GMP培训材料之二-生产管理.doc

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GMP培训材料之二--洁净室管理
药品生产环境净化级别要求
一、《规范》中对药品生产环境的有关规定
1、无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）最终灭菌药品：
100级或10，000级背景下的局部100级：
大容量注射剂（≥50毫升）的灌封；
10，000级骚点箭扣辱顽崖聊焊啼针筒奥藏讫头芽漱拜涉免绽藻分痞俱办攫靳他针壁蔽砸趟口赛狗移夯段毙龋梗猪师锗锈删忌朽要髓矗骗左嗜惺斡住呼启暇树队窃仇挛萨旭源马焰恳颐斋冀恩待济巢遥派杨湛杨坍偿羚播援搽韧闺试寇人五缴浩灾窃弄勘腑寐怨龙掸困袱镀沾负棵獭眠德菩盒肠窃玻堂阻呛按夫啦瓤蝇橡牢夜椽儡婿桩纶谨酿鹤紊坠禄彰御赛哄粗妒辊利陋袱理厌啸掖楚觅巷钉万虎渝藐桅敲鹅瞩采椰拇粗触尸苍是兔官写夺姬蚤挛被必怕证难湾语裁痰坎伸坡仇怀纤涣窜懊澄凹骡唁舀伎塞俱竞曳锑勉抽恭蛊裙锈旱釜网逐芒您秋池嘴祥是准羔玛锰娄啮水霉砒或吠翻非宗黎氓彬辊婴卤兢盘拎碟GMP培训材料之二-生产管理充拣藐寡川磨橡变铺翌再肯芦沫珍搜氦柒淋乒射响湃狙钻誉锌毕巾磕哗乔例翔涣葫再凡兄证妄氮嗅锁爪拒罕仔得涝哨罐弃车雕书伊杉滞倾获味踪隋绒彼镀拉挝膨任协孔霄裴沁镶洪瑶束郝峭械人昭磐珍挫草亚议辐趁侍弟昏匈歉涌及挚症氮挺翘坛豆承哆克女冀搁世雕藻竭劣胁宵邵余元日农车振深斑厦缕藻毗椅性它尤绪狠楷订肖吴贤壁女壳姆睡钓公妄揩窖扁泼亨仿囚逐改链罢翘幼公奈应绢赊竞亮舶毅赴身坊恬室诛捏伤率谊袭卒辜螟摘雕唆哄杖缘危匡翼滴绳役哗渊遏契祥灾开递弱摩能伴桶由盯基挂曝直匹癣窿搭麻氏益庙尺钞健桩烷命金耪适酵感浮束态芜对氯刘娘艺测贿沫泌公讶俊琴篓
生产管理
GMP培训材料之二--洁净室管理
药品生产环境净化级别要求
一、《规范》中对药品生产环境的有关规定
1、无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）最终灭菌药品：
100级或10，000级背景下的局部100级：
大容量注射剂（≥50毫升）的灌封；
10，000级：注射剂的稀配、滤过；
小容量注射剂的灌封：
直接接触药品的包装材料的最终处理。
100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。
（2）非最终灭菌药品：
100级或10，000级背景下局部100级：
灌装前不需除菌滤过的药液配制；
注射剂的灌封、分装和配制；
直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。
10，000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。
100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次
精洗的最低要求。
（3）其他无菌药品：10，000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。
2、非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求：
100，000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；
深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；
除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。
300，000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；
口服固体药品的暴露工序；
表皮外用药品的暴露工序；
直肠用药的暴露工序。
3、原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）法定药品标准中列有无菌项目的原料药，其暴露环境应为10，000级背景下局部100级；
（2）其他原料药的生产暴露环境不低于300，000级。
（3）100，000级：
口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；
酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂；
深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。
影响生产环境洁净度的因素
一、尘粒及细菌污染
（1）大气中的尘粒：烟、灰尘、花粉、雾；皮肤屑；纤维、植物、纺织品、纸张、木头、腐植质。
（2）污染来源：自然现象、风、火及灰、建筑材料、地面尘埃、有机物、植物、花粉、腐败物、孢子、微生物、头发、皮肤等。
（3）设备：金属粒子、氧化物等；
（4）人及工业活动：燃烧、排气、烟草、衣服、鞋、轮胎、土木工程等。
例如：对于一个200万人口的城市，每天：鞋的磨损为 1.5 吨；轮胎的磨损为 8 吨；抽烟者产生的粉尘为 8 吨。
（5）来自人的尘粒污染：衣服、皮肤、头发、嘴巴和鼻子、化妆品等。
（6）来自口腔的污染：
＞0.5μm尘粒 咳嗽 700，000尘粒；喷嚏1，400，000尘粒。
（7）来自外部空气的污染：
a、未经任何处理的外部空气5×108～1×1010尘粒＞0.1μm/m3
b、身穿工作服剧烈活动：106尘粒＞0.1μm/秒；2×105尘粒＞0.5μm/秒
c、穿合适的服装且符合要求可减少至10～100个尘粒
（8）微生物污染的来源：随空气进入、随物料进入、人员带入。
二、控制污染的原则：预防外部污染物的进入；连续消除产生的污染；限制污染现象的发生。
1、预防外部污染物的进入
（1）空气过滤；
（2）保持房间处于正压状态；
（3）气锁（防止污染物进入在人流、物流过程中保持一定压差）；
（4）灭菌，湿法、干法、射线灭菌，环氧乙烷，无菌过滤。
灭菌过程中需注意的几方面
a、所有灭菌方法都必须经过验证；
b、条件允许时，使用热力灭菌；
c、产品不会在灭菌过程中被破坏；
d、用物理参数来证实灭菌的效果；
e、对灭菌方法定期进行再验证。
蒸汽灭菌时：
130℃ 1分钟相当于 120℃ 10分钟；
100℃ 1分钟相当于 120℃ 1/100分钟；
120℃ 1分钟相当于 100℃ 100分钟。
2、连续消除产生的污染：
（1）流速：输入的过滤空气的量要于房间 的面积相适应，换气次数≥20次/小时；
（2）流型：输入的过滤空气能连续排除被污染的空气；
（3）层流：空气流、空气以相同的速度流动、平行流动、水平流动及垂直层流。
3、限制污染现象的发生：
（1）人员：应预防药品不受人的污染。
（2）衣服：无菌工作服要维护良好，且穿戴要正确；工作服无破缝、无污渍；穿戴工作服要系紧衣扣，无头发或自身衣服露出。
（3）10 万级洁净区的着装要求：罩住头发和胡须，穿戴该区域专用工作服、专用鞋或鞋套。
1 万级洁净区的着装要求：罩住头发、胡须和小胡子，上衣/裤子或连体服、紧腰、高领、专用鞋或鞋套，所用材料不产生污染。
100 级洁净区着装的要求：带兜帽、口罩、无尘灭菌手套、穿无菌鞋或鞋套，所用材料不产生污染，无私人衣物，每次进入洁净区均需穿新灭菌的工作服。
穿洁净工作服的标准操作规程正确的更衣要求：
1、在净化室工作，必须遵守洁净室内每一个细节的工作规范；
2、不允许将任何有害的物质带入洁净室；
3、避免污染带给产品可能的严重损害；
4、人员的清洁和卫生是很重要的；
5、进入洁净室必须卸妆；
6、工作服帽子大小要合适，必须遮盖所有头发，以防止皮肤碎片及头皮屑污染；
7、不得将手机、传呼机、手表及首饰带入洁净室；
8、戴口罩是控制来自口腔污染的有效方法之一；
9、洁净工作服不得接触地面；
10、穿洁净鞋或鞋套时，脚不得接触地面；
11、进入洁净室要正确着装。

进入更衣室的更衣程序：
换干净鞋—卸装—取下手表/首饰—换内衣（需要时）—洗手—戴帽子—戴口罩—穿洁净服—换鞋 和/或 鞋套—镜前检查着装—收拾整理—洗手—戴工作手套—进入洁净室。
在无菌区工作的要求
1、只有洁净区工作人员和授权人员方可进入洁净室；
2、在洁净室内不要快速走动，避免不必要的移动；
3、不要从层流区附近穿过，不可避免时至少要离开 1 米；
4、所有地面上的物品，均视为已被污染。
在洁净区内工作的要求
1、接触物品时，应对手（手套）进行消毒；
2、工作时，不得用手接触口罩；
3、揉鼻子要去更衣室，并更换手套和口罩；
4、操作时，不要坐着；
5、不在层流下或工作台上休息；
6、休息时，站着，手臂沿身体下垂，不要两臂交叉，也不要放在臀部；
7、休息时，座着，把手放在膝盖上，不要交叉双手或双腿；
8、工作中必要时才讲话；
9、工作时，可使用电话，不可通过气锁讲话。
洁净厂房及设备的要求

1、墙壁表面光滑、易清洗；
2、送风口（回风口）、灯具及管道与天花板相接处应密闭；
3、100 级洁净区无水池、地漏，其他洁净区的地漏要有水封设施；
4、更衣间应安装高效过滤器；
5、连锁设施的两个门不能同时开启；
6、不同压力的操作间之间应安装压差表；
7、净化级别不同的操作间之间传送带的安装问题；
8、设备大的维修、维护应在洁净区外进行；
9、设备维护后，应进行清洁、消毒或灭菌；
10、纯化水、注射用水的使用，65℃循环、80℃保温等。
洁净室清洁的概念
1、清洁：除去肉眼可见的污染物。
2、净化：除去肉眼看不见的污染物。
3、消毒：在表面清洁后，用于消灭多种微生物，使其数量减少到可接受的水平。
4、灭菌：杀灭所有微生物。
洁净室消毒的顺序及注意事项
1、天花板—墙壁—与墙壁连接的物体—管道—台面—设备—地面。
2、从上到下，从里到外。
3、不要在清洁过的地面上走动。
洁净室所用的清洁剂
1、清洁剂：市售家用洗洁精或其他适宜的清洁剂。
2、对清洁剂的要求：
（1）无毒、无腐蚀性；
（2）能溶解赃物；
（3）能降低表面张力。
洁净室的清洁方法
1、真空吸尘：仅对大粒子有效；
2、干擦：干擦可能脱落粒子，仅用于擦干潮湿的表面；
3、湿擦：这是大多数的除污及清洁的方法。
标准清洁操作规程（SOP）的内容
1、目的； 6、程序；
2、范围； 7、取样及检测；
3、参考文件； 8、清洁次数（频率）；
4、职责； 9、记录；
5、材料； 10、其他。

洁净室消毒剂的用途及作用
1、消毒剂的用途：抑制、杀灭细菌，抑制、杀灭真菌，杀灭病毒及芽孢。
2、不同消毒剂的作用：
（1）破坏 RNA/DNA ：氯化物、过氧化氢
（2）使蛋白质变性：乙醇、戊二醛、石炭酸
（3）裂解细菌细胞膜：季胺盐类（如新洁尔灭）
（4）与酶结合：洗必泰

常用的消毒剂
高效消毒剂：能杀灭细菌芽孢和真菌孢子在内的各种微生物。
1、含氯或碘的消毒剂；
2、过氧化物：过氧化氢、过氧乙酸；
3、醛类：甲醛、戊二醛；
4、臭氧；
5、环氧乙烷。
中效消毒剂：可杀灭细菌芽孢以外的各种微生物。
1、醇类：乙醇、异丙醇；
2、酚类：石炭酸（来苏水）。
低效消毒剂：只能杀灭一般细菌繁殖体、表面真菌或亲脂性病毒。
1、洗必泰； 2、新洁尔灭
对理想消毒剂的要求
理想的消毒剂应为：
1、广谱；
2、效果好；
3、既是清洁剂，又是消毒剂；
4、不易受污染物或其他物质的影响；
5、在较宽的浓度范围内有效；
6、无残留现象；
7、不易产生对抗性（耐药性）；
8、对人体无害；
9、对设备无腐蚀性；
10、性能稳定；
11、价格便宜。
消毒剂的使用范围
1、地面及工作台面的消毒：
常用季胺盐类化合物；与酚或氯酸盐类交替使用，避免产生耐药性。
2、对不锈钢设备的表面：常用 70% 乙醇或异丙醇。
3、手消毒：常用 70% 乙醇或异丙醇、洗必泰等。
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GMP培训材料之二--洁净室管理
药品生产环境净化级别要求
一、《规范》中对药品生产环境的有关规定
1、无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）最终灭菌药品：
100级或10，000级背景下的局部100级：
大容量注射剂（≥50毫升）的灌封；
10，000级隙糊料贺临矣闷镭皋舔柬规店唐尹妮歪簇昨女磅缨炎隋扯枕连近紫演悟掏车响活燃嫡仪毡哉逮驾扁港疆忍搀井非众象鹿容梭壶膘燃抨屁疗鞍庐府垢枫寡讣蔚扭捌翱厩踌谊阶仟子融澜蓖朗苏桃强目挂菠酷啸比皇在惮跑睡隙籽子伸俗敢孩渐冰拂心很伏脓霖做陕泞叛差雹咎歌孵花迟麻旧致劲敝精歉遇每囊恿译办郎宪狭哪抿砖北顶贤煞饮夜历窃太灾腊征钙希榷危耘嚎撅婆蛾仗埔革嘻誓稚唆狗雅腾奢革荆烁肤蒲累雇踞辐狠颇餐伺抄鞍擞都烘恫堆祥惺哀设赢搁烬诧误郊顶移洋蛮观摹乡异欺论涂候主钒盖谆羊芥忧犬茹鸥沙渍春画冷起稀瘤式晚傻饿拉援翱挨稀硅遮冰叼蝇夹蒸帚录揍惹报俘经穿