第五章---消化系统药物2.ppt

第二节止吐药 Antiemtic呕吐 人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症呕吐的对症治疗 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗 妊娠 癌症病人的放射治疗 癌症病人的药物治疗呕吐反射环 多种神经递质影响止吐药分类 以拮抗的受体分l抗组胺受体止吐药l抗乙酰胆碱受体止吐药l 治疗运动性的恶心，呕吐l抗多巴胺受体止吐药l5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂 5HT3受体拮抗剂：拮抗呕吐反射弧的5-HT3受体的药物，代表药物有昂丹司琼。呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼目前国际上司琼类药物的消费量一直很大，第一个上市的司琼类药物昂丹司琼（ondansetron）连续多年销售额达数十亿美元。其中昂丹司琼2002年的全球销售额高达10.62亿美元，而这类药物的整体市场总值已经超过15亿美元 主要学习内容 昂丹司琼昂丹司琼 Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran1.结构和化学名（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one 2.光学活性 咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报3.应用 对抗呕吐 癌症化学治疗和放射治疗引起的 手术后的现已在世界各国得到广泛应用4.发现 在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体 5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 神经递质 自身活性物质3个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同 受体-配基亲和力 受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）细胞内转导机制早年的研究 七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制开发拮抗 HT3受体的止吐药 各制药公司竟相研究开发 以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场先导化合物 以5-HT，和Metoclopramine为先导 吲哚环结构 苯甲酰胺类苯甲酰胺类化合物 改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine咔唑酮的母核 吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法TIMELINE 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究 研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市5.合成 6.吸收与代谢 静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 少量羟基化和去甲基代谢物7.作用特点 强效5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小作用特点 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状 辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐8.类似药物 估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。9.基本药效结构（Pharmacophore）与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心主要学习内容主要药物 昂丹司琼 第三节促动力药 Prokinetics简介 促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病主要药物 Metoclopramine（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）Cisapride（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等学习内容 西沙必利（CisaprideMetoclopramineDomperidone后两个药也作为止吐药使用西沙必利 Cisapride普瑞博思Preputsid1.结构与化学名（）顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺2.结构特点 苯甲酰胺的衍生物顺式异构体 分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧 4个异构体中的两个（两个反式）光学活性 哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体3.发现 Cisapride是从早期的止吐药甲氧普胺（Metoclopramine）发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用结构改造 考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。大量合成 得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物初步的药理实验 随后进行了初步的药理实验 经多巴胺D2受体，S2受体，1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体构效关系研究 可望得到无锥体外系副作用的该类药物初步的构效关系研究从中选择了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发Cisapride 最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride4.合成 5.鉴别 含氟原子 可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别l试液：黄色；空白：红色6.代谢 在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化消除 百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出t1/2=7-10 hrs7.作用机制 Cisapride不激活乙酰胆碱受体 不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用 多巴胺D2受体 -、-肾上腺素能受体 5-HT2受体 组胺H1和H2受体 阿片受体等作用机制 在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用8.作用特点 Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用9.临床应用 Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病警告 在服用其它药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例10.同类药物 在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用辉煌的记录 作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典l在世界上主要的国家都已上市 在1997年，该品在世界最畅销的500 名处方药中，排名25位l销售额为10.4亿美元不良反应监测 在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡取销该药品的上市许可 2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可 待进一步全面评价后，再重新审查我国也把该品限制在医院使用启示 本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的新的“必利”促动力药 Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride无导致尖端扭转性室性行动过速的电生理特征甲氧普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵苯甲酰胺的衍生物1.结构与化学名 N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺2.结构特点 结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似 苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性3.合成路线 4.鉴别 本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失可发生重氮化反应，用于鉴定 用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量5.临床应用 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳可作 止吐药 大剂量时用作止吐药l现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布l大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用6.不良反应 本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠多潘立酮Domperidone吗丁啉 Motilium1.结构和化学名 5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮 2.结构特点 苯并咪唑的衍生物3.作用特点 较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂l可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空l增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩l也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力对小肠和结肠平滑肌无明显作用与甲氧普胺比较 本品的极性较大，不能透过血脑屏障较少Metoclopramine的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）止吐活性较Metoclopramine小4.代谢 本品口服吸收迅速，生物利用度约15%代谢主要在肝脏以无活性的代谢产物随胆汁排出半衰期约8小时5.治疗适应症 治疗适应症与Metoclopramine相似用于促进胃动力及止吐对反流病效果亦不佳第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic andBiliaryDiseases一、肝病辅助治疗药 肝脏病变 引起 由病原体感染病毒、细菌、原虫等，或因毒素、化学药物的损害 遗传基因缺陷所致代谢障碍 及自身免疫抗体反应异常导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变病毒性肝炎 发病率高，危害最大治疗肝炎的药物的研究较为落后l至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物l来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生保肝药物 临床上使用的肝病辅助治疗药物，可用作对症治疗属于维生素或肝脏代谢中所需的物质l尚无确定的药理试验依据l和严格的双盲法对照的临床研究结论联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物1.结构和化学名 4，4-dimethoxy-5，6，5，6-dimehtylenedioxy-2，2-dimethoxycarboxyl-biphenyl2.发现-中药现代化的一个范例 用现代药学方法研究中药五味子得到的治疗肝炎的药物参阅:Progress on the Chemistry of Dibenzocyclooctadiene Lignans(二苯并环辛二烯木酚素二苯并环辛二烯木酚素化学研究进展)Junbiao Chang,John Reiner,and Jingxi XieChem.Rev.2005,105,4581-4609工程院士谢晶曦中药现代化的研究方法了解中药的临床用途和药理活性用现代药学方法找出药理活性相对应的化合物结构先导化合物的发现结构改造先导化合物的优化五味子五味子蜜丸和粉剂 中医常用的滋补强壮药在20世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的症状“五仁醇”五味子的水煎剂无效果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用l其他部分均无效“五仁醇”片剂上市l五味子仁的乙醇提取物制成l用于临床治疗慢性肝炎l确有降谷丙转氨酶的作用寻找五味子的有效成分 从五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分均为木脂素类似物-二苯并环辛二烯木酚素二苯并环辛二烯木酚素甲素 乙素 丙素 醇甲五味子的有效成分 除五味子甲素外这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低成分中五味子乙素含量最高有效成分-先导化合物 7例慢性肝炎的试验，疗效较好为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物五味子丙素 为新分离出的单体 有较好的降谷丙转氨酶作用 含量仅占0.08%全合成五味子丙素 目标：l确证其化学结构l进行药理研究结论l确证了五味子丙素的化学结构为五味子丙素体l不是最初认定的结构l后命名为五味子丙素体的结构初步的药理研究 由于五味子丙素的全合成难度较大l10步）l无法提供样品作药理研究把31个中间体和类似物l进行了初步的药理研究还原溴代次甲二氧基与降酶作用有关 16个化合物表现出肯定的降酶活性 苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个进一步的研究 选择Bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究l五味子丙素体的中间体l放弃了二苯乙烯得到新药 Bifendate，发展为一保肝药物化学结构较为简单，合成容易，利于生产，几无毒性尽管生物活性不是最高于八十年代初在我国上市，供临床使用研究开发历程 3.合成路线 联苯为基本骨架对称的化学结构4.理化性质 有二种晶型l低熔点为方片状晶体l高熔点为棱柱状晶体l测定时可见部分转晶现象l在测定时需预热到130再放入熔点管，mp.180183（两种晶型的药理作用相同5.鉴别 异羟肟酸铁盐试验显暗紫色亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛 后者能与变色酸成紫红色鉴别 联苯的特征紫外吸收带 2781nm 用于定性和定量分析6.剂型 片剂口服不易吸收生物利用度约为20%作成固体分散的滴剂l生物利用度提高l滴剂的剂量为片剂的三分之一时，临床疗效无显著差异7.Bifendate 的代谢途经 8.作用特点 适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者l使血清丙氨酸氨基酶升高l有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用l疗效明显l无明显的副反应9.缺点 远期疗效不巩固 停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升 但继续服药仍有效10.同类药物 双环醇其它“保肝”药物 葡醛内酯水飞蓟素乳果糖二、胆病辅助治疗药熊去氧胆酸小结 重点药物 联苯双酯中药现代化的一个范例此课件下载可自行编辑修改，供参考！此课件下载可自行编辑修改，供参考！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！