期 在确诊 SO 后,根据所引起的并发症进行分期,以确定 SO 的进展/严重程度,评估其治疗方案13。期:无身体成分和骨骼肌功能参数改变引起并发症。期:存在至少一种可归因于身体成分和骨骼肌功能参数改变的并发症。例如:代谢疾病、高体脂含量(fat mass,FM)或低肌肉质量导致的心血管和呼吸系统疾病等。2 肌少症性肥胖发病的分子机制S
20、O 的发病机制为代谢障碍和炎症间复杂的相互作用。衰老和肥胖使脂肪组织中的促炎细胞积聚,形成炎症环境,从而诱导胰岛素抵抗和线粒体功能障碍,增加氧化应激反应。炎症和氧化应激反应加速肌细胞凋亡和肌蛋白降解,促进肌肉分解代谢及再生障碍,受损的肌细胞加重身体活动受损,促进脂肪积累,从而形成恶性循环。2.1 激素变化 衰老使体内多种激素的水平发生变化,包括睾酮素、生长激素、类胰岛素生长因子-1(insulin-like growth factor,IGF-1)等,这些激素的下降都会导致 SO 的产生。睾酮素水平和 IGF-1 水平的下 降 被 证 明 对 骨 骼 肌 质 量(skeletal muscle
21、 mass,SMM)和体脂分布产生负面影响,会增加老年人群的衰弱风险17。2.2 线粒体功能障碍线粒体是氧化供能的场所,能量供应和蛋白质合成是肌肉功能正常的必备条件。随着衰老和肌细胞内脂质的过度沉积,线粒体数量减少、功能受损。功能受损的线粒体将增加活性氧的产生,损伤细胞 DNA、减少蛋白质合成,促进了细胞凋亡18。细胞内蛋白质降解主要途径泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasomes system,UPS)的破坏以及线粒体自噬的抑制导致功能受损的线粒体清除失败,受损的线粒体蓄积,放大了肌细胞凋亡信号,肌细胞破坏增加19。2.3 炎症与脂肪毒性 年龄相关性的肥胖和肌少症密切相关,
22、并由脂肪组织和骨骼肌功能障碍相互调节。在衰老过程中,脂肪炎症导致脂肪重新分布到腹内区域以及骨骼肌脂肪浸润,导致整体力量和功能下降。脂质及其衍生物在肌肉细胞内和肌肉细胞之间积累,诱导线粒体功能障碍,扰乱脂肪酸 氧化,增强活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,导致脂肪毒性和胰岛素抵抗,以及一些促炎细胞因子的分泌增强引起局部炎症。反过来,这些肌肉分泌的细胞因子可能加剧脂肪组织萎缩,支持慢性低度炎症,并建立局部高脂血症、胰岛素抵抗和全身扩散炎症的恶性循环,从而促进 SO 的发展20。2.4 脂肪组织巨噬细胞极化促进炎症加剧 巨噬细胞在偏瘦的健康者体内约占所有脂肪组织细
23、胞的10%,而在肥胖者体内可达 50%,并且偏瘦的健康者体内脂肪组织的巨噬细胞以具有抗炎效应的 M2型为主,而肥胖者主要为具有 炎 症 效 应 的 M1型,在不同内环境下两者可以相互转化21。在肥胖过程中,巨噬细胞倾向于 M1 型极化,促进脂肪组织的炎症进展,导致全身性胰岛素抵抗(insulin resistance,IR);而逆转 M1 型向 M2 型极化则与较少的炎症、较低的体重、改善的胰岛素敏感性和白色脂肪褐变有关21。并且一项研究显示,部分位于巨噬细胞周围的脂肪组织驻留 B 细胞,这是小鼠肥胖导致 IR 的主要致病因素22-23。这进一步加重了机体的炎症状态,使代谢周期的作用范围进一步
24、扩大24。2.5 肌肉萎缩IR 导致胰岛素无法抑制儿茶酚胺刺激脂肪分解,会加剧高脂血症状态,并损害肌肉蛋白对氨基酸的合成反应,显著促进线粒体分裂和肌肉重塑,进而导致严重的肌肉萎缩。脂肪炎症导致脂肪重新分布,引发脂肪浸润,增加肥胖的可能性或加剧肥胖的产生并减少肌肉更新,在肌肉减少进展为肌少症之前,肌肉损失和脂肪浸润可能会触发并加剧 SO,由于肌少症和肥胖的相互掩盖作用,SO 患者外在可能会表现“正常”,在长时间的炎症耗尽脂肪库后才会暴露肌肉萎缩25。3 肌少症性肥胖的防治策略对 SO 的治疗主要集中在生活方式的干预上,包括营养干预和运动干预,新型的药物治疗对SO 有一定的作用,但特效药物尚在开发
25、中。3.1 营养干预能量限制、高蛋白质饮食和补充-3 多不饱和脂肪酸、维生素 D 等是 SO 主要的营185肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5养干预措施26。能量建议依据代谢率实际检测结果,分别给予超重和肥胖个体 85%和 80%平衡能量的摄入标准,以达到能量负平衡,同时能满足能量摄入高于人体基础代谢率的基本需求。推荐每日能量摄入平均降低 30%50%或降低 500 kcal,或每日能量摄入限制在 10001500 kcal 的限制饮食能量16。由于
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