GMP对生产管理的要求.doc

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《GMP对生产管理的要求》
一、GMP的起源和目的
v GMP的英文全名为Good Manufacturing Practices for Drugs（良好的生产实践），我国称之为“药品生产质量管理规范”
v GMP的来源：（略）
v 1999年6月8日国家医药管理局颁布《药品生产质量管理规范（1998年修订）》
v 实施GMP的目的:
v 1、防止不同药物或其成分之间发生混杂
v 2、防止由其他药物或其他物质带来的交叉污染
v 3、防止差错与计量传递和信息传递失真
v 4、防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生
v 5、防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章 违法事故发生
二、兽药GMP的主要内容
v 兽药GMP分为正文和附录两个部分
v 正文：
v 第一章 总则 明确《兽药GMP》是兽药生产和质量管理的基本准则
v 第二章 机构与人员 规定企业必须建立生产和质量机构，并规定了企业各级管理人员及生产操作和质量检验人员的素质，上岗资格及培训要求。
v 第三章 厂房与设施 规定企业生产环境、厂区布局等
v 第四章 设备
v 第五章 物料
v 第六章 卫生
v 第七章 验证
v 第八章 文件
v 第九章 生产管理
v 第十章 质量管理
v 第十一章 产品销售与收回
v 第十二章 投诉与不良反应报告
v 第十三章 自检
v 第十四章 附则
三、范围与内容概述
v 生产管理是指从人员、物料、设备等资源到最终产品或服务的转换中所进行的组织、计划与控制。
v 人员
v 技术
v 资本 加工转换过程 产品、服务
v 设备
v 材料
v 信息
v 生产管理是企业一切管理的基础和关键，良好的生产作业管理系统和严密的控制系统，将成为企业在不断增强的经济竞争中得以生存的重要因素。
v 生产管理的目标：稳定的产品质量、可靠的交货期、降低时间、空间、人力、资金等成本，具有良好的“柔性”生产能力。
四、生产过程的管理
生产过程包含两个过程：
1、物料的加工过程：原辅料 加工 成品入库的过程
2、文件的传递过程：生产指令 记录文件
各种批生产记录的上交汇总
以上两过程互相交织，通过对文件传递过程的控制来实现对物料流转的控制
五、生产管理
（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程
生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。其内容包括：品名、剂型、处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。
生产工艺是由国家药品监督管理部门批准的，企业应按照品种申报和国家局批件制定生产工艺规程，工艺规程的修订应按规定办理审批手续。它是企业的“生产大法”。
根据验证制订的操作法和操作SOP要具体，可操作性强并符合生产实际，缩小规模化生产和试验、试生产之间的差距。
（二）物料平衡
v 概念：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。
v 包括两个方面，一是指收率必须在规定的限度内（投料必须按处方量的100%投料，不得采取低限投料），二是指印刷包装材料（标签等）的数额平衡
v 作用：在每个关键工序计算收率并进行物料平衡，不仅是在计算生产效能，更是避免或及时发现差错与混淆的最有效方法之一。
v 当物料平衡的数值过高时，分析有可能是有上一批生产的物料混入本批产品，该批次产品则不能继续生产加工或出厂，必须找出原因予以解决。
v 当物料平衡过低时，分析有可能是本批次物料存在跑料损失、混入下批次产品、丢失等多方面原因，同样不能继续加工或出厂，也必须分析原因，予以处理。
v 影响物料平衡有关问题：
1、工艺不成熟，投料、产量不稳定，偏差较大
2、验证工作粗糙，未对物料平衡严格考察分析，限度标准过大或过小。
3、通过中间体检查替代物料平衡。
4、个别物料实际产量难以称量或计算。
对物料平衡在正常范围之外的情况，要认真调查分析，得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。
超差原因应清楚，解释应合理，经QA确认，产品经全项检验并符合内控标准，批准放行。
（三）批生产记录
v 概念：批生产记录是指一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。
v 生产流程：
计划 指令 准备 操作 结束
根据生产工艺和流程制定批生产记录，体现：
岗位生产记录——各生产岗位或工序生产记录
制造生产记录——待包装品前所有岗位记录
全过程生产记录——前处理工段、制造工段、包装工段、所有岗位生产记录
v 批生产记录设计编制的要求
1、应能够反映生产过程的主要环节及重要细节的记录。
2、批生产记录内容包括：产品名称，生产批号，生产日期，操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录
3、应能够反映工序的顺序性，确保工艺畅通，对工序依次进行编号。
4、批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。
5、应能够反映各工序是否按规定的步骤执行，有检查的记录。
6、更好的设计应能指导各工序的操作人员按SOP执行。
7、应能够反映生产过程的主要环节及重要细节的记录
8、应能够反映各工序操作过程中各工艺参数允许或合理的偏差范围，并有在受控状态下的记录
9、记录应具有可追溯性、唯一性，能正确反映不同批的生产情况
批生产记录填写的注意事项：
1、内容真实、数据完整、记录及时、不能造假记录。
2、字迹清晰、端正，不能用铅笔填写。
3、不得撕毁或涂改记录，应在错误处划一横线，在旁边重写签名并注明日期
4、不得留有空格，无内容填写要用“-”表示重复上面内容应重新抄写，不得用符号表示
5、品名不得简写，应写全名，如硫酸庆大霉素，不能写成“庆大”
6、上下工序有关联的记录应做到一致性、连贯性。
7、签名应填写全名，不能只写出姓或名。
8、填写日期应横写，不能简写
（四）批号的管理
概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。混合批号可在生产批号后加（M）或标明（M，N）
批号的划分原则：
1、大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所产生的均质产品为一批，当用多次灭
菌时，则每次灭菌数可作为一个小批
2、粉剂、散剂、预混剂以分装前使用同一台混合设备一次混合量生产的均质产品为一批
（五）生产操作采取措施防止污染和混淆
v 内容如下：
1、生产前应确认无上次生产遗留物：
生产前检查生产现场，按规定清洁。
2、应防止尘埃产生和扩散：
（1）在隔离区生产药品（如青霉素、活性疫苗、活菌制剂等）或采用阶段式生产方式，每生产一阶段应随即作较彻底清洁。
（2）有适当的缓冲间、压差（记录）及空气净化
（3）设直排风或减少循环回风量
（4）在易产生交叉污染的生产区穿防护服
（5）采用有效清洁和降低污染的方法
（6）使用“全封闭式生产系统”，不暴露药品
（7）对残留物进行监测（厂房、设施、设备等清洁验证）
（8）标明生产区域、设备、容器具等的清洁状态
3、不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。（换品种应彻底清洁并验证）有数条包装线同时进行包装时，应采用隔离等设施有效防止污染和混淆。
无菌药品生产直接接触药品的包装材料不得回收使用
4、有防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起交叉污染的措施
5、生产操作间、生产设备、容器应有所生产产品或物料的名称、批号、数量等状态标志。（物料标志、清洁标识、设备状态标识，可合理简化）
6、限定使用时间：
（1）无菌药品生产直接接触药品的包材等清洗、干燥、灭菌到使用的最长储存时间。（要有规定和状态标示）
（2）无菌药品药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔
（3）非无菌液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程在规定时间完成
（4）生产中药提取物、非无菌软膏剂、眼膏剂、栓剂的中间产品储存期限和条件应规定（依据稳定性考察）
7、其他：无菌药品、原料药、中药等特性相关要求
注：以上是生产过程控制中的必要措施
（六）选用工艺用水
v 概念：工艺用水是指药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水（无菌注射用水），符合国家有关标准
v 工艺用水用途:
v 饮用水: 1、非无菌药品的设备、器具和包装材料的初洗
2、消毒剂、外用制剂的配制及设备、器具和包装材料的清洗
v 3、制备纯化水的水源
v 纯化水：1、非无菌药品的配料、最后洗瓶
2、注射剂瓶子的初洗
3、非无菌原料药的精制
注射用水：1、注射用配料
2、注射剂最后洗瓶水（最终灭菌用孔径0.45um滤膜过滤，非最终灭菌用0.22um滤膜过）
3、无菌原料药精制、直接接触无菌原料药器具和包材的最后洗涤
饮用水：通常为自来水公司供应的自来水。
纯化水：又称去离子水，通过蒸馏法（又称蒸馏水）或离子交换柱法、反渗透法、超滤法等方法制得的水
注射用水：以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器（多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机）蒸馏，冷凝冷却后经膜（孔径≤0.45um）过滤制备而得的水
v 工艺用水贮存:
v 纯化水:高温下宜用不锈钢贮罐循环,贮存不得超过24小时,建议采用121℃,40分钟灭菌程序
v 注射用水:贮存在优质不锈钢贮罐(316L),通气口要安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器,保存条件:80 ℃以上保温或65 ℃以上保温循环或4 ℃以下保存循环流速应大于1.5m/s
名词解释:
电导率:表示物质导电性的量,相当于电阻率的倒数,反映出水中含盐量的多少,是水纯净程度的重要指标
电导率:纯化水≤2.0us/cm
注射用水≤1.0us/cm
（七）灭菌管理
GMP思想是预防为主,加强生产过程的管理,控制生产过程的污染率,提高灭菌环节的控制至关重要!
灭菌是达到无菌的过程!
灭菌:是用物理方法或化学方法杀灭物体上一切微生物的方法
消毒:指用物理的或化学的方法杀灭物体上的病原微生物,通常只杀死细菌的繁殖体.
防腐:是指防止或抑制微生物生长繁殖 的方法.
灭菌方法:
1、湿热灭菌：通过高压蒸汽或其他热力灭菌手段凝固菌体蛋白质而使微生物死亡的方法，时间短、温度低、效果好
2、 干热灭菌：通过干燥空气加热达到杀灭细菌的方法，实用于湿热不易穿透的物质，但此法需要较高的温度来实现灭菌。
3、 滤过灭菌：利用细菌不能透过但具有微孔的滤材，除去细菌达到灭菌的要求，实用于对热不稳定液体物质，此法要求高，需要过程采取无菌操作，滤膜孔径小于0.22um
4、 灭菌管理要点:
5、 1、灭菌前产品的微生物污染应予以控制
6、 2、灭菌前后的产品应该有可靠的区分方法
7、 3、灭菌柜门应该采用双扉式，前进后出
8、 4、湿热灭菌应先用流通空气排除柜内空气，灭菌温度和时间必须符合要求
9、 5、滤过除菌应检查装置及滤膜的完整性，可用起跑点实验来检查滤膜的完整性
10、 灭菌效果:
Fo值:是指灭菌过程赋予一个产品121 ℃下的等效灭菌时间,也就是以121 ℃、Z=10 ℃作为参照标准，Fo系指被灭菌品在灭菌过程中获得参照标准条件下相同灭菌效果的曝热时间
v 目前GMP规定针剂灭菌效果必须达到Fo大于8，比如大容量注射液灭菌，也就是说在115 ℃灭菌条件下灭菌30分钟所产生的灭菌效果必须大于在121 ℃条件下灭菌8分钟所产生的灭菌效果。
（八）清场管理
v 清场的概念：指清理和清洁生产场地，不仅是清洁和清扫的过程，还有整理归拢的过程，场地的概念不仅指地面，还包括整个生产环境，从空气净化系统到地面的一个立体空间，
v 清场的作用：将生产过程中的差错降到最低程度，防止引起交叉污染和混淆。
v 清场的频率：
v 1、每天生产完成后必须清场
v 2、换品种、换规格、换批号
v 3、中途停产超过三个工作日
v 4、设备维修后
v 5、其他特殊情况
v 清场的要求：每个工序清场的内容要求不同，各工序的清场要求必须符合各岗位的清场SOP的要求
v 清场完成后必须按照要求填写清场记录，并由质管部现场QA检查现场清场情况，检查合格发放“清场合格证”，未取得清场合格证不得进入下一步生产。
（九）不合格品的管理
v 不合格品的管理原则：
不合格的原辅料不投入生产。
不合格半成品不流入下道工序。
不合格成品不出厂
v 2、不合格品处理方法：
v ①立即将不合格品放于规定区域内，挂上不合格标志
v ② 认真填写不合格品处理报告单
v ③ 由质管部会同生产部共同查明原因，提出书面的处理意见，由质管部负责人批准执行
v ④ 不合格品的处理过程应有详细的记录
v ⑤ 生产中剔除的不合格品，必须尽快撤离生产现场，与正常生产的产品要有明显的区别
v ⑥ 对整批不合格的产品，由生产部写书面报
告，详细说明该批产品的质量情况、事故差错的原因、采取的补救措施及以后防止再发生类似错误的措施等，报告经质量管理部门审核后，决定处理程序
（十）偏差处理
v 可能出现偏差的情况：
v 1、物料平衡超出收率的正常范围，出现单剂量偏少或者偏多，或者辅料过多造成含量偏低等原因，及时查出原因。
v 2、生产过程的时间控制超出工艺规程规定的范围。
v 3、生产过程中工艺条件发生偏移、变化
v 4、生产过程中设备状况突然发生异常，影响产品质量。
v 5、产品质量发生偏移
v 6、跑料现象
v 7、包装结束后，标签的数额平衡超出范围，说明有漏贴的可能。
v 偏差处理的程序：
v 1、岗位操作人员发现超限的偏差时，必须及时通知生产管理人员和现场QA
v 2、生产部门负责人会同有关人员进行调查，对调查结果提出处理建议，对质量无影响可继续加工，对质量有影响需要重新加工，偏差较严重对质量产生影响的，需要报废销毁
v 3、生产部门将上述建议写成书面报告，经生产负责人签字后连同偏差处理单交质量管理部，由该部门负责人审核批准。
v 4、经批准处理后，由生产部门负责实施。
（十一）标签、使用说明书管理
v 1、生产部门根据包装指令单及中间品检验合格单限额计数发放，并填写标签、使用说明书发放记录
v 2、如果实用数、残损数及剩余数之和与领用数发生差额时，应查明差额原因，并写出偏差报告
v 3、不合格标签、使用说明书不得退回印刷厂
v ，按不合格品处理程序妥善管理，及时销毁，不得改做他用或涂改后再用
v 4、生产部门或贴签工序剩余的印有批号及残损的标签，不得退回仓库，应指定两人负责销毁，并做好销毁记录
药品质量是生产出来的
不是检验出来的。

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