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基于“肾藏精生髓主骨”理论探讨老年骨质疏松症与免疫系统的相关性蒋梦春1,胡洲映2,李双蕾3,蒋云霞3,孙煜宇1,何嘉丽1,李君宇1(1.广西中医药大学,广西 南宁 530001;2.湛江市第一中医医院内分泌科,广东 湛江 524043;3.广西中医药大学第一附属医院内分泌科,广西 南宁 530023)摘要 老年骨质疏松症(senile osteoporosis,SOP)起病隐匿且发病率逐年升高,脆性骨折是老年人伤残率和死亡率升高的主要原因之一。近年,骨骼与免疫系统之间的强关联性逐渐被认识,免疫系统的年龄驱动性变化可加速衰老导致的骨骼老化。本文基于中医“肾藏精生髓主骨”理论,认为骨骼与免疫细胞的来源、生长发育、衰老及功能皆与中医肾有关。肾虚精亏、骨枯髓减引发骨骼与免疫系统之间调节机制的失衡是 SOP 的基本病机。补肾方药通过调节骨免疫相关的 miRNA、多条信号通路、T 淋巴细胞亚群和炎症因子重塑骨骼与免疫系统之间的良性平衡,在无损其他组织前提下促进骨髓干细胞的增殖和功能,改善导致机体衰老的因素如慢性炎症、氧化应激等,有望成为防治 SOP 的新突破。关键词 肾藏精生髓主骨;老年骨质疏松症;免疫系统;补肾方药中图分类号:R22 文献标识码:A 文章编号:1002-2392(2023)08-0006-07DOI:10.19664/ki.1002-2392.230162收稿日期:2022-09-03 修回日期:2023-06-20基金项目:国家自然科学基金地区基金项目(81860784);中国民族医药学会科研项目(2021Z1141-580302);广西名老中医民族医传承工作室建设项目(桂卫中20149 号)作者简介:蒋梦春(1997-),女,硕士研究生,研究方向:内分泌疾病的防治研究。通讯作者:李双蕾(1963-),女,硕士,硕士研究生导师,研究方向:内分泌疾病的防治研究。老年骨质疏松症(senile osteoporosis,SOP)是指多发于70 岁以上人群的增龄相关性全身代谢性骨病1,病理特征为骨量下降、骨微观结构破坏及骨髓腔脂肪堆积2。20102016 年中国 60 岁以上人群骨质疏松症(osteoporosis,OP)的患病率高达 36.0%,脆性骨折的发病率增高是老年人致残率及致死率升高的主要原因之一3。SOP 的发生是体内器官功能减退、性激素缺乏、免疫系统老化、氧化应激增多、维生素 D(Vita-min D)缺乏等多种因素交互影响的结果4。这些风险因素皆可以通过免疫系统介导的骨重塑调节来发挥作用。免疫细胞产生的细胞因子及促炎介质通过直接或间接影响成骨细胞(osteoblast,OB)及破骨细胞(os-teoclast,OC)的增殖与活性参与骨重塑过程。免疫系统的年龄驱动性变化(免疫反应受损及慢性低度炎症)可加速衰老导致的骨骼老化5。SOP 归属于中医学“骨痿”“骨痹”“骨枯”“骨极”“骨缩”等疾病范畴。肾精不足,髓减骨枯是 SOP 的基本病机。肾藏精,主身之骨髓,滋生正气。骨髓是骨骼始祖干细胞与免疫细胞的生发中心,为连接肾-骨骼-免疫系统的枢纽。骨骼及免疫系统的生长发育依赖骨髓的滋养,与肾精的盈亏直接相关,并受肾阴、肾阳调控。诸病骨痿,皆属于髓,而根于肾精不足,并存在骨骼系统与免疫系统之间调节机制的失衡。故本文从“肾藏精生髓主骨”理论出发,探讨 SOP 的免疫相关性发病机制及补肾方药通过调节免疫系统治疗 SOP 的分子机制。1 中医“肾藏精生髓主骨”理论的内涵及现代研究素问 六节藏象论云:“肾者,封藏之本,精之处也,其充在骨。”肾藏精而司其输泄,主持人体生长、发育、生殖、衰老等生命过程。精输泄以时,流溢脏腑,生髓化血充骨,化生元气而滋生正气。肾精充足则髓满血盈,骨骼强健,正气充沛。中医正气有防病祛邪、调节修复之能,与西医学免疫防御、自稳、监视功能相似6。中医的肾藏象囊括西医学以肾脏为调控中心及与肾脏相关的骨、髓、脑、膀胱等若干器官组织,涵盖神经-内分泌-免疫(neuro-endocrine-immune,NEI)以及神经-内分泌-骨代谢两大基因网络7,功能基础主要反映在对内源性干细胞及 NEI 网络的调控,与骨骼、免疫系统的形成、发育及功能密切相关。肾藏先天之精主要体现在干细胞8。干细胞是一类具有自我更新及强大分化潜能的原始未分化细6中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology 2023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023胞,可分化为不同的细胞类型,最终形成各种组织器官,而后以休眠状态储存于干细胞龛中,于机体应激时被激活唤醒。肾藏精,精生髓,骨髓者,骨之充也,亦为人体的中枢免疫器官,是机体骨骼、造血干细胞生长分化及淋巴细胞分化成熟的重要场所。骨髓龛内主要含造血干细胞谱系(hemopoietic stem cells,HSCs)如单核-巨噬细胞(OC 前体)、淋巴细胞和红细胞以及可以分化为 OB、脂肪细胞和软骨细胞的骨髓间充质干细胞谱系(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)。“肾藏精”的功能关乎骨髓干细胞“沉默”休眠、“唤醒”激活、增殖分化以及衰老凋亡过程,影响骨骼及免疫系统的形成及发育9。肾脏作为重要的内分泌器官,其产生或表达的多种活性物质如骨形成蛋白 7(bone morphogenic protein-7,BMP7)、1,25-二羟基维生素 D3、克洛托(Klotho)蛋白及促红细胞生成素等,被认为是“肾主骨”的生物学物质基础10。Klotho 蛋白与成纤维细胞生长因子 23(fi-broblast growth factor 23,FGF23)及 Vitamin D 形成 Vi-tamin D-FGF23-Klotho 轴共同调节钙磷代谢及免疫稳态从而维持人体正常的骨骼发育与代谢11。“肾主骨”的调控机制包括肾脏-甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)通路、Wnt/-连环蛋白(-catenin)通路、BMP 通路、Klotho-FGF23 通路等多条激素信号通路,这些通路由炎症因子激活或参与信号转导,参与免疫反应的调节。邪毒蓄积或肾虚可引起上述信号通路网失调及免疫紊乱继发骨骼病变12。故本文对“肾藏精生髓主骨”理论含义有新理解:肾精生髓,滋生正气,骨髓为骨骼始祖干细胞及免疫细胞的生发中心,骨骼与免疫系统的生长发育及功能皆受中医肾调控。骨骼细胞与免疫细胞二者同源相系,共享许多调节分子、信号分子及转录因子,相互支持并影响。“肾主骨”理论除强调肾精对骨骼的滋养作用外,还蕴含中医肾对免疫系统的动态调节以维持骨骼稳态。2“骨枯髓减”是 SOP 的关键病机医精经义提出:“肾藏精,精生髓,髓生骨,故骨者肾之所主也;髓者,肾精所生,精足则髓足,髓足者则骨强”,肾精充足,骨髓生化有源,骨骼得以滋养而强健有力。素问上古天真论曰:“丈夫八岁,肾气实,发长齿更;二八,肾气盛,天癸至四八,筋骨隆盛,肌肉满壮;七八,天癸竭,精少,肾藏衰,形体皆极”。人体生、长、壮、老、已的生命过程与肾中精气生-盛-衰-竭的动态演变规律一致。人步入老年,肾虚精亏而阴阳失调,脏腑功能相继衰退,气虚血少,骨肉失养而疏薄,加之正气不足,内邪伏留并招致外邪,痰瘀互结,痹阻骨络,加重骨骼气血运行障碍。肾精亏损必致髓海空虚。骨髓增生能力减弱,BMSCs 与HSCs 的增殖、分化及功能受损,是 SOP 的重要原因之一。老化 BMSCs 的增殖、免疫调节能力和细胞活性降低,伴有迁移障碍、成骨分化减弱和脂肪分化相对增强,致使 OB 数量减少和 OC 过度活化13。HSCs 的功能受损可引起造血系统及免疫系统的退化,免疫应答受损、免疫保护作用减弱及免疫调节机制失调必然影响骨代谢的平衡14。NEI 的增龄性变化是衰老的另一特征,血清生长激素、雌二醇、睾酮水平随增龄下降而促肾上腺皮质激素、皮质醇激素上升,免疫系统呈现出 CD4+/CD8+比值、自然杀伤细胞数量、白细胞介素-1含量增加而幼稚 B 细胞数量减少的变化,骨密度(bone mineral density,BMD)随增龄下降,并与免疫系统衰老相关15。再者,BMP7、Klotho 蛋白及血清25-羟维生素 D 水平随年龄增长呈下降趋势,成骨作用减弱及 Vitamin D-FGF23-Klotho 轴失调加速 SOP的形成16-17。肾虚致衰理论具有整体性和综合性的特点,表现为干细胞衰老及功能损伤、内分泌激素失衡、免疫系统老化、成骨因子分泌减少、Vitamin D-FGF23-Klotho轴失调等。这些因素皆可以导致骨形成减少、骨吸收增加,其中免疫系统介导的骨重塑调节是重要环节,介导 SOP 的发生发展。3 SOP 的现代免疫相关性发病机制骨重塑即 OC 去除旧骨和 OB 形成新骨交互进行的持续性过程。骨骼受激素、机械负荷、炎症因子等影响不断重塑以保持骨骼的强度和完整性。生理状态下,炎症微环境对于骨骼的发育、重塑和愈合是必需的,然而持续性炎症可能导致骨量流失和骨质破坏18。机体随增龄而肾精渐亏,伴随着性激素水平的下降、抗氧化能力减弱、免疫功能紊乱、骨髓干细胞衰老及数量减少等,导致骨代谢失衡,骨形成速度小于骨吸收19。步入老年后,人体骨骼结构发生实质性改变,包括小梁厚度和数量减少,皮质骨质流失和孔隙率以及骨髓脂肪增加,骨骼老化因免疫衰老而加速20。免疫衰老即免疫系统发生与年龄相关的结构和功能的重塑,主要有免疫反应受损与低度慢性炎症两大特征,被认 为 是 与 衰 老 相 关 的 肌 肉、骨 骼 退 化 的 机 制之一18。免疫系统由免疫器官、免疫细胞及免疫分子构成,包括固有免疫系统和适应性免疫系统。免疫老化是多因素级联事件,其特征包括免疫器官和组织退化,巨噬细胞 M1 极化,幼稚/记忆 T、B 淋巴细胞比例失调,促72023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023 中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology炎因子增多及骨髓源性抑制细胞扩增等5,21-22。免疫器官和组织(骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结)的萎缩及超微结构的破坏是肾虚证的病理表现之一23。老年人骨髓中 HSCs 与 BMSCs 的增殖、分化潜力降低而凋亡增多,致幼稚淋巴细胞(T、B 细胞)与 OB 产生减少24。骨髓中衰老及凋亡细胞分泌出一定量的衰老相关分泌表型(SASP)作用于邻近组织甚至全身,诱导慢性炎症并加快干细胞衰老,有损 BMSCs 的成骨分化25。胸腺、脾脏及淋巴结的结构紊乱也会对 T、B 细胞的发育、迁移、增殖、存活和功能造成不利影响,最终导致机体的免疫反应减弱26-27。固有免疫细胞包括单核巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等,是促炎介质的主要来源。老化的固有免疫细胞表现出自噬缺陷、形态改变、促炎因子产生失调等一系列功能障碍28。老年大鼠骨髓中促炎 M1 表型巨噬细胞数量显著增加,分泌过多的促炎因子驱动骨吸收5。树突状细胞的促骨吸收作用则是通过激活 T 细胞产生大量促炎因子实现的29。人外周血中性粒细胞表达有核因子 B 受体活化因子配体(Re-ceptor Activator of Nuclear FactorB Ligand,RANKL),可刺激 OC 活化30。中性粒细胞/淋巴细胞比值增加与老年糖尿病患者 BMD 的降低具有相关性,是骨量流失的预测因子之一31。与固有免疫系统相比,适应性免疫系统的增龄性改变更加明显。由于免疫器官的衰退及重复的病原体或抗原暴露,外周和淋巴器官的幼稚 T、B 细胞数量减少,而记忆 T 细胞及记忆 B 细胞数量增多并且细胞亚群发生变化。记忆 T、B 细胞的激活阈值较低并且免疫反应、免疫调节功能减退,可产生高水平的促炎因子,结果就是机体的促炎反应增多但免疫力低下26,致使小鼠骨形成、骨愈合能力及整体机械能力的下降24。机制可能与记忆 T 细胞产生高水平的 RANKL以及活化的 B 细胞通过 Notch 信号通路抑制 BMSCs的成骨分化有关32。低度慢性炎症是骨骼干细胞或祖细胞功能障碍及骨质流失的主要驱动因素33,核因子 B 受体活化因子/核因子 B 受体活化因子配体/骨保护素(RANK/RANKL/OPG)信号通路在其中作用关键。RANK 是一种主要在 OC 前体、成熟 OC 及活化 T 细胞的表面表达的膜结合蛋白。RANKL 作为 RANK 的配体,主要由OB 分泌。在巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage col-ony-stimulating factor,M-CSF)参与下,RANK-RANKL 结合后通过激活细胞内核转录因子 B(NF-B)、蛋白激酶 B(protein kinase B,Akt)、JNK 等信号传导途径促进 OC 活化相关基因的表达34。OPG 由OB 分泌,与 RANK 竞争同 RANKL 结合从而抑制 OC的活化。研究显示35-36,SOP 患者体内血清炎症因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-,TNF-)、IL-1 水平升高,而 IL-10 水平降低。IL-6、TNF-、IL-1均为重要的骨吸收刺激因子,可直接或间接作用于OC,通过诱导 OB 及 T 细胞产生更多的 RANKL,促使OC 分化发育,从而增强骨吸收作用,同时抑制 OB 的形成及活性37。IL-10 是一种抗炎细胞因子,可以下调促炎介质的合成,抑制 OC 形成并增强 OB 的分化38。另一方面,持续性炎症可激活机体代偿性免疫抑制,抗炎细胞因子分泌增多,然而这种免疫抑制在防止炎症损伤的同时也造成了骨骼的组织变性21。免疫衰老可抑制 BMSCs 的增殖、成骨分化及 OB的成骨作用,促进 OC 介导的骨吸收,从而造成骨量丢失及骨骼微观结构的破坏,影响小梁和皮质骨的结构特性以及整体机械能力,使老年人骨脆性增加,增加骨折风险并延长骨愈合时间。4 补肾方药防治 SOP 的免疫调节机制增龄相关的基因改变、细胞凋亡及衰老、免疫紊乱都是造成骨骼干细胞或祖细胞功能障碍和骨稳态失衡的原因。因此,改善干细胞生存的骨髓微环境,抑制炎症老化,调节上游编码蛋白基因及骨免疫系统之间共享的某些信号通路及细胞因子可能成为防治 SOP 的新靶标。补肾方药作用于多层面、多靶点、多通路发挥抗衰老、促进 BMSCs 再生及活性、调节免疫及骨重塑等多重作用39,调节机体的免疫功能为其发挥疗效的重要环节。4.1 调节 miRNA 表达微小核糖核苷酸(microRNA,miRNA)是一类内源性非编码单链 RNA 分子,通过降解或阻遏靶基因的表达调控细胞形成、增殖、凋亡、迁移等生物过程38。胡骏40研究发现衰老人群的 miRNA 发生肾虚相关性变化。miRNA 的差异表达可能是遗传及环境因素与衰老、炎症及骨骼病变之间潜在的联系38,41。一些补肾中药单体及中药复方可干预 miRNA 表达从而改善免疫反应、促进成骨分化及矿化并延缓衰老。miR-488负调控参与 OB 分化的重要转录因子如 Runt 相关的转录因子 2(Runt related transcription factor 3,Runx2)、Osterix(Osx)及骨源性碱性磷酸酶的表达,从而抑制BMSCs 的成骨分化。补骨脂提取物 补骨脂素可下调 miR-488 的表达,诱导 BMSCs 的成骨分化42。miR-335-5p 的上调具有炎症抑制作用,较低水平的8中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology 2023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023miR-335-5p 与 BMSCs 的成骨分化抑制及急性炎症反应相关。淫羊藿苷对骨髓干细胞及炎症的双重调节作用或许与上调 miR-335-5p 的表达有关,以此来改善 OP43-44。研究还发现,淫羊藿苷通过靶向 OB源性外泌体 miR-122-5p 以促进 BMSCs 的成骨、迁移45。脂肪细胞来源的外泌体 miR-122-5p 通过结合靶基因 SPRY2 介导的丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路调控骨脂平衡。温肾通络止痛方含药血清(主要包含淫羊藿苷、马钱苷、柚皮苷、蛇床子素等有效成分)可增强 miR-122-5p 的表达,通过上述过程增强 BMSC 的成骨分化而抑制成脂分化,发挥抗 OP 作用46。补肾延龄方通过上调 hsa-miR-371b-5p 表达,调控 COL6A3 下调 PI3K/Akt 通路的表达,改善肾虚型衰老人群的抗氧化能力并抑制炎症反应,延缓衰老进程40。由此可见,补肾方药可能通过靶向 miR-488、miR-335-5p、miR-122-5p、hsa-miR-371b-5p 等上游靶点调控BMSCs 的骨脂分化并调节炎症反应及氧化应激反应,延缓机体衰老,体现了中药在调节基因的表达和修饰基因产物方面上的优势。4.2 影响相关信号通路Wnt/-catenin 信号通路、RANK/RANKL/OPG信号通路、MAPK 信号通路、NF-B 信号通路等是调节 BMSCs 成骨分化及参与炎症反应信号传递的重要通路47。补肾方药可通过调节上述多条骨免疫相关信号通路干预机体骨代谢及免疫反应,起到抑制炎性骨质流失并促进生理性骨重建的作用。温补肾阳中药如淫羊藿、补骨脂、杜仲均通过上调 MAPK、Wnt/-catenin、BMP-Smads 信号通路中 OB 形成与分化关键基因或蛋白的表达,并活化 RANK/RANKL/OPG 信号通路抑制 OC 的分化成熟,抑制骨吸收48。Wnt 信号被激活时,-catenin 与核转录因子 T 细胞因子(TCF)/淋巴细胞增强因子(LEF)结合,激活 Runx2、Osx 等成骨基因表达。Wnt 信号传导可被硬骨素(sclerostin,SOST)和 Dickkopf 相关蛋白 1(Dickkopf-1,DKK1)抑制。人在衰老过程中体内 Runx2 和 Osx 表达水平递减,因此成骨分化水平逐渐下降。补肾固本方具有益肾填精之效,可有效上调 OP 大鼠模型的 -catenin、Runx2 及 Osx 的表达,抑制 DKK1、SOST 的表达从而增强 OB 分化,起到壮骨作用49。TCF/LEF 信号传导为胸腺细胞发育必需,Wnt/-catenin 表达异常会影响 TCF/LEF 转录继而阻碍胸腺细胞发育及 T细胞分化、发育和外迁50。任梅荣51研究显示肾虚仔鼠的 Wnt/-catenin 基因表达低下,仔鼠存在胸腺、脾脏发育不良及 T 细胞 CD4+/CD8+比例的失调,给予仔鼠左归丸悬浊液灌胃可激活仔鼠胸腺内 Wnt/-catenin 信号通路,改善胸腺上皮的细胞结构和胸腺肽的分泌,促进 T 细胞在胸腺正常成熟和外迁。强骨饮具有益气补肾、温经通络之效,能够有效增加女性SOP 患 者 血 清 OPG/RANKL 比 值,调 节 RANK/RANKL/OPG 通路干预骨代谢,增加骨量52。促炎因子增加、年龄相关的氧化应激的积累导致 OC 及 OC 前体内 NF-B 的过度激活。沉默信息调节因子 6(si-lent information regulator 1,SIRT6)高表达可抑制 NF-B 介导的炎症信号通路。李蕊等53实验结果表明给予衰老模型小鼠八子补肾胶囊灌胃后,衰老小鼠骨组织中 SIRT6 的水平明显提高,抑制 NF-B 通路介导的骨量下降。4.3 免疫细胞及炎症因子补肾方药对免疫系统表现出双向调节作用而非单纯的免疫抑制,体现为调节 T 细胞亚群失衡和减少炎症因子分泌上。T 细胞分为细胞毒性 CD8+T 细胞及CD4+T 辅助细胞两大类,幼稚的 CD4+T 细胞受不同的环境刺激进一步分化为 Th17、Treg 细胞等亚群。T细胞 CD4+/CD8+的比例失衡与多种自身免疫性疾病及癌症相关,可能是骨吸收的驱动因素之一54。补肾滋阴的代表方六味地黄丸可增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能并促进 T、B 淋巴细胞增殖,纠正脾脏中CD4+/CD8+T 细胞的不平衡55,降低 IL-1、IL-8、TNF-等促炎因子水平56。Th17 驱动的炎性反应与 Treg 主导的抗炎作用相互拮抗、互相调节,Th17、Treg 的动态平衡对维持机体的正常免疫状态与骨骼稳态有利。老年人体内因雌激素缺乏引起 Th17 数量扩增,循环白细胞介素 17 水平升高,激活机体持续性炎症反应,继而阻碍 BMSCs 募集、成骨分化并增加 OC活性,导致炎性骨损伤和骨愈合延迟57。Treg 细胞通过分泌抗炎因子阻断 RANKL、M-CSF 的产生从而抑制 OC 增生及分化58。Lai 等59发现在自然衰老小鼠中,T 细胞分化向 Th17 亚群偏移,Th17/Treg 比值增大;左归丸通过调节 T 细胞分化特异性转录因子 Fork-head box P3(Foxp3)和视黄酸相关孤儿受体(ROR)t的表达,使 Th17/Treg 比值恢复平衡,并降低 IL-6 的水平,显著增加了老年小鼠的 BMD。5 结语随着全球老龄化的进展,SOP 的发病率攀升,导致老年人致残率与致死率升高,增大医疗负担。目前国际上应用治疗 SOP 的药物如双磷酸盐、PTH 类似物、RANKL 抑制剂(地舒单抗)等因安全性未明、严重副92023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023 中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology作用、注射用药方式等多种原因,治疗作用有限。近年,针对 SOP 的治疗靶点逐渐转向促进骨骼干细胞再生和延缓衰老进程。随着免疫系统与衰老相关性研究的深入,平衡免疫反应、抑制过度的炎症成为延缓衰老及骨质流失的新方向。补肾方药通过调节上游骨免疫相关 miRNA 表达、信号通路、免疫细胞和炎症因子,重塑骨骼与免疫系统间的良性平衡,在无损伤其他组织前提下促进骨髓干细胞的增殖和功能,并改善导致细胞衰老的因素如慢性炎症、氧化应激等,实现多层面、多通路、多靶点治疗 SOP。由于补肾中药及中药复方的成分复杂,其有效成分作用的基因靶点及通路丰富且不尽相同,骨代谢相关信号通路之间交叉重叠、相互作用,并且不同功效的补肾方药调控信号通路的共性、差异性及作用强弱尚未完全可知。其具体的分子机制、量效关系、安全性、有效性、骨代谢信号通路间的相互联系等亟待更多针对 SOP 的细胞模型及动物模型加以探究及证实,以推动中医药防治 SOP 的靶点药物的研发。参考文献:1 章振林,夏维波,汪纯,等.原发性骨质疏松症社区诊疗指导原则J.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2019,12(1):1-10.2 马远征,王以朋,刘强,等.中国老年骨质疏松诊疗指南(2018)J.中国老年学杂志,2019,39(11):2557-2575.3 贺丽英,孙蕴,要文娟,等.2010-2016 年中国老年人骨质疏松症患病率 Meta 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