第11章细胞信号转导.ppt
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1、目录目录第第11章章细胞信息转导细胞信息转导Cellular Signal Transduction1目录目录细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化度、活性、位置变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 2目录目录1)化学信号分泌途径)化学信号分泌途径3目录目录o受体的作用:受体的作用:一是识别外源信号分子,即一是识别外源信号分子,即配体(配体(ligand);二二是是转转换换配配体体信信号号,使使之之成成为为细细胞胞内内分分子子可可识识别别的的信信号,并传递至其他分子引起细胞应答。号,并传递至其他分子引起细胞应答。
2、2)受体及特性)受体及特性高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性o受体与信号分子结合的特性:受体与信号分子结合的特性:4目录目录G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体离子通道受体离子通道受体单次跨膜受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体o受体按照其在细胞内的位置分为:受体按照其在细胞内的位置分为:3)受体类型)受体类型5目录目录6目录目录o细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括:细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括:改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信
3、号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布4)信号转导)信号转导7目录目录第二节第二节细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子Intracellular Signal Molecules8目录目录常见第常见第二信使二信使环核苷酸环核苷酸:cAMP,cGMP脂类:脂类:IP3 ,DAG金属离子:钙离子金属离子:钙离子气体分子:气体分子:NO,CO,H2S一、第二信使一、第二信使9目录目录(一一)环核苷酸)环核苷酸o目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸
4、类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。o环核苷酸作为第二信使的作用机制:环核苷酸作为第二信使的作用机制:cAMP和和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子,使在细胞可以作用于蛋白质分子,使后者发生构象变化,从而改变活性。后者发生构象变化,从而改变活性。o蛋白激酶蛋白激酶是一类重要的信号转导分子,也是一类重要的信号转导分子,也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。10目录目录2)蛋白激酶)蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 o蛋白激酶活化后,可使多种蛋白质底
5、物发生磷蛋白激酶活化后,可使多种蛋白质底物发生磷酸化,改变其活性状态。酸化,改变其活性状态。11目录目录(二)脂类也可作为胞内第二信使(二)脂类也可作为胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油(二脂酰甘油(diacylglycerol,DAG)肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸(三磷酸(Inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。12目录目录1.磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂类第二信使磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂类第二信使o催化这些信使生成的酶有两类:
6、催化这些信使生成的酶有两类:一类是磷脂酶(一类是磷脂酶(phospholipase,PL),催),催化磷脂水解,其中最重要的是磷脂酶化磷脂水解,其中最重要的是磷脂酶C(phospholipase C,PLC););另一类是各种特异性激酶,即磷脂酰肌醇激另一类是各种特异性激酶,即磷脂酰肌醇激酶类(酶类(phosphatidylinositol kinases,PIKs),),催化磷脂酰肌醇(催化磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)磷酸化。磷酸化。13目录目录磷脂酶磷脂酶C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 oPLC可将可将PIP2分解成为甘油二酯(分解成为甘油二酯(DA
7、G)和)和肌醇三磷酸(肌醇三磷酸(IP3)。)。PIP2甘油二酯(甘油二酯(DAG)+肌醇三磷酸(肌醇三磷酸(IP3)PLC14目录目录2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 o脂类第二信使作用于靶分子,引起靶分子的脂类第二信使作用于靶分子,引起靶分子的构象变化。构象变化。15目录目录1)IP3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道oIP3从细胞质膜扩散至细胞质中,与内质网或肌从细胞质膜扩散至细胞质中,与内质网或肌质网膜上的质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放,细胞内钙释放钙离子通道开放,细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加
8、细胞内钙离子浓度迅速增加16目录目录淋巴细胞和嗅觉细胞淋巴细胞和嗅觉细胞 IP3 IP3受体(细胞膜上)受体(细胞膜上)钙离子通道开放,细胞外钙内流钙离子通道开放,细胞外钙内流细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加17目录目录2)DAG的靶分子是蛋白激酶的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),属于丝),属于丝/苏氨酸蛋白激酶,广泛参与细胞的各项生理活苏氨酸蛋白激酶,广泛参与细胞的各项生理活动。动。oPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等,参与多种生理功能的调节。和转录因子等,参与多种
9、生理功能的调节。18目录目录催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图19目录目录(三)钙离子(三)钙离子1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高(细胞外液游离钙浓度高(1.121.23mmol/L););细胞内液的钙离子含量很低,且细胞内液的钙离子含量很低,且90%以上以上储存于细储存于细胞内钙库胞内钙库(内质网和线粒体内);胞液中游
10、离(内质网和线粒体内);胞液中游离Ca2+的含量极少(基础浓度只有的含量极少(基础浓度只有0.010.1mol/L)。)。20目录目录o导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应:浓度升高的反应:细胞质膜钙通道开放,引起钙内流;细胞质膜钙通道开放,引起钙内流;细胞内钙库膜上的钙通道开放,引起钙释放。细胞内钙库膜上的钙通道开放,引起钙释放。o胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵(Ca2+-ATP酶)返回细胞外或胞内钙库,以消酶)返回细胞外或胞内钙库,以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。21目录目录2钙离子
11、的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现o钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin,CaM)可看作是细胞)可看作是细胞内内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+Ca2+Ca2+Ca2+22目录目录(四)(四)NO的信使功能与的信使功能与cGMP相关相关 oNO合酶介导合酶介导NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO23目录目录o三种形式的三种形式
12、的 NO合酶(合酶(nitric oxide synthase,NOS)组成型组成型NOS(cNOS)可诱导型可诱导型NOS(iNOS)神经型神经型NOS(nNOS)内皮型内皮型NOS(eNOS)NOS NOS NOS NO cGMPPKG肌松弛24目录目录o钙调蛋白是钙调蛋白是NOS的主要调节分子,的主要调节分子,3种种NOS均含均含有钙调节蛋白结合位点。有钙调节蛋白结合位点。o凡是引起细胞内凡是引起细胞内Ca2+升高的信号均有可能作用升高的信号均有可能作用于于NOS。25目录目录o一氧化碳(一氧化碳(carbon monoxide,CO)o硫化氢(硫化氢(sulfureted hydrog
13、en,H2S)其它第二信使其它第二信使26目录目录二、蛋白质作为细胞内信号转导分子二、蛋白质作为细胞内信号转导分子o蛋白质分子作为信号转导分子构成信号转导通路蛋白质分子作为信号转导分子构成信号转导通路上的各种开关和接头。上的各种开关和接头。开关开关分子分子蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白激酶蛋白磷酸酶G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态结合状态27目录目录(一)蛋白激酶(一)蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化与与去去磷磷酸酸化化是是控控制制信信号号转转导导分子活性的最主要方式。分子活性的最主要方式。o磷磷酸酸化化修修饰饰可可能能提提高高酶酶分
14、分子子的的活活性性,也也可可能能降降低低其其活活性性,取取决决于于酶酶的的构构象象变变化化是是否否有有利利于酶的作用。于酶的作用。1.蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关28目录目录酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白29目录目录2.丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶o蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP-ATP-磷酸基转移至靶蛋白的磷
15、酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。特定氨基酸残基上的一大类酶。激激酶酶磷酸基磷酸基团团的受体的受体蛋白蛋白丝丝氨酸氨酸/苏苏氨酸激氨酸激酶酶蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶蛋白蛋白组组/赖赖/精氨酸激精氨酸激酶酶蛋白半胱氨酸激蛋白半胱氨酸激酶酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/谷氨酸激谷氨酸激酶酶丝丝氨酸氨酸/苏苏氨酸氨酸羟羟基基酪氨酸的酚酪氨酸的酚羟羟基基咪咪唑环唑环,胍基,胍基,-氨基氨基巯巯基基酰酰基基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类30目录目录MAPK级联激活是多种信号通路的中心级联激活是多种信号通路的中心o丝裂原激活的蛋白激酶(丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)属于蛋白丝)属于蛋白丝/苏氨
16、酸激酶类,是接收膜受体转换与传递的信苏氨酸激酶类,是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子。号并将其带入细胞核内的一类重要分子。oMAPK调控的生物学效应:参与细胞增殖、分调控的生物学效应:参与细胞增殖、分化及凋亡过程等细胞功能的调控,是多种信号化及凋亡过程等细胞功能的调控,是多种信号转导途径的共同作用部位。转导途径的共同作用部位。31目录目录MAPK的磷酸化与活化示意图的磷酸化与活化示意图MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPKTF-P酶-P基因表达32目录目录o哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族
17、:亚家族:细胞外调节激酶(细胞外调节激酶(extracellular regulated kinase,ERK)c-Jun N-末端激酶末端激酶/应激激活的蛋白激酶应激激活的蛋白激酶(JNK/SAPK)p-38-MAPK 细胞增殖与分化细胞增殖与分化应激反应应激反应介导炎症、凋亡等反应介导炎症、凋亡等反应33目录目录3.蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o蛋白质酪氨酸激酶(蛋白质酪氨酸激酶(Protein Tyrosine kinase,PTK)催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。)催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型受体型PTK:胞内部分含有胞内部
18、分含有PTK的催化结构域;的催化结构域;非受体型非受体型PTK:主要作用是作为受体和效应分子主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子之间的信号转导分子;核内核内PTK:细胞核内存在的细胞核内存在的PTK。34目录目录生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结构示意图结构示意图35目录目录Src家族家族/ZAP70家族家族/Tec家族家族/JAK家族属于非家族属于非受体型受体型PTK 非受体型非受体型PTK的结构的结构Src 家族家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族家族Tec 家族家族JA
19、K 家族家族36目录目录4.蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号o蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化,与蛋白激酶共同构成了白分子发生去磷酸化,与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。蛋白质活性的开关系统。o无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节,还是负调节,蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号起的变化产生衰减信号。37目录目录o蛋白磷酸酶的特性:蛋白磷酸酶的特性:底物特异性(催化作用的特异性)底物特异性(催化作用的特异性
20、)细胞内的分布特异性细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性决定了信号转导途径的精确性 38目录目录(二)(二)G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路结合状态决定信号通路的开关的开关 o鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein,G protein)简称)简称G蛋白蛋白,亦称,亦称GTP结合蛋结合蛋白,是一类信号转导分子,在各种细胞信号转导途白,是一类信号转导分子,在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。径中转导信号给不同的效应蛋白。oG蛋白结合的核苷酸为蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式,作用于时为活化形式,作
21、用于下游分子使相应信号途径开放;当结合的下游分子使相应信号途径开放;当结合的GTP水解水解为为GDP时则回到非活化状态,使信号途径关闭。时则回到非活化状态,使信号途径关闭。39目录目录oG蛋白主要有两大类:蛋白主要有两大类:异源三聚体异源三聚体G蛋白:蛋白:与与7次跨膜受体结合,次跨膜受体结合,以以亚基(亚基(G)和)和、亚基亚基(G)三聚体的三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。形式存在于细胞质膜内侧。低分子量低分子量G蛋白(蛋白(21kD)40目录目录41G G蛋白偶联受体的分子结构蛋白偶联受体的分子结构接受信号接受信号1 1 1 13 3 3 34 4 4 4 5 5 5 56 6 6 6 7
22、 7 7 72 2 2 2和和和和G G G G蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合图图图图17-517-517-517-5目录目录无活性型无活性型无活性型无活性型GTPGTPGDPGDP活性型活性型活性型活性型42目录目录1.介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白蛋白亚基亚基(G)、亚基亚基(G)具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合
23、体并定位于质膜内侧;亚基形成复合体并定位于质膜内侧;在哺乳细胞,在哺乳细胞,亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。43目录目录oG蛋白通过蛋白通过G蛋白偶联受体(蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)与各种下游效应分子,如)与各种下游效应分子,如离子通道、腺苷酸环化酶、离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系,调节各联系,调节各种细胞功能。种细胞功能。44目录目录2.重要的信号转导分子低分子质量重要的信号转导分子低分子质量G蛋白蛋白o低分子量低分子量G蛋白(蛋白(21kD),它们在多种细胞信),它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作
24、用。号转导途径中亦具有开关作用。oRas是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白,因此这类蛋白蛋白,因此这类蛋白质被称为质被称为Ras家族,因为它们均由一个家族,因为它们均由一个GTP酶结酶结构域构成,故又称构域构成,故又称Ras样样GTP酶。酶。45目录目录o在细胞中还存在一些调节因子,专门控制小在细胞中还存在一些调节因子,专门控制小G蛋白活性:蛋白活性:GTPGDPRasRasSOS(鸟苷酸交换因子)GAP(GTP酶活化蛋白)onoffRas的活化及其调控因子的活化及其调控因子46目录目录(三)蛋白相互作用(三)蛋白相互作用信号转导分子在活细胞内接收和转导信号信号转导分子在活细胞内接收和
25、转导信号的过程是由多种分子聚集形成的的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合信号转导复合物(物(signaling complex)完成的。完成的。o信号转导复合物作用:信号转导复合物作用:保证了信号转导的特异性和精确性,保证了信号转导的特异性和精确性,增加了调控的层次,从而增加了维持机体增加了调控的层次,从而增加了维持机体稳态平衡的机会。稳态平衡的机会。47目录目录(四)衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络(四)衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络o衔接蛋白(衔接蛋白(adaptor protein)是信号转导通路中不)是信号转导通路中不同信号转导分子的接头,连接上游信号转导分子与同信号转导
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