第五节-滴眼剂.ppt

滴滴眼眼剂剂2024/5/12 周日周日概述、质量要求概述、质量要求1滴眼剂中的药物吸收滴眼剂中的药物吸收2滴眼剂的附加剂滴眼剂的附加剂3滴眼剂的制备与举例滴眼剂的制备与举例42024/5/12 周日周日 眼用制剂：直接用于眼部发挥作用的眼用制剂：直接用于眼部发挥作用的无菌制剂无菌制剂。滴眼剂滴眼剂洗眼剂洗眼剂-药物制成的无菌澄明水溶液，供眼部冲洗、药物制成的无菌澄明水溶液，供眼部冲洗、清洁用。如生理盐水，清洁用。如生理盐水，2%2%硼酸溶液等。硼酸溶液等。其质量要求与其质量要求与注射液同。注射液同。眼内注射液眼内注射液-由药物与适宜辅料制成的无菌澄明水溶由药物与适宜辅料制成的无菌澄明水溶液，供眼周围组织或眼内注射无菌眼用液体制剂。液，供眼周围组织或眼内注射无菌眼用液体制剂。1、概述、概述2024/5/12 周日周日（1）指药物与适宜辅料制成的无菌水性、油性澄明）指药物与适宜辅料制成的无菌水性、油性澄明溶液、混悬液或乳状液，溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂供滴入的眼用液体制剂。应用：眼部的杀菌、消应用：眼部的杀菌、消炎、收敛、散瞳、缩瞳、炎、收敛、散瞳、缩瞳、局部麻醉局部麻醉、诊断、润滑诊断、润滑或代替泪液。或代替泪液。2024/5/12 周日周日（2）固体药物以）固体药物以粉末、颗粒块状或片状物粉末、颗粒块状或片状物的形式的形式包装，另配有溶剂，临用前溶解成澄明或混悬液包装，另配有溶剂，临用前溶解成澄明或混悬液的制剂。的制剂。2024/5/12 周日周日（1）可见异物）可见异物（2）粒度）粒度（3）沉降体积比、黏度）沉降体积比、黏度（4）装量（不超过）装量（不超过10ml）（5）渗透压摩尔浓度、）渗透压摩尔浓度、PH（6）无菌）无菌 开启后最多使用开启后最多使用4周周类似注射剂2 2、质量要求、质量要求2024/5/12 周日周日（1 1）pHpH：耐受范围为：耐受范围为5959。（2 2）渗透压）渗透压：0.61.5%0.61.5%的的NaClNaCl溶液溶液(与泪液等渗与泪液等渗)。（3 3）无菌）无菌一般滴眼液：无绿脓杆菌、金黄葡萄球菌等致病菌一般滴眼液：无绿脓杆菌、金黄葡萄球菌等致病菌 ；创伤用洗眼剂：无菌。创伤用洗眼剂：无菌。刺激性刺激性舒适度舒适度卫生要求卫生要求2024/5/12 周日周日（4 4）粒度）粒度溶液型滴眼剂：应澄明；溶液型滴眼剂：应澄明；混混悬悬型型滴滴眼眼剂剂：均均匀匀、细细腻腻，大大于于50m50m的的粒粒子子不不得得超超过过2 2个个，且且不不得得检检出出大大于于90m90m的的粒粒子子；易易分分散散、不不结块。结块。（5 5）沉沉降降体体积积比比：混混悬悬型型滴滴眼眼剂剂沉沉降降体体积积比比应应不不低低于于0.90 0.90。（6 6）黏黏度：度：应具适宜应具适宜黏黏度度(45CPaS)(45CPaS)。延长在眼中局延长在眼中局部停留时间部停留时间2024/5/12 周日周日 滴眼剂主要经滴眼剂主要经角膜角膜和和结膜结膜两条途径吸收两条途径吸收一般认为，滴入眼中的药物首先进入角膜内，一般认为，滴入眼中的药物首先进入角膜内，通过角膜至前房再进入虹膜；通过角膜至前房再进入虹膜；另一个吸收途径是通过结膜途径吸收，再通另一个吸收途径是通过结膜途径吸收，再通过巩膜到达眼球后部过巩膜到达眼球后部。全身作用全身作用局部作用局部作用3 3、滴眼剂中药物的吸收途径、滴眼剂中药物的吸收途径2024/5/12 周日周日2024/5/12 周日周日常用的滴入方法，使大部分药物在结膜的下穹隆中，借助毛细血管、扩散或眨眼等进入角膜前的薄膜层，由此渗入角膜。角膜前薄膜层是由脂质外层、水性中层和粘蛋白组成。既具有水溶性又既具有水溶性又具有脂溶性的药具有脂溶性的药物易通过角膜物易通过角膜2024/5/12 周日周日当滴入给药吸收太慢时，可将其注射入结膜下或眼角后的眼球囊（特农氏囊），药物可通过巩膜进入眼内，对睫状体、脉络膜和视网膜发挥作用。若将药物注射于球后，则药物进入眼后段，对球后神经及其他结构发挥作用。2024/5/12 周日周日药物从外周药物从外周药物从外周药物从外周血管消除血管消除血管消除血管消除泪泪泪泪 液液液液PHPH值值值值与与与与PKaPKa值值值值表面张力表面张力表面张力表面张力黏黏黏黏 度度度度2024/5/12 周日周日药物在进入眼睑和眼结膜的同时也通过外周血管从眼药物在进入眼睑和眼结膜的同时也通过外周血管从眼组织消除。组织消除。眼结膜的血管和淋巴管很多，并且当有外来物引起刺眼结膜的血管和淋巴管很多，并且当有外来物引起刺激时，血管扩展，因而透入结膜的药物有很大比例将激时，血管扩展，因而透入结膜的药物有很大比例将进入血液，并有可能引起全身性副作用。进入血液，并有可能引起全身性副作用。（1 1）药物从外周血管消除）药物从外周血管消除2024/5/12 周日周日 眼眼用用制制剂剂的的刺刺激激性性较较大大时时，使使结结膜膜的的血血管管和和淋淋巴巴管管扩扩张张，不不仅仅增增加加药药物物从从外外周周血血管管的的消消除除，而而且且能能使泪腺分泌增多。使泪腺分泌增多。泪泪液液过过多多将将稀稀释释药药物物浓浓度度，并并溢溢出出眼眼睛睛或或进进入入鼻鼻腔和口腔，从而影响药物的吸收利用，降低药效。腔和口腔，从而影响药物的吸收利用，降低药效。尽量减少药物的刺激性尽量减少药物的刺激性2024/5/12 周日周日（2）药物从眼睑缝隙的损失人正常泪液容量约7l，若不眨眼，可容纳301左右的液体。通常一滴滴眼液约5070l，约70的药液从眼部溢出而造成损失。若眨眼则有90的药液损失，加之泪液对药液的稀释损失更大，因而应增加滴药次数，有利于提高主药的利用率。多余的液体多余的液体自眼中快速自眼中快速排出排出进入鼻腔、进入鼻腔、口腔，产生口腔，产生全身副作用全身副作用2024/5/12 周日周日完全解离或不解离的药物不能透过完整的角膜完全解离或不解离的药物不能透过完整的角膜（PH-PH-PKaPKaPKaPKa)。（3 3）PHPH值与值与值与值与PKaPKa值值值值（4 4）表面张力）表面张力（5 5）黏度）黏度表面张力愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合，也有利表面张力愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合，也有利于药物与角膜上皮接触，使药物容易渗入。适量的表面活于药物与角膜上皮接触，使药物容易渗入。适量的表面活性剂有促进吸收作用。性剂有促进吸收作用。增加粘度可使药物与角膜接触时间延长，有利于药物吸收。增加粘度可使药物与角膜接触时间延长，有利于药物吸收。2024/5/12 周日周日4 41 1、滴眼剂的原辅料、滴眼剂的原辅料纯度高纯度高-注射用原料注射用原料溶剂溶剂-注射用水、注射用非水溶剂注射用水、注射用非水溶剂附加剂附加剂-符合质量要求符合质量要求4 4、滴眼剂的原辅料与附加剂、滴眼剂的原辅料与附加剂2024/5/12 周日周日PHPH值调节剂值调节剂渗透压调节剂渗透压调节剂抑菌剂抑菌剂黏度的调整黏度的调整稳定剂、增溶剂与助溶剂稳定剂、增溶剂与助溶剂4 42 2、滴眼剂的附加剂、滴眼剂的附加剂2024/5/12 周日周日影响药物的溶解度和稳定性、对眼睛的刺激性影响药物的溶解度和稳定性、对眼睛的刺激性（1 1）PHPH调节剂调节剂磷酸缓冲液及硼酸（盐）缓冲液巴氏硼酸盐缓冲溶液-PH6.79.1硼酸缓冲溶液-PH5沙氏磷酸盐缓冲溶液-PH5.98.02024/5/12 周日周日等渗调整剂等渗调整剂 氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖等氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖等 因治疗目的需要用高渗溶液，可不加调整因治疗目的需要用高渗溶液，可不加调整30%30%磺胺醋酰钠滴眼剂磺胺醋酰钠滴眼剂-本品滴眼后穿透力强，本品滴眼后穿透力强，药物可渗入眼部晶体及眼内组织而达较高浓度，滴眼，药物可渗入眼部晶体及眼内组织而达较高浓度，滴眼，经经5 5分钟后角膜的药物浓度可达分钟后角膜的药物浓度可达0.1%0.1%。主要用于。主要用于敏感菌所致浅表性结膜炎、角膜炎、睑缘炎和沙眼的治疗。敏感菌所致浅表性结膜炎、角膜炎、睑缘炎和沙眼的治疗。（2 2）渗透压调节剂）渗透压调节剂2024/5/12 周日周日-多剂量包装，抑菌效果好、作用迅速多剂量包装，抑菌效果好、作用迅速 有机汞类：硝酸苯汞、硫柳汞有机汞类：硝酸苯汞、硫柳汞 季铵盐类：苯扎溴铵季铵盐类：苯扎溴铵 醇类：三氯叔丁醇、苯乙醇醇类：三氯叔丁醇、苯乙醇 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金）：甲酯、乙酯对羟基苯甲酸酯类（尼泊金）：甲酯、乙酯 酸类：山梨酸酸类：山梨酸（3 3）抑菌剂）抑菌剂2024/5/12 周日周日黏度调整剂黏度调整剂-助悬剂、增稠剂助悬剂、增稠剂 MC-MC-甲基纤维素甲基纤维素 PVA-PVA-聚乙烯醇聚乙烯醇 CMC-Na-CMC-Na-羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 HPMC-HPMC-羟丙基纤维素羟丙基纤维素黏性亲水黏性亲水胶体物质胶体物质0.25%0.25%后马托品滴眼剂后马托品滴眼剂加入加入1%1%的甲基纤维素的甲基纤维素具有扩瞳作用具有扩瞳作用（4 4）黏度调节）黏度调节2024/5/12 周日周日【处方处方】氯霉素氯霉素 0.25 0.25g g 氯化钠氯化钠 0.9 0.9g g 尼泊金甲酯尼泊金甲酯 0.023 0.023g g 尼泊金丙酯尼泊金丙酯 0.011 0.011g g 蒸馏水蒸馏水 加至加至 100 100mlmlE g:氯霉素滴眼剂 主药主药渗透压调节剂渗透压调节剂抑菌剂抑菌剂抑菌剂抑菌剂溶剂溶剂2024/5/12 周日周日【处方处方】醋酸可的松醋酸可的松(微晶微晶)5.0)5.0g g 吐温吐温80 0.880 0.8g g 硼酸硼酸 20.0 20.0g g 硝酸苯汞硝酸苯汞 0.02 0.02g g 羧甲基纤维钠羧甲基纤维钠 2.0 2.0g g 蒸馏水蒸馏水 加至加至10001000mlmlE g:E g:醋酸可的松滴眼剂醋酸可的松滴眼剂(混悬液混悬液)主药主药增溶剂增溶剂渗透压调节剂渗透压调节剂抑菌剂抑菌剂助悬剂助悬剂溶剂溶剂2024/5/12 周日周日【处方处方】羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 0.25 0.25g g 氯化钠氯化钠 4.5 4.5g g 氯化钾氯化钾 3.7 3.7g g 硼酸硼酸 1.9 1.9g g 硼砂硼砂 1.9 1.9g g 氯化苯甲烃铵溶液氯化苯甲烃铵溶液 0.2 0.2mlml 蒸馏水蒸馏水 加至加至 1000 1000mlmlE g:E g:人工泪液人工泪液 增稠剂增稠剂渗透压调节剂渗透压调节剂渗透压调节剂渗透压调节剂缓冲剂缓冲剂缓冲剂缓冲剂抑菌剂抑菌剂溶剂溶剂2024/5/12 周日周日5 5、滴眼剂的制备、滴眼剂的制备2024/5/12 周日周日容器不与药物或辅料发生理化作用容器不与药物或辅料发生理化作用厚度均匀、透明度厚度均匀、透明度塑料吸附、溶解塑料吸附、溶解容器的处理容器的处理 2024/5/12 周日周日【处方处方】氯霉素氯霉素 0.25 0.25g g (主药主药)氯化钠氯化钠 0.9 0.9g g (渗透压调节剂渗透压调节剂)尼泊金甲酯尼泊金甲酯 0.023 0.023g g (抑菌剂抑菌剂)尼泊金丙酯尼泊金丙酯 0.011 0.011g g (抑菌剂抑菌剂)蒸馏水蒸馏水 加至加至 100 100ml ml (溶剂溶剂)【制制备备】尼尼泊泊金金甲甲酯酯、尼尼泊泊金金丙丙酯酯沸沸蒸蒸馏馏水水6060，加加入入氯氯霉霉素素、氯氯化化钠钠过过滤滤加加蒸蒸馏馏水水至全量，灌装至全量，灌装 100,30 100,30minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。E g:E g:氯霉素滴眼剂氯霉素滴眼剂 2024/5/12 周日周日【处方处方】醋酸可的松醋酸可的松(微晶微晶)5.0)5.0g g (主药主药)吐温吐温80 0.880 0.8g g (表面活性剂表面活性剂)硼酸硼酸 20.0 20.0g g (渗透压调节剂渗透压调节剂)硝酸苯汞硝酸苯汞 0.02 0.02g g (抑菌剂抑菌剂)羧甲基纤维钠羧甲基纤维钠 2.0 2.0g g (助悬剂助悬剂)蒸馏水蒸馏水 加至加至 1000 1000ml ml (溶剂溶剂)【制备制备】(1)1)硝酸苯汞硝酸苯汞 50 50蒸馏水蒸馏水40-5040-50，加入硼酸、吐温，加入硼酸、吐温80 380 3号垂熔漏斗过滤。号垂熔漏斗过滤。(2)(2)羧羧甲甲基基纤纤维维钠钠3030蒸蒸馏馏水水200200目目尼尼龙龙布布的的布布氏氏漏漏斗斗过过滤滤80-9080-90，加加入入醋醋酸酸可可的的松松，保保温温3030min40-50min40-50，与与(1)(1)合合并并加加蒸蒸馏馏水水至至全全量量200200目目尼尼龙龙布布的的布布氏氏漏漏斗斗过过滤滤2 2次次灌灌装装100,30100,30minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。E g:醋醋酸酸可可的的松松滴滴眼眼剂剂(混混悬悬液液)2024/5/12 周日周日【处方处方】羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 0.25 0.25g g (增稠剂增稠剂)氯化钠氯化钠 4.5 4.5g g(渗透压调节剂渗透压调节剂)氯化钾氯化钾 3.7 3.7g g(渗透压调节剂渗透压调节剂)硼酸硼酸 1.9 1.9g g (缓冲剂缓冲剂)硼砂硼砂 1.9 1.9g g (缓冲剂缓冲剂)氯化苯甲烃铵溶液氯化苯甲烃铵溶液 0.2 0.2ml ml (抑菌剂抑菌剂)蒸馏水蒸馏水 加至加至 1000 1000ml ml 【制制备备】羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素适适量量蒸蒸馏馏水水硼硼酸酸、硼硼砂砂、氯氯化化钾钾、氯氯化化苯苯甲甲烃烃铵铵溶溶液液加加蒸蒸馏馏水水至至全全量量过过滤滤，灌灌装装100,30100,30minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。E g:E g:人工泪液人工泪液 2024/5/12 周日周日装量检查装量检查无菌检查无菌检查PH含量含量测定测定可见异物可见异物微生物限度微生物限度质质量量检检查查混悬微粒细度混悬微粒细度2024/5/12 周日周日滴眼剂的澄明度要求滴眼剂的澄明度要求 可见异物检查可见异物检查混悬剂滴眼剂应进行药物颗粒细度检查混悬剂滴眼剂应进行药物颗粒细度检查 取供试品强力振摇后，立即用微量移液管吸取适取供试品强力振摇后，立即用微量移液管吸取适量（相当于主要量（相当于主要10g),10g),一般规定大于一般规定大于50m50m的颗的颗粒不得多于粒不得多于2 2个，且不得检出大于个，且不得检出大于90m90m的颗粒。的颗粒。2024/5/12 周日周日处方：处方：硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱 10g10g；氯化钠；氯化钠 6.0g6.0g；羟苯乙酯羟苯乙酯 0.3g0.3g；注射用水加至；注射用水加至 1000ml1000ml。制备：制备：取羟苯乙酯溶于适量热注射用水，稍冷后，加入取羟苯乙酯溶于适量热注射用水，稍冷后，加入硝酸毛果芸香碱、氯化钠，使其溶解。滤过，添加注射硝酸毛果芸香碱、氯化钠，使其溶解。滤过，添加注射用水至用水至1000ml1000ml，搅匀；于，搅匀；于100100摄氏度流通蒸汽灭菌摄氏度流通蒸汽灭菌3030分分钟；无菌分装，即得。钟；无菌分装，即得。E g:E g:硝酸毛果芸香碱滴眼液硝酸毛果芸香碱滴眼液2024/5/12 周日周日PHPH药物稳定性药物稳定性保存保存保存保存遮光、密闭、凉暗处保存遮光、密闭、凉暗处保存滴眼剂处方、制备分析滴眼剂处方、制备分析组成组成组成组成氯化钠、羟苯乙酯氯化钠、羟苯乙酯工艺工艺工艺工艺溶解、滤过、灭菌、分装溶解、滤过、灭菌、分装2024/5/12 周日周日剂型剂型小容量注射剂小容量注射剂大容量注射剂大容量注射剂粉针剂粉针剂滴眼剂滴眼剂概念概念溶剂溶剂制备制备质量要求质量要求小结小结2024/5/12 周日周日原辅料和容器的前处理原辅料和容器的前处理称量称量配制配制过滤过滤灌封灌封灭菌灭菌质检质检包装包装器皿的洗涤、干燥灭菌器皿的洗涤、干燥灭菌制备制备2024/5/12 周日周日相同点：相同点：装量装量 不溶性微粒不溶性微粒 可见异物可见异物 细菌内毒素与热原细菌内毒素与热原 无菌无菌不同点：不同点：（1 1）大容量、滴眼剂：）大容量、滴眼剂：PHPH、渗透压（渗透压摩尔浓度）、渗透压（渗透压摩尔浓度）（2 2）大容量：）大容量：不得加任何抑菌剂不得加任何抑菌剂质检质检2024/5/12 周日周日