基于FAERS的抗结核药物致肝胆系统不良事件的风险信号挖掘与分析.pdf

DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-0015基于 FAERS 的抗结核药物致肝胆系统不良事件的风险信号挖掘与分析*1王 钰1，2*2，李 佳1*3，何秋毅1，闫佳佳1，陈 杰11中山大学附属第一医院药学部，广 州 510080；2中山大学药学院，广 州 510006【摘要】目的：挖掘基于 FDA 不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）的抗结核药物致肝胆系统相关药物不良事件（adverse drug event，ADE）的风险信号，为抗结核药物临床安全使用提供参考。方法：提取 FAERS 的 2004 年第一季度至 2023 年第一季度以抗结核药物为首要怀疑药物的 ADE 报告，采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法进行抗结核药物 ADE 风险信号的挖掘。结果：抗结核药物的 ADE 报告涉及 26 个器官系统分类（system organ class，SOC），共检出 40 个与肝胆系统相关的首选术语（preferred term，PT）并累及 11 个高位术语（high level term，HLT）；利福平（1 507 例报告，35 个信号）、异烟肼（932 例报告，31 个信号）和吡嗪酰胺（331 例报告，17 个信号）的肝脏系统相关 ADE 报告数较多，导致急性肝衰竭的 ROR 分别为 50.5（95%CI 为 42.460.2）、64.0（95%CI 为 51.979.0）、166.0（95%CI 为119.3230.9）；乙胺丁醇、利福布汀和利福喷丁的肝胆系统 ADE 报告数较少、风险较低。结果：抗结核药物的肝毒性风险较高，临床在联用多种抗结核药物时应特别重视利福平、异烟肼和吡嗪酰胺对肝脏功能的不良影响。【关键词】抗结核药物；FDA 不良事件报告系统；药物不良事件；信号挖掘【中图分类号】R 978.3；R 181.3+5【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）10-1081-08Mining and Analysis of Risk Signals of Hepatobiliary System Adverse EventsCaused by Anti-tuberculosis Drugs Based on FAERS*1WANG Yu1,2*2,LI Jia1*3,HE Qiu-yi1,YAN Jia-jia1,CHEN Jie11Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,China;2School of Pharmaceutical Sciences,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510006,ChinaABSTRACTObjective:To mine the risk signals of hepatobiliary system related adverse drug events(ADEs)causedby anti-tuberculosis drugs based on FDA adverse event reporting system(FAERS),so as to provide reference for thesafe clinical use of anti-tuberculosis drugs.Methods:ADE reports with anti-tuberculosis drugs as the primary suspecteddrugs were extracted from the first quarter of 2004 to the first quarter of 2023 in FAERS,and ADE risk signals of anti-tuberculosis drugs were mined by using the reporting odds ratio(ROR)method and proportional reporting ratio(PRR)method.Results:ADE reports of anti-tuberculosis drugs involved 26 system organ classes(SOC).A total of 40 preferredterms(PT)related to the hepatobiliary system were detected,and 11 high level terms(HLT)were involved.There weremore ADE reports related to the hepatobiliary system for rifampin(1 507 reports,35 signals),isoniazid(932 reports,31signals),and pyrazinamide(331 reports,17 signals),and the RORs leading to acute liver failure were 50.5(95%CI:42.460.2),64.0(95%CI:51.979.0),166.0(119.3230.9)respectively;there were fewer ADE reports related to thehepatobiliary system for ethambutol,rifabutin and rifapentine with lower risks.Conclusion:Anti-tuberculosis drugshave a higher risk of hepatotoxicity.When multiple anti-tuberculosis drugs are used in combination in clinical practice,special attention should be paid to the adverse effects of rifampin,isoniazid and pyrazinamide on liver functions.KEY WORDSanti-tuberculosis drugs;FDA adverse event reporting system;adverse drug events;signal miningAnti Infect Pharm,2023,20(10):1081-1088 药物不良反应 抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 October;20(10)王 钰，等.基于 FAERS 的抗结核药物致肝胆系统不良事件的风险信号挖掘与分析【基金项目】*1广东省医院药学研究基金-药品临床综合评价专项基金（编号：2022-1115-34）；临床重点药品的使用监测和评价研究专项基金（2020）（编号：Y2022FH-YWPJ01-203）【作者简介】*2王钰（1999），女，硕士研究生在读【通信作者】*3李佳（1987），女，硕士，主管药师【电子邮箱】1081基本信息性别年龄（t/岁）女性男性未知04514152425343544异烟肼例数1 10498936576111217291264构成比44.9140.2414.853.094.528.8311.8410.74利福平例数1 7512 003637111185287428417构成比39.8845.6214.512.534.216.549.759.50利福喷丁例数4142201181510构成比39.8140.7819.420.970.977.7714.569.71利福布汀例数19513910323132446构成比44.6231.8123.570.460.692.975.4910.53乙胺丁醇例数302335491724418374构成比44.0248.837.142.483.505.9812.1010.79吡嗪酰胺例数15918975610224951构成比37.5944.6817.731.422.365.2011.5812.06表 1抗结核药物相关 ADE 基本信息（n/份，%）2021 年全球新发结核病患者达 1 060 万人，与2020 年相比，全球结核病发病率上升了 3.6%1。抗结核药物是治疗结核病的主要手段，目前临床常用药物主要包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等2。在抗结核治疗时往往需要多种药物联用，增加了药物不良事件（adverse drug event，ADE）发生的风险，尤其是其肝脏毒性需要引起足够的重视3。当前已报道的抗结核药物肝毒性相关 ADE大多为无症状的血清氨基转氨酶一过性升高，但也有少数患者可能发生急性肝炎和急性肝衰竭4。对于抗结核治疗中出现的肝胆系统相关 ADE，辨别其中的药物因素对临床治疗方案的制订和调整具有重要作用。FDA 不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）作为一个公开数据库，收集了全球不同地区的医疗专业人员、患者、制药厂商等自发报告的 ADE 报告，可在一定程度上反映真实 世 界 ADE 的 发 生 情 况5。本 研 究 旨 在 利 用FAERS 中的相关数据对抗结核药物所引起的肝胆系统 ADE 进行信号挖掘，为抗结核药物的安全使用提供参考。1资料与方法1.1一般资料以药品通用名“isoniazid”“rifampin”“rifapentine”“rifabutin”“ethambutol”“pyrazinamide”作为检索词，使用第三方分析平台 OpenVigil 2.1（http:/），分别提取 FAERS 数据库中 2004 年第一季度至 2023 年第一季度以“异烟肼”“利福平”“利福喷丁”“利福布汀”“乙胺丁醇”“吡嗪酰胺”为首要怀疑药物的 ADE 报告，并对数据进行清洗和标准化，排除药物名称不确定和重复的报告。1.2方法采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和 比 例 报 告 比 值 比（proportional reporting ratio，PRR）法挖掘抗结核药物的 ADE 风险信号。ROR和 PRR 参考相关公式6进行计算。ROR 的信号判定标准为报告数3，ROR 的 95 CI 下限1；PRR 的信号判定标准为报告数3、PRR2 且 24，同时满足以上标准则判定为阳性信号7。ROR和 PRR 的值越大，说明信号的强度越高。对获得的 ADE 信号，采用国际医学用语词典24.0 版（medical dictionary for regulatory activities24.0，MedDRA v24.0）中 的 首 选 术 语（preferredterm，PT）、高位术语（high level term，HLT）和系统器官分类（system organ class，SOC）对 ADE 进行描述、分类和统计，并对抗结核药物肝胆系统相关ADE 信号进行进一步分析。1.3观察指标（1）抗结核药物 ADE 的报告情况；（2）抗结核药物 ADE 信号累及器官系统；（3）抗结核药物肝胆系统的 ADE 信号。1.4统计学方法采用 Excel 统计学软件分析数据。2结果2.1抗结核药物 ADE 的报告情况从 FAERS 数据库中提取出以目标药物为首要怀疑药物的 ADE 报告，异烟肼、利福平、利福喷丁、利福布汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的相关报告分别为2 458 份、4 391 份、103 份、437 份、686 份、423 份。详见表 1。异烟肼、利福平、利福布汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的报告多分布在65 岁的人群，利福喷丁的报告多分布在 5564 岁的人群，见图1。ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071082报告例数（n/份）6005004003002001000图 1抗结核药物相关 ADE 的年份分布异烟肼利福喷丁乙胺丁醇利福平利福布汀吡嗪酰胺报告年份（t/年）200420062008201020122014201620182020202220242.2抗结核药物 ADE 信号累及器官系统抗结核药物的 ADE 报告涉及 26 个 SOC，居前 3 位的分别为肝胆系统疾病（2 923 例）、全身性疾病及给药部位各种反应（2 430 例）和皮肤及皮下组织类疾病（2 137 例）。异烟肼的 ADE 报告涉及22 个 SOC，前 3 位分别为肝胆系统疾病（932 例）、全身性疾病及给药部位各种反应（539 例）和各类检查（496 例）；利福平的 ADE 报告涉及 24 个SOC，前 3 位分别为全身性疾病及给药部位各种反应（1 531 例）、肝胆系统疾病（1 507 例）和皮肤及皮下组织类疾病（1 353 例）；利福喷丁的 ADE报告涉及 9 个 SOC，前 3 位分别为全身性疾病及给药部位各种反应（70 例）、胃肠系统疾病（39 例）和皮肤及皮下组织类疾病（19 例）；利福布汀的ADE 报告涉及 13 个 SOC，前 3 位分别为全身性疾病及给药部位各种反应（85 例）、血液及淋巴系统疾病（43 例）和各类检查（41 例）；乙胺丁醇的ADE 报告涉及 16 个 SOC，前 3 位分别为眼器官疾病（239 例）、皮肤及皮下组织类疾病（130 例）和全身性疾病及给药部位各种反应（121 例）；吡嗪酰胺的 ADE 报告涉及 16 个 SOC，前 3 位分别为肝胆系统疾病（331 例）、皮肤及皮下组织类疾病（146 例）和各类检查（93 例）。详见图 2。2.3抗结核药物肝胆系统的 ADE 信号抗结核药物共检出 40 个与肝胆系统相关的ADE 信号，映射后累及 11 个 HLT。利福平相关肝胆系统 ADE 的报告数和信号数最多（1 507 例报告，35 个信号），其中报告数前 3 位的 PT 为药物诱ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:[phone]基本信息年龄（t/岁）报告国家或地区4554556465未知美国法国日本印度英国其他异烟肼例数253235371640688303119218741 056构成比10.299.5615.0926.0427.9912.334.848.873.0142.96利福平例数4484561 1728877008774512722531 838构成比10.2010.3826.6920.2015.9419.9710.276.195.7641.86利福喷丁例数1318102765000038构成比12.6217.489.7126.2163.110.000.000.000.0036.89利福布汀例数4444831782302560016106构成比10.0710.0718.9940.7352.635.7213.730.003.6624.26乙胺丁醇例数717320110221510437231315构成比10.3510.6429.3014.8731.341.466.2710.504.5245.92吡嗪酰胺例数545096851213371627228构成比12.7711.8222.7020.092.8431.441.653.786.3853.90续表 1抗结核药物相关 ADE 基本信息（n/份，%）1083报告例数（n/例）社会环境良性、恶性及性质不明的肿瘤生殖系统及乳腺疾病耳及迷路类疾病各种先天性家族性遗传性疾病内分泌系统疾病妊娠期、产褥期及围产期状况心脏器官疾病各种手术及医疗操作精神病类血管与淋巴管类疾病各种肌肉骨骼及结缔组织疾病呼吸系统、胸及纵膈疾病代谢及营养类疾病免疫系统疾病各类损伤、中毒及操作并发症眼器官疾病肾脏及泌尿系统疾病感染及侵染类疾病各类神经系统疾病胃肠系统疾病血液及淋巴系统疾病各类检查皮肤及皮下组织类疾病全身性疾病及给药部位各种反应肝胆系统疾病异烟肼利福平利福喷丁利福布汀乙胺丁醇吡嗪酰胺050010001500200025003000图 2抗结核药物 ADE 的疾病器官系统分布导的肝损伤（n=248，ROR=52.5，95%CI 为 46.159.7）、黄 疸（n=172，ROR=34.0，95%CI 为 29.239.6）和急性肝衰竭（n=130，ROR=50.5，95%CI 为42.460.2）；其次为异烟肼（932 例报告，31 个信号），其中报告数前 3 位的 PT 为肝脏毒性（n=147，ROR=62.6，95%CI 为 52.974.0）、药物诱导的肝损伤（n=137，ROR=51.3，95%CI 为 43.161.0）和黄疸（n=104，ROR=36.7，95%CI 为 30.144.7）；再次为吡嗪酰胺（331 例报告，17 个信号），其中报告数前3 位的 PT 为黄疸（n62，ROR142.1，95%CI 为108.5186.2）、肝脏毒性（n49，ROR127.9，95%CI 为 94.9172.3）和 肝 衰 竭（n47，ROR91.6，95%CI 为 67.6124.2）；第 4 为乙胺丁醇（112 例报告，12 个信号），其中报告数前 3 位的 PT 为药物诱导的肝损伤（n21，ROR27.2，95%CI 为 17.642.0）、肝炎（n20，ROR27.3，95%CI 为 17.542.6）和肝脏毒性（n13，ROR18.8，95%CI 为10.932.5）；第 5 为利福布汀（37 例报告，8 个信号），其中报告数前 3 位的 PT 为肝脏毒性（n12，ROR27.5，95%CI 为 15.548.8）、药物诱导的肝损伤（n5，ROR10.0，95%CI 为 4.124.0）和胆汁淤积（n4，ROR14.0，95%CI 为 5.237.5）；第6 为利福喷丁（4 例报告，1 个信号），唯一一个阳性信号是黄疸（n4，ROR33.3，95%CI 为 12.390.5）。详见图 3、表 2。3讨论患者在使用抗结核药物治疗的过程中可能会出现各种不同类型的不良反应，其中以药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）最为多见，且危害性最大。Shen 等8研究显示，在中国发生的 DILI事件中抗结核药物相关 DILI 占 21.99%。国外研究显示，抗结核治疗中的肝毒性事件主要与异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的使用有关，且通常发生在强化治疗阶段的前几周内，肝毒性事件是抗结核治疗中最常见的不良事件，也是提前停药的主要原因4。本研究显示，肝胆系统相关 ADE 是抗结核药物最主要的 ADE，与国内外报道一致。此外，表 2 显示，肝胆系统相关 ADE 中，利福平的信号数和报告数最多，其次是异烟肼，这与另一项使用韩国不良事ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071084异烟肼利福平利福喷丁利福布汀乙胺丁醇吡嗪酰胺报告例数（n/例）信号例数（n/个）1 6001 4001 2001 00080060040020004035302520151050报告数图 3抗结核药物肝胆系统相关 ADE 报告数及信号数信号数高位术语胆道感染和炎症胆囊炎和胆石病胆汁淤积和黄疸类病症肝胆症状和体征肝酶和肝功能异常肝衰竭和相关疾病首选术语胆管炎胆石症黄疸胆汁淤积高胆红素血症眼黄疸胆汁淤积性肝炎胆汁淤积性黄疸肝肿大肝脾肿大肝功能异常高转氨酶血症肝衰竭急性肝衰竭肝肾综合征肝肾衰竭亚急性肝功能衰竭异烟肼2.7（1.45.2）36.7（30.144.7）19.4（13.627.7）5.3（2.212.7）32.7（19.754.4）18.4（9.934.3）9.7（5.218.1）11.1（3.634.5）5.3（3.48.3）19.0（9.538.1）11.5（8.315.9）64.0（51.979.0）17.1（5.553.2）利福平4.2（1.611.2）34.0（29.239.6）38.0（31.346.1）21.0（15.029.3）20.7（12.833.4）18.6（11.729.6）16.3（8.830.4）9.3（5.814.9）14.5（6.930.6）13.3（10.716.5）20.0（12.033.3）12.1（9.515.3）50.5（42.460.2）27.1（8.784.7）165.1（66.8408.1）利福喷丁33.3（12.390.5）利福布汀5.7（1.817.7）14.0（5.237.5）4.7（1.514.6）乙胺丁醇11.0（5.721.2）19.0（7.945.9）6.0（2.713.3）42.6（17.7102.9）7.5（3.615.9）21.6（11.241.8）吡嗪酰胺142.1（108.5186.2）55.8（33.393.4）18.5（5.957.6）37.8（12.1117.9）83.6（37.3187.3）91.6（67.6124.2）166.0（119.3230.9）表 2抗结核药物肝脏系统相关 ADE 阳性信号的 ROR 值（95%CI）ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071085注：2ROR10；10ROR50；ROR50。续表 2抗结核药物肝脏系统相关 ADE 阳性信号的 ROR 值（95%CI）高位术语肝细胞损害和肝炎肝纤维化和硬化各种肝脏及肝胆疾病结构性和其他胆道疾病阻塞性胆道疾病首选术语肝细胞损伤中毒性肝炎肝脏毒性药物诱导的肝损伤暴发性肝炎肝炎肝损伤急性肝炎肝细胞溶解胆汁淤积性肝病损伤肝坏死慢性肝炎混合性肝脏损伤自身免疫性肝炎肉芽肿性肝病肝纤维化肝硬化肝脏疾病肝萎缩获得性肝内胆管扩张胆管坏死胆管消失综合征胆管阻塞异烟肼25.7（19.034.8）29.3（14.658.8）62.6（52.974.0）51.3（43.161.0）23.6（11.249.6）30.7（24.638.4）16.1（11.522.5）26.2（16.242.2）32.8（23.046.8）84.3（51.3138.4）37.8（23.161.9）33.6（10.8104.6）28.0（12.662.6）8.5（2.726.5）3.3（1.57.3）4.9（3.27.3）56.5（18.1176.7）13.4（5.035.8）利福平34.2（28.141.7）45.7（30.069.8）23.8（19.628.9）52.5（46.159.7）65.8（46.792.6）19.8（16.124.3）7.9（5.611.3）11.1（6.519.2）40.1（31.551.2）8.7（2.826.9）33.2（22.349.3）23.6（12.245.5）4.2（1.710.0）30.5（11.481.9）3.9（2.85.5）42.4（15.8113.8）96.8（35.7262.9）231.0（70.8753.5）15.9（5.149.5）13.2（6.327.7）利福喷丁利福布汀9.9（3.230.9）61.8（19.8192.7）27.5（15.548.8）10.0（4.124.0）4.8（1.812.7）乙胺丁醇12.7（5.728.3）18.8（10.932.5）27.2（17.642.0）36.2（11.6112.6）27.3（17.542.6）13.1（6.526.4）吡嗪酰胺60.2（37.097.9）263.0（147.8468.3）127.9（94.9172.3）29.5（17.350.2）78.7（29.4211.0）66.9（45.997.6）8.0（2.624.8）35.7（13.395.7）113.8（70.9182.7）7.4（3.316.6）件报告系统的分析结果相似9。本研究发现，异烟肼造成的肝细胞损害和肝炎相关 ADE 报告数最多，且其阳性信号 ROR 值均10，其中信号值最强的为胆汁淤积性肝病损伤（n=16，ROR=84.3，95%CI 为 51.3138.4），需要特别关注。临床使用异烟肼进行治疗时，常会导致肝细胞型肝损伤，其特征是血清谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT）水平的显著升高（正常值上限 10 倍），而碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平轻微升高（正常上限 2 倍），大多数肝ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071086细胞损伤是轻度的且具有自限性，在密切监控下可继续使用异烟肼进行治疗10。异烟肼导致的肝炎较为罕见但症状严重，大多发生于开始治疗后的 23 个月，常见表现包括疲劳、厌食、恶心、呕吐和流感样症状等，大多数异烟肼导致的肝炎具有自限性，但也有可能发展成暴发性肝衰竭，需要密切监控11。异烟肼导致肝损伤的机制可能与氧化应激、线粒体功能障碍、药物代谢酶、原卟啉 积累、内质网应激、胆汁酸转运失衡和免疫反应等相关12。杨学敏等13研究发现异烟肼导致的肝损伤呈剂量依赖性，在每日剂量0.3 g 时，日剂量每增加 0.1 g，DILI 发生率增加 7.48%15.48%。本研究挖掘出利福平导致的肝胆系统相关ADE 主要为肝细胞损害和肝炎，阳性信号中胆管坏死（n=3，ROR=231.0，95%CI 为 70.8753.5）和亚急性肝功能衰竭（n=5，ROR=165.1，95%CI 为 66.8408.1）的信号值极强。目前认为，胆汁淤积是利福平导致肝损伤的主要原因，当异烟肼和利福平联用时，利福平可以通过调节孕烷 X 受体（pregnane Xreceptor，PXR）活性从而调节药物代谢酶和转运酶表达，增加异烟肼诱导的肝损伤的发生风险12。目前，抗结核治疗除了可选择含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的 6 个月治疗方案外，还可以选择含异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺和莫西沙星的 4 个月治疗方案，后者的疗效不逊于前者14。本研究发现，与利福平相比，利福喷丁的肝胆系统相关 ADE 信号较少，其 ADE 阳性信号主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应，如发热（n=28，ROR=27.9，95%CI 为 18.143.1）、流感样疾病（n=12，ROR=34.4，95%CI 为 18.862.8）和寒战（n=9，ROR=20.7，95%CI 为 10.441.0）等，肝胆系统相关 ADE 中仅有的 1 个阳性信号为黄疸（n4，ROR33.3，95%CI 为 12.390.5）。与利福平相比，利福喷丁的不良反应较为轻微，含利福喷丁的四联治疗方案在其治疗期间的 3 级或更高级别的不良事件发生率略低于含利福平的四联治疗方案14。此外，本研究发现利福布汀的 ADE 阳性信号也集中在全身性疾病及给药部位各种反应，如药物 相 互 作 用（n=33，ROR=11.8，95%CI 为 8.2316.8）、发热（n=28，ROR=5.1，95%CI 为 3.57.5）和治疗失败（n=13，ROR=8.3，95%CI 为 4.814.4），肝胆系统相关 ADE 信号较其他抗结核药物少，其中中 毒 性 肝 炎（n=3，ROR=231.0，95%CI 为 19.8192.7）的信号值最强。有研究显示，与利福平相比，利福喷丁和利福布汀的药物相互作用较弱15，本研究中药物相互作用报告数利福平（329 例）利福布汀（33 例）利福喷丁（4 例）。虽然同为利福霉素，三药受食物的影响不同，利福平的最大浓度因食物而降低，而利福喷丁则因食物而增加16。目前尚无指南推荐利福布汀作为抗结核治疗的初始治疗方案，还需更多研究证明利福布汀在抗结核治疗中的疗效与安全性。本研究挖掘出吡嗪酰胺导致的肝胆系统 ADE多为肝细胞损害和肝炎，且多个 ADE 阳性信号的信号强度极高，其中中毒性肝炎（n=12，ROR=263.0，95%CI 为 147.8468.3）的信号值最高。吡嗪酰胺的半衰期较长，有研究表明吡嗪酰胺导致的肝损伤呈剂量依赖性，药物的高剂量（4050 mg/kg）和长时间使用与发生 DILI 的风险升高有关17。使用吡嗪酰胺治疗的患者中有 10%20%会发生血清转氨酶水平升高和症状性肝炎，当使用吡嗪酰胺、异烟肼和利福平联用方案时，其肝毒性的发生率高于仅含异烟肼和利福平的联用方案4。在另一项研究中，基于吡嗪酰胺方案的肝毒性发生率约为 2.8%，而同时使用异烟肼和利福平治疗的肝毒性发生率为 0.8%18。乙胺丁醇 ADE 的阳性信号主要分布在眼部，其导致的肝毒性较为罕见，其中肝胆系统相关ADE 中药物诱导的肝损伤（n=21，ROR=27.2，95%CI 为 17.642.0）信号值最强。在一项小型系列研究中，当乙胺丁醇与吡嗪酰胺联用时，50%患者会出现药物诱导的肝毒性19。在抗结核药物联用治疗时，临床尤其需要关注其肝脏毒性，目前已确定的肝毒性危险因素包括老年、营养不良、酗酒、慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染和肝病病史20。对具有上述危险因素的人群应密切监测其肝功能，并在发现肝损伤时根据肝损伤的严重程度采取相应措施。4结论本研究基于 FAERS 数据库，对抗结核药物肝胆系统相关 ADE 进行了数据挖掘和分析，明确了不同抗结核药物在肝胆系统的 ADE 信号存在一定的差异。结果显示，利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的肝脏系统相关 ADE 报告例数较多、风险较高，乙胺丁醇、利福布汀和利福喷丁的报告例数较少，风险相对较低。因此，临床在联用多种抗结核药物时应特别重视利福平、异烟肼和吡嗪酰胺对肝脏功能的不良影响。ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071087参考文献1Bagcchi S.WHOs global tuberculosis report 2022J.Lancet Microbe,2023,4(1):e20.2 中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会，等.肺结核基层诊疗指南（2018 年）J.中华全科医师杂志，2019，18（8）：709-717.3El Hamdouni M,Ahid S,Bourkadi JE,et al.Incidence ofadverse reactions caused by first-line anti-tuberculosisdrugs and treatment outcome of pulmonary tuberculosispatients in MoroccoJ.Infection,2020,48(1):43-50.4Andrade RJ,Tulkens PM.Hepatic safety of antibioticsused in primary careJ.J Antimicrob Chemother,2011,66(7):1431-1446.5 Chen YK,Fan QZ,Liu Y,et al.Cardiovascular toxicity induced by SSRIs:analysis of spontaneous reports submitted to FAERSJ.Psychiatry Res,2023,326:115300.6 伍湘平，黄凌，卢熙奎，等.基于 FAERS 的头孢菌素类药物与神经毒性风险的信号挖掘与分析J.抗感染药学，2022，19（10）：1483-1486.7 孙一鑫，刘小会，杨梅,等.基于 FAERS 数据库对儿童用喹诺酮类抗菌药物的不良反应信号挖掘J.中国医院药学杂志，2023，43（17）：1943-1948.8Shen T,Liu YX,Shang J,et al.Incidence and etiology ofdrug-induced liver injury in mainland ChinaJ.Gastroenterology,2019,156(8):2230-2241.e11.9Chung SJ,Byeon SJ,Choi JH.Analysis of adverse drugreactions to first-line anti-tuberculosis drugs using the Korea adverse event reporting systemJ.J Korean Med Sci,2022,37(16):e128.10 Wang PC,Pradhan K,Zhong XB,et al.Isoniazid metabolism and hepatotoxicityJ.Acta Pharm Sin B,2016,6(5):384-392.11 Sheen E,Huang RJ,Uribe LA,et al.Isoniazid hepatotoxicity requiring liver transplantationJ.Dig Dis Sci,2014,59(7):1370-1374.12 Zhuang XP,Li L,Liu TY,et al.Mechanisms of isoniazidand rifampicin-induced liver injury and the effects of natural medicinal ingredients:a reviewJ.Front Pharmacol,2022,13:1037814.13 杨学敏，刘鹏园，杨开宁，等.异烟肼致药物性肝损伤的研究J.河北医药，2017，39（11）：1653-1656.14 Dorman SE,Nahid P,Kurbatova EV,et al.Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosisJ.N Engl J Med,2021,384(18):1705-1718.15 Baciewicz AM,Chrisman CR,Finch CK,et al.Update onrifampin,rifabutin,and rifapentine drug interactionsJ.Curr Med Res Opin,2013,29(1):1-12.16 Burman WJ,Gallicano K,Peloquin C.Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of the rifamycin antibacterialsJ.Clin Pharmacokinet,2001,