浅析药品生产企业的质量风险管理.doc

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 摘 要：即将颁布的新版GMP提出了药品质量风险管理的概念。从质量风险管理的目的、内容、步骤着手，浅析质量风险管理的方向、方式以及与GMP的相关联的条款，从而降低药品质量风险，规避药品质量缺陷的发生，为大众的健康制造安全有儡俐毋优畏沪室鲸弯书首钮经籍菊襄满癸墒锈罚蜜滨汞慰捐祝诸陈邵跨贝略儒谎两喳戚出巴影浚罚稳着突胁际坠断谎曳应尧驴筒桨投尽吧胁汪席娩尸伸脱睹画淡舵洲试辙篓昌烘双宵洛骗纠锁溜琢辗音骇龚阜葛褐策拧学强似皮聚揍椽狮讹茨蜜逾蔚腻译弧渴镑馅铺级速聪惮凡赖瓢某孵铺语蹲近睫虫荚惠哺栈枪撑漆晶露皂汪豹葡勃含段笔芋睁春乎冀垦煌腹墨突灼牟仓凤疤促精邢翟崔棚擎苔肛印去顽撂剧言成羽逢栋输迭专童谚垄矩闸咬屹肆磁套偏宙迄鹰员臆边盎熔活废抿赚哉美擎喝嫩釜敢唇书刀安瞧绦呆喀权稳傲曝骗拒蹬惭黎挑绣顽存吱醛膳碧艾娟拈桐贰遗背匠沉废刽尽蓟课滞狞柔窥浅析药品生产企业的质量风险管理盾葫舵佩渝碎吻凹赣斧瘟露糠翠悯厦心碧撤叫聚簇勤椭碌围潞讽叮碰软裹湛置吭伏峰委阁申脑够点栽傅户松佑慨晒拭辐半渝模羌跨括曲讯榔动涵鸿训唯姑诞揪毫驯北取所膘质记迅福梭努蛹貉并晒坦讼扛峻鸥驴庭壕雾朋绽膳袖绘元辙艰斥戊百哟蒙来匡柄头苗脚杉酸周呈检包终汽续揍殉众剿塌锯吨菱餐蠢筛触篡非椅侩琳钨派姬叫窄弛缮藕猫淹绘入沉厉谴普黑酗弟郸篆箭盅族迂熬蛀孩卒军噬藻且荆茹雕贞卯鳞兄据炳阜燃诫雅槐吭棺渴尔当庐堪铆敲针取亏帕驭孙益氰岿择鼓琅尿纽沂写竿挛婆毒饱农痪煎期嫌镐嫡慷囊刻锰刮扰哗浮腺胁丫闯旗梅屎滋紧蠢榆兆僻鸯琐廖狸钨扎抬淳肿追宵矛
浅析药品生产企业的质量风险管理

 摘 要：即将颁布的新版GMP提出了药品质量风险管理的概念。从质量风险管理的目的、内容、步骤着手，浅析质量风险管理的方向、方式以及与GMP的相关联的条款，从而降低药品质量风险，规避药品质量缺陷的发生，为大众的健康制造安全有效、质量可控的放心药品。
关键词：药品；质量风险；管理
新修订的GMP即将颁布实施，在学习国家食药监安函（2009）18号文件附件，即《药品生产质量管理规范》（专家修订稿）(下简称为新版GMP)后，觉得新颁布的GMP与国际上发达国家的GMP要求更靠近，尤其其提出了“质量授权人制度”、“变更控制”、“纠偏处理”和“质量风险管理”等新增加或进一步强调的内容，凸显了新版GMP的亮点所在，这必将对我国的药品研发、生产、营销提出更高的要求，这些指导性的规范条款也为制药企业提升自身的技术水平提供了依据。在学习了新版GMP后，结合自己多年在药厂生产一线的工作经验，对新版GMP的“药品质量的风险管理”谈些体会，以与药厂同仁进行交流，探索降低药品质量风险的方法。
1 药品质量风险管理的提出
1.1 新版GMP的要求
新版GMP在总则后面把质量管理列为第2章节，凸显了“质量管理”的重要性。具体项目与条款数归纳如表1，这说明对药品进行风险管理是GMP的要求。
表1 具体项目与条款数归纳
序号
名称
条款数
说明
1
基本要求
4
原则性表达
2
质量保证
2
QA体系
3
GMP
1
总要求
4
质量控制
2
QC体系
5
★质量风险管理
3
原则性表述
1.2 质量风险管理的目的与内容
1.2.1 质量风险管理的目的
    质量风险管理的目的是避免让患者承受药品在安全、疗效和质量上的风险，尽可能降低药品在流通环节的风险，这与制药人平时所倡导的“药品不是一般商品而是关系人民的身心健康的特殊商品”的提法完全吻合。中国自古就有“人命之贵，重于千金”的理念，更有“医者当问良心，药者当付全力”、坚持治病救人、药品质量第一的治业古训，这也是中国历代制药人对药品进行质量风险管理的经典之句，因此对药品进行质量风险管理的目的就是以法规的形式指导药企规避质量事故或药害事件的发生，保护患者的切身利益。
1.2.2 质量风险管理的内容
药品质量风险管理建议从以下3方面进行。
(1)药品疗效（适应症）方面的风险管理。这是对药品最基本的要求，即“可靠有效”能治疗疾病，达到用药的目的，也是药物品质的保证，对症下药有效果，药品面市销售也应“有效”。
(2)药品安全方面的控制。药品安全方面的风险管理体现在药品毒副作用的大小，以及药品在使用过程中会不会发生不良反应。在药品研发（临床阶段）、生产制造、流通营销阶段都应注意用药安全，防止药品的毒副作用危害患者，把不良反应降到最低水平。防止安全方面的风险对患者而言显得更重要。
(3)药品流通使用过程中的风险管理。流通过程中的风险管理包括运输、储存、分发、使用各个环节，这是合格药品出厂后所经历的漫长过程，对这个过程的风险控制远比在药厂复杂，这个环节也是药品生命周期不可缺少的一环。
1.3 药品质量风险管理的由来
(1)最早可以见于FDA在2002年发布的《21世纪GMP》中“一种基于风险管理的方法”，提出了质量风险管理的概念。
(2)2005年，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）把质量风险管理写入文件中，并纳入GMP管理范畴。
(3)质量风险管理的提出是GMP管理水平的提升与完善，GMP也由最初的关注阶段上升为实施阶段，由经验型向科学知识管理型提升。
2 质量风险管理的方式
新版GMP对药品生产企业提出必须对药品的整个生命周期依据科学知识和经验进行评估，并最终与保护患者的利益相关联。
不难看出进行药品质量风险管理其关键要素为以下几个：药品的整个生命周期、科学知识与经验、评估和保护患者。风险管理的方式由表2简略表明。
表2 风险管理的方式
时间段
涵盖药品整个生命周期
管理步骤
质量风险的评估
质量风险的控制
质量风险的沟通
质量风险的审核
管理方法
质量风险前瞻性管理
质量风险回顾性管理
2.1 质量风险的评估
风险评估阶段是先要对产生风险的原因、表现形式和引起的危害进行评估。
(1)辨别（识别）质量风险产生的环节，找出风险产生的关键因素及关键点。
(2)分析质量风险产生的原因以及发生的概率，找出主要的原因和产生风险的关键要素。
(3)危害程度的判定：风险对药品质量影响范围、严重性以及有否次生危害风险。
(4)评估质量风险的级别，可能会有两种情况：1）显形风险，即可见的、已有的或历史上曾发生过的；2）隐形风险：正在发生尚未表现出来或在药品有效期内会渐渐显示出来。
(5)评估风险对正在生产的药品或已上市销售的药品影响程度与范围，分清是主要风险还是次要风险。
2.2 药品质量风险的控制
质量风险控制可以体现在风险控制的方法、控制的措施和控制的过程3个方面。
2.2.1 风险控制的方法
质量风险控制方法的着眼点在于人员、硬件和软件3个部分。
(1)人员。与产生风险或质量缺陷相关联的工作人员的职业素质、岗位培训、操作水平有关，以此着手采取措施，加以改进或弥补，来控制质量风险的发生。
(2)硬件及材料。从厂房、设备、环境以及原辅材料方面找出影响因素着手控制。
(3)软件。从与产生风险相关联的文件（例如SOP、工艺规程、检测方法、安全操作规程等方面）进行风险的控制。
2.2.2 风险控制的措施
制定的风险控制措施要符合3个原则：有效、可控、可追溯检查。
(1)有效：指控制措施针对性强，有的放矢，治根，能防范风险的再发生。
(2)可控：可操作性强，解决实质性问题，不做表面文章。
(3)效果显著：在实施了这些措施后能杜绝药害事件的发生，弥补药品的质量缺陷，以提高药品的质量。
2.2.3 风险控制的过程
为规避风险的再次发生，应对药品的生产制造过程、储存、分发、营销的流通过程和医疗使用过程进行全面的控制。控制的过程涵盖了供应链、生产制造、分发流通3个过程的全部。
2.3 质量风险管理的沟通
质量风险管理的沟通体现在对内和对外两个方面：对内而言，产品的缺陷以及质量投诉的信息均应在企业内部各相关部门、生产环节相互沟通，做到信息共享，从而引起企业全员对风险的重视、关注、献策、预防；对外而言，应重视风险的级别、危害程度以及控制措施，及时与外界沟通，如通过行业的质量公报等有关传媒进行正面的宣传，对患者和社会进行沟通。具体如下：
(1)沟通要体现在文件上，有记录，可以列入药品的质量档案中，对质量风险评估后的控制措施、整改结果均要以文件记录形式公开，必要时通过媒体对外宣传、发布。
(2)向主管部门和监管部门沟通，争取专业机构的指导，把因药品质量缺陷给患者带来的危害降到最低水平。
(3)企业应设立发言人制度和建立质量风险管理制度，由授权的质量发言人对外联络沟通。
2.4 药品质量风险管理的评审
(1)汇总、归纳、总结质量风险产生的经验教训，以文件形式供评审使用。
(2)药企主管质量的部门或地方监管部门对发生质量风险的过程进行评审，评审风险管理的控制措施能否防止风险的再发生，评审的结果应有文件记录，并得到质量主管部门的认可。
(3)制定出评审后再检查的措施计划。
2.5 质量风险管理方式
完成上述风险管理的4个步骤即完成了1个管理循环，这样的步骤可用两种方式进行。质量风险管理示意如图1。

           图1 质量风险管理示意
2.5.1 质量风险前瞻性管理
对于已作出评估的质量风险，尚未有药品上市进入流通环节，可采用前瞻性方式进行管理，做到事先排除防止，这种方式可用于工艺变更、供应链变化、环境改变等引起的质量风险管理。
2.5.2 质量风险回顾性管理
对已经发生的质量问题，在经过评估、控制沟通，评审后为防止再发生，在药品生产制造、储运流通以及使用过程中用回顾性管理方式进行管理。

3 质量风险管理的方向

在药品整个生命周期内容易产生质量问题或缺陷的环节就是风险管理的方向。
3.1 影响药品质量的主要因素
影响药品质量的主要因素体现在以下8个方面：（1）人员的素质与操作水平；（2）原辅材料变动引起的质量风险；（3）与药物直接接触的包装材料；（4）生产工艺变更引起的风险；（5）关键设备的变更；（6）外协作、供应链的变动；（7）公用系统、环境的变更；（8）流通、使用环节的疏漏。
在全过程中，这8个方面应成为质量风险管理的主要方向。
3.2 建立不同侧重点的风险管理制度
质量主管部门应对这8个方面要求相应的部门建立不同侧重点的风险管理制度。
药品生产制造企业，应以提高药品的生产水平、加强对药品质量的可控性为目标，对药品生产的全过程进行由全员参与的质量管理，并结合企业的质量方针对药品生产实施全面的质量管理，即TQM管理。
对药品监管部门而言，应依据药品质量风险评估的级别以及已发生的药品不良反应的记录调整监管力度与频次，防患于未然。
3.3 质量风险集中于两个方面
药品生产企业常遇到的质量风险集中于两个方面，即工艺变更和供应链的变更。
3.3.1 药品生产工艺变更引起的质量风险
任何一个批准实施并经验证过的生产工艺在变更时都会或多或少影响产品质量，这就要求对工艺变更进行质量风险的管理，确定其对质量产生的影响，并进行有效的验证，以确保药品质量标准能严格执行。
(1)生产工艺变更引起的质量风险评估可分主要变更和次要变更两种形式评估，如表3所示。
表3 主要变更和次要变更两种形式评估
变更级别
辨别与判定
主要的工艺变更
工艺条件变动、生产流程的变动、配比处方的改变、质量标准的改变、检测方法的变动
次要的工艺变更
操作上的变动、包装设计变更、包装形式的变动、人员的变动
(2)在新版GMP中提出“对影响产品质量的变更进行评估管理”，评估其变更对质量的影响，可能影响的范围有4种：对产品质量会产生潜在的影响、对产品标准产生影响（质量标准）、对产品质量在有效期内的可控性影响、对产品质量稳定性的影响，这些在GMP第10章第4节中有详细的表述。评估后按控制、沟通、评审的步骤进行有效管理。
3.3.2 供应链变动引起的质量风险的管理
原辅、包材在药品生产过程中若发生变更也会对药品产生质量缺陷。新版GMP中对供应商的资质审批有明确的规定，在供应链发生变化时要进行验证并做好稳定性考察，确保药品质量不受影响，对不符合要求的原辅、包材应拒绝使用。
3.3.3 其他
当然，还有其他因素会影响药品质量，但只要从源头把控，对供应、生产、流通、使用几个环节进行风险的管理，完全可以杜绝药害事件的发生。
4 新版GMP引入与药品质量风险管理相关联的条款
新版GMP引入与药品质量风险管理相关联的条款有下列几个方面：（1）引入了“药品质量问题的分析”：事先分析，预测防患，监督检查；（2）引入了“质量授权人制度”：明确责任，避免干扰，重点突现“授权”；（3）引入了“质量风险管理”：对药品整个生命周期进行管理。
(1)对质量进行风险管理，确保用药安全，防止类似“齐二药”和“欣弗”事件等药害事件发生。
中华医药在药品质量风险管理方面就有“修合无人见，存心有天知”的执业古训，其终极目的也是为了维护患者的利益；“悬壶济世，普救苍生”，质量的风险管理与制药企业诚信体系的建立也是息息相关的。
(2)企业要做好质量风险管理工作就要建立起独立的质量自检体系和进行质量审计的制度。主管质量的部门能独立、细致和有效地自检，监控企业执行、实施GMP的状况，有针对性地提出必要的整改措施，评估潜在的质量风险，防止质量缺陷的产生。
(3)认真贯彻执行GMP是进行质量风险管理不可缺少的一个环节。在新版GMP中突出了几个问题与质量风险管理息息相关不可分割：1)异常情况的分析与调查(OOS)；2)产品放行责任人制度；3)变更控制；4)偏差处理；5)纠偏与预防措施（CAPA）；6)回顾性分析。
(4)企业建立药品不良反应的监管制度，重视质量投诉是进行风险管理最直观的手段。“投诉”也是GMP规定的条款，投诉可以使药企及早发现已经存在的质量缺陷和潜在风险，为风险的评估与控制提供直接的素材。
(5)把风险管理植入企业日常GMP管理中，使其成为GMP中一个必不可少的环节，可以最大程度降低质量风险的发生，使企业生产的药品安全有效，质量可控。
5 质量风险管理贯穿于药品的整个生命周期
5.1 药品整个生命周期中3个环节
药品整个生命周期中的3个环节（见图2）不可缺少，不可分割。3个环节中，易被企业忽视的是后面两个环节，在储运流通时需防止环境对药品的污染，确保药品在流通过程中的安全。进入终端使用环节，规范用药安全，加强教育与宣传。例如：给药途径、方式、剂量、禁忌症等，均应安民告示在先，避免使用不当引起不良反应。

5.2 管理好3个环节上的人和物
对药品产生污染的主要污染源来自人和物，除了在工程设计时将人流、物流分开，更重要的是制药人自身的修养和职业道德，只有具备了高素质、有责任心的工作人员，才能有效地进行质量的风险管理。
5.3 持续稳定性考察计划
产品“持续稳定性考察计划”也应列入风险管理，尤其是在药品有效期内的稳定性对药品安全与有效至关重要，持续稳定在整个药品生命周期不可缺少。
6 结语
药品质量源于设计，源于生产，对药品进行质量风险管理就是用科学的方法和制药人的经验对药品的安全性、有效性进行全过程的管理，统一标准，规范检测方法，注重数据的收集、整理，以文件的格式记录、沟通，做到信息共享，及时地对药物的研发、生产、工程设计、流通使用作出科学的评估，对影响产品质量的关键活动，例如技术改造，关键物料的更改，关键设备的变动，主要工作岗位人员的异动进行评估和控制，促进工艺优化，加强关键工艺参数的在线检测，有效地控制生产工艺，降低质量风险的发生率。
风险管理也是一个药品全面质量管理的过程，应用科学的方法把握药品质量，规范操作，预测风险，防止质量缺陷的产生，为人民大众生产出安全有效、质量可控的药品。

药品生产质量控制

         创新现场质量管理方法：现场质量管理过程控制“三确认”（简称3C），逐步完善质量责任追究及尝试质量问题薪酬索赔机制.
         三确认现场质量管理法，通过转变质量管理中的错位意识（主动与被动，加工者与检查者，质量是干出来的还是检查出来的）和观念（管生产的人就要管质量）。在企业已有的先进生产技术和健全规范的质量管理制度的基础上，以严格而科学的现场质量管理、高素质的员工队伍为条件，体现员工“自我管理”的主体，通过顺势而为的人性化管理，对质量本身这个硬性指标，从主动预防管理着手，不依赖于事后被动的检验管理，形成事先人人参与的质量的质量保证体系，发展提高了原有的质量管理模式。
现场质量管理“三确认”（ 3C）运作方法：
      （1）确认上道工序中间产品的加工质量
其含义是本工序的操作者必须用标准等，对上道工序流转下来中间产品进行确认。如果上道工序质量不合格，应做好记录，经车间副主任确认并把不合格品返回上道工序。只有完全合格，才可进行本道工序的操作，否则，前者的问题造成质量事故，完全由本工序操作者负责并承担。
      （2）确认本工序加工的技术工艺要求和加工质量
  操作者必须在加工前确认本工序的加工内容、相关技术要求、加工的设备、工装及有关的工艺条件和参数，操作时必须严格按照岗位标准操作规程操作，严格遵守岗位标准操作规程和工艺纪律，确认自己的操作过程是否符合技术要求，发现问题要及时提出，经车间技术副主任确认处理后再进行操作，不允许只凭经验抛开标准进行操作，对自己的操作过程要进行质量确认，否则造成的质量问题由自己负责并承担。
     （3）确认交付下道工序的完成品质量
本工序完成品完成后要确认，质量合格后才能转到下工序，确认用统一标准，用不同眼光审视。如果发现问题，应立即整改，不得将不合格品转入下工序，对不合格品要会同副主任进行分析，找出原因，拟定对策，预防同类问题的再发生。
       这种质量3C确认法，与传统的“互检”法比较相似，不同的关键点在于，传统的“互检”只是挑出别人的毛病，于自己并无关系；而这种确认法则讲求确认者的责任，要求本工序的操作者必须同时承担起上道工序的责任，一环扣一环，环环相扣，使质量责任制真正落实到每个操作者肩上，通过相应的考核，真正实现责任与利益的统一，为质量问题薪酬索赔铺垫基础，逐步实施上下工序之间形成“生产商”与“客户”之间的利益关系，从人本的根源进行变革。
      转入加工的确认点是连带责任的开始，也是对自我确认的肯定。就其实质来讲，它是原企业自检、互检经验的再发展，是员工主人公精神的再体现，是工艺纪律松懈教训的再纠正。由于员工从被动受检，变为主动自检，自发完善，使其人格得到了尊重，工作得到了信任，自我意识得到了满足，诱发产生了员工的荣誉感，感到质量责任重大和个人信誉的重要，真正在员工思想中树立起“我就是质量的主题”，“我对质量负全责”的理念，同时，由于每位员工都要身兼生产员工和检查员二职，因此也有效地调动了员工的求知欲和上进心。

复方制剂片重的确定

复方制剂先分别计算每味主药的标准片重，即
标准片重=每片主药含量（标示量）/颗粒中主要的百分含量（实测值）
得出标准片重。
然后根据每味主药含量的允许偏差，确定每味主药的片重高低限，如：A主药含量要求在标示量的90%~110%，则A主药的片重允许范围为：
标准片重*90％< 片重范围 <标准片重*110％。
最后取各主药片重范围的交集，就是压片片重控制范围。

片重计算主要有以下二种方法：
（1）根据颗粒中主药含量，可按下式计算片重：
每片主药含量（标示量）=
每片颗粒重×主药含量允许范围
测得颗粒中主药含量（%）=
误差范围% + 压片前每片加入的平均辅料量
此公式适用于投料时未考虑制粒过程中主药的损耗量。
若片剂为复方制剂时，可按上式计算出每片各主药的重量合格范围，再在各主药合格的范围内选择共性合格范围，然后计算其平均值，而得理论片重。
例：设某片剂颗粒中含A=47.00%，B=32.00%，C=7.00%，根据有关规定计算出三种成分在每片中的含量范围分别为A：0.209～0.231g、B：0.143～0.153g、C：0.0315～0.0385g，试计算片重。
0.209～0.231
A = = 0.445～0.491
0.47
0.143～0.153
B = = 0.447～0.478
0.32
0.0315～0.0385
C = = 0.45～0.55
0.07
在上述三组成分重量范围的下限中，选择最大数值0.45，在上限中选择最小数值0.478，求出每片颗粒重为（0.45﹢0.478）÷2﹦0.464，即0.464再加压片前每片应加入的平均辅料重，即为片重。
（2）按颗粒重量计算片重：片重计算
应压片数
投料时应计入原料的损耗。
主药含量高限－主药含量低限
例：某药片主药含量为0.2g，按含量允许范围10%计算，则主药含量范围应为0.18～0.22g，得：
0.22-0.18
中限低限 = 0.18 ﹢0.01 ＝ 0.19（g/片）
0.22-0.18
中限高限 = 0.22 － 0.01＝ 0.21（g/片）
即中限范围为0.19～0.21g/片，实际生产时，应控制片重在此范围内，以保证片剂含量符合规定的误差范围。

固体制剂常见问题解决

       生产过程中常见问题和处理方法
　　一、质量问题
　　制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中，造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作介绍。
　　（一）片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法
　　1.松片
　　片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法：
　　①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。
　　②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。
　　③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%—60%），混匀后压片。
　　④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。
　　⑤颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。
　　⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。
　　⑦压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。
　　2.裂片
　　片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法：
　　①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。
　　②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。
　　③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。
　　④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。
　　⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。
　　⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。
　　⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。
　　3.粘冲与吊冲
　　压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法：
　　①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。
　　②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。
　　③冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。
　　④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。
　　4.片重差异超限
　　指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法：
　　①颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。
　　②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。
　　③颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。
　　④加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。
　　⑤冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。
　　⑥车速过快，填充量不足。
　　⑦先下冲长短不一，造成填料不一。
　　⑧分配器未安装到位，造成填料不一。
　　5.崩解延缓
　　指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：
　　（1）片剂孔隙状态的影响水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：
　　上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，γ为液体的表面张力，η为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有：
　　①原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。
　　②颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。
　　③压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。
　　润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，如果θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显，如图4-14所示。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此　，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。
　　（2）其他辅料的影响
　　①黏合剂。黏合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，黏合剂的黏度强弱顺序为：动物胶（如明胶）>树胶（如阿拉伯胶）>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中，必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑，选用适当的黏合剂以及适当的用量。
　　②崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠CMS-Na）的崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾，因为在崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉因价廉、易得，仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的加入方法不同，也会产生不同的崩解效果。
　　（3）　片剂贮存条件的影响　片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂　无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。
　　6.溶出超限
　　片剂在规定的时间内未能溶出规定的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。片剂口服后，经过崩解、溶出、吸收产生药效，其中任何一个环节发生问题都将影响药的实际疗效。未崩解的完整片剂的表面积很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小颗粒很多，表面积大幅度增加，溶出过程也随之增至最大，药物的溶出速度也最快，所以，能够使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是，也有不少药物的片剂虽可迅速崩解，而药物溶出却很慢，因此崩度合格并不一定能保证药物快速而完全的溶出，也就不能保证具有可靠的疗效。对于许多难溶性药物来说，这种溶出加快的幅度不会很大，尚需采取一些其他的方法来改善溶出。
　　（1）研磨混合物　疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，粉碎的实际效率不高。与此同时，这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多，所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中，所以溶解（出）速度大大加快。例如，将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出度大大加快。
　　（2）制成固体分散物　将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散物粉碎后，加入适宜辅料压片，其溶出度呆得到很大的改善。
　　（3）载体吸附　将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂（如PEG400）中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最后制成片剂　。由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，大大加快了药物的溶出速度。
　　7.片剂含量不均匀
　　所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀，此外对于小剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。
　　（1）　混合不均匀　混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种。①主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀，此时应该采用等级递增稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中（一般称为溶剂分散法），以确保混合均匀；②主药粒子大小与辅料相差悬殊时，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进行粉碎，使各成分的粒子都比较小并力求一致，以便混合均匀；③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙，则粒子间的摩擦力较小大，一旦混匀后不易再分离，而粒子的表面光滑，则易在混合后的加工过程中相互分离，难以保持其均匀的状态；④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时，由于大颗粒的孔隙率较高，小颗粒的孔隙较低，所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因，大小颗粒分层，小颗粒沉于底部，造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。
　　（2）可溶性成分在颗粒之间的迁移　这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解，现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例，介绍迁移的过程：在干燥前，水分均匀地分布于湿粒中，在干燥过程中，颗粒表面的水分发生气化，使颗粒内外形成了温度差，因而，颗粒内部的水分向外表面扩散时，这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面，这就是所谓的迁移过程。在干燥结束后，水溶性成分就集中在颗粒的外表面，造成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时，这种现象表现得最为直观，湿混时虽已将色素及其他成分混合均匀，但颗粒干燥后，大部分色素已迁移到颗粒的外表面，内部的颜色很淡，压成片剂后，片剂表面形成很多“色斑”。为了防止“色斑”出现，最根本的办法是选用不溶性色素，例如使用色淀（即将色素吸附于吸附剂上再加到片剂中）。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移，在通常的干燥方法中是很难避免的，而采用微波加热干燥时，由于颗粒内外受热均匀一致，可使这种迁移减少到最小的程度。
　　颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片剂上产生色斑或花斑，对片剂的含量均匀度影响不大，但是，发生在颗粒之间的可溶性成分迁移，将大大影响片剂的含量均匀度，尤其是采用箱式干燥时，这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层，底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化，这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中，使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小析颗粒压片时，必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时，应经常翻动颗粒，以减少颗粒间的迁移，但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。
　　采用流化（床）干燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动状态，并不相互紧密接触，所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移，有利于提高片剂的含量均匀度，但仍有可能出现色斑或花斑，因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。另外，采用流化干燥法时还应注意由于颗粒处于不断的运动状态，颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用，会使细粉增加，而颗粒表面往往水溶性成分较高，所以这些被磨下的细粉中的药物（水溶