基于DMC法的α-氨基酸-N-环内酸酐的绿色合成.pdf

基于DMC法的琢-氨基酸-N-环内酸酐的绿色合成李振环1，2，彭日丽1，苏坤梅2（1.天津工业大学 材料科学与工程学院，天津300387；2.天津工业大学 化学工程与技术学院，天津300387）摘要：针对传统方法合成琢-氨基酸-N-环内酸酐（NCAs）毒性大、对环境不友好的问题，以氨基酸为原料，以乙酸锌为催化剂，以碳酸二甲酯（DMC）为环化剂，通过“一锅法”高效环保地合成了L-苯丙氨酸-N-羧基环内酸酐（Phe-NCA）、L-天冬氨酸-4-苄酯原羧基环内酸酐（H-Asp-Obzl-NCA）和N着-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐（Cbz-Lys-NCA）等3种新型NCAs。通过GC-MS、NMR、FT-IR等对其进行定性表征；讨论了反应温度、反应物比例等因素对氨基酸转化率与NCAs产率的影响；并通过对比催化剂乙酸锌在反应前后的XPS和XRD等表征，分析乙酸锌的催化机理。结果表明：反应中氨基酸颐去质子碱颐催化剂的摩尔比为1 颐 1.5 颐 0.2，反应分别在160、120、140 益进行8 h后，去质子氨基酸与DMC在乙酸锌的作用下发生甲氧羰基化反应，进一步关环，Phe-NCA、H-Asp-Obzl-NCA和Cbz-Lys-NCA最佳产率可分别达到55.22%、56.30%和46.46%；乙酸锌的催化机理为Zn2+与DMC中的羰基氧进行配位络合后实现氨基酸靶向甲氧羰基化，促进邻近COO-与羰基碳发生亲核取代，从而实现精准关环，得到NCAs。关键词：碳酸二甲酯（DMC）；琢-氨基酸-N-环内酸酐（NCAs）；乙酸锌；甲氧羰基化；绿色合成中图分类号：TQ032文献标志码：A文章编号：员远苑员原园圆源载（圆园23）园5原园园28原08收稿日期：2022-05-25基金项目：国家自然科学基金资助项目（21676202）；山东省自然科学基金重点资助项目（ZR2020KE053）；天津市自然科学基金重点资助项目（19JCJDJC37300）通信作者：李振环（1975），男，博士，教授，主要研究方向为先进功能材料和膜材料。E-mail：Green synthesis of 琢-amino acid-N-cyclic anhydride based on DMC methodLI Zhenhuan1，2，PENG Rili1，SU Kunmei2（1.School of Material Science and Engineering，Tiangong University，Tianjin 300387，China；2.School of ChemicalEngineering and Technology，Tiangong University，Tianjin 300387，China）Abstract：In response to the problem of high toxicity and environmental unfriendliness of traditional methods which syn-thesize 琢-amino acid-N-cyclic anhydride渊NCAs冤袁 L-phenylalanine-N-carboxylic intracyclic anhydride渊Phe-NCA冤袁 L-aspartic acid 4-benzyl ester carboxylic intracyclic anhydride渊H-Asp-Obzl-NCA冤 and N着-carboxybenzyl-L-lysine intracyclic anhydride（Cbz-Lys-NCA）were prepared from amino acids as raw materialand dimethyl carbonate as cyclizing agent under the catalysis of zinc acetate through one-pot synthesis.Theywere qualitatively characterized by GC-MS袁 NMR and FT-IR.Meanwhile袁 the effects of reaction temperature袁reactant ratio and other factors on the conversion of amino acids and the yield of NCAs were discussed.Besides袁the XPS and XRD characterizations of zinc acetate before and after the reaction were compared to analyze thecatalytic mechanism of zinc acetate.The results showed that the reactions were carried out at 160袁 120 and140 益 for 8 h at the molar ratio of amino acid 颐 deprotonated base 颐 catalyst of 1 颐 1.5 颐 0.2袁 and aftermethoxycarbonylation of deprotonated amino acid with DMC in the presence of zinc acetate and further ringclosure袁 Phe-NCA袁 H-Asp-Obzl-NCA and Cbz-Lys-NCA could achieve the best yields of 55.22%袁 56.30%袁and 46.46%袁 respectively.The catalytic mechanism of zinc acetate is the coordination complexation of Zn2+withcarbonyl oxygen in DMC to achieve amino acid-targeted methoxycarbonylation and promote the nucleophilicsubstitution of neighboring COO-with carbonyl carbon to achieve precise ring closure and obtain NCAs.Key words：dimethyl carbonate渊DMC冤曰 琢-amino acid-N-cyclic anhydride渊NCAs冤曰 zinc acetate曰 methoxycarbonylation曰green synthesisDOI：10.3969/j.issn.1671-024x.2023.05.005第42卷第5期圆园23年10月Vol.42No.5October2023天津工业大学学报允韵哉砸晕粤蕴 韵云 栽陨粤晕GONG 哉晕陨灾耘砸杂陨栽再第5期氨基酸聚合物具有良好的降解性和生物相容性，是有极大发展潜能的生物医用高分子材料1，作为药物递送载体2、生物分子沉淀剂3、抑菌材料4等在医药化学领域被广泛应用。琢-氨基酸-N-环内酸酐（NCAs）是合成多肽的重要中间体，利用NCAs可快速简便地合成固定序列的聚氨基酸5，因此，NCAs的合成研究被广泛关注6-7。Boiteau等8以N-氨基甲酰胺为原料发生亚硝化反应，失去氮气和水后得到L-缬氨酸-N-羧基环内酸酐（Val-NCA），产率高达95%。Semple等9发现在N2气氛下，酌-苄基-L-谷氨酸加入三光气反应后，在乙酸乙酯与正己烷中重结晶得到的NCA收率可达85%。Wang等10在氨基酸-四氢呋喃悬浮液中加入双光气后，用硅藻土去除副产物氯化氢，可规模产出多种NCAs。Koga等11以两性离子形式将3种氨基酸转换为对应的咪唑盐后，在乙腈中与碳酸二苯酯结合生产氨基甲酸酯衍生物，最后加入甲酸环化成NCAs，产率在75%以上。但上述方法均有毒性大、对环境不友好的缺点12。碳酸二甲酯（DMC）作为一种无毒绿色试剂，具有化学活性高和廉价易得的优点13，是一种良好的甲氧羰基化试剂14，是代替光气合成NCAs的更好选择。本课题组早前将DMC作为环化剂，尝试了N-羧基丙氨酸酸酐（Ala-NCA）15与L-谷氨酸-酌-苄酯-N-羧酸酐（BLG-NCA）16的合成，有产率较低或操作复杂的局限性。基于以上问题，本文以乙酸锌为催化剂，采用“一锅法”合成L-苯丙氨酸-N-羧基环内酸酐（Phe-NCA）、N着-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐（Cbz-Lys-NCA）和L-天冬氨酸-4-苄酯原羧基环内酸酐（H-Asp-Obzl-NCA），考察反应温度、反应物比例等因素对氨基酸转化率与NCAs产率的影响，并对乙酸锌在反应过程中的催化作用进行分析，以期为氨基酸聚合物的绿色合成提供参考。1实验部分1.1原料、试剂与设备主要原料与试剂：苯丙氨酸（Phe）、L-天冬氨酸-4-苄酯（H-Asp-Obzl）、N着-苄氧羰基-L-赖氨酸（Cbz-Lys）、无水乙酸锌、无水碳酸钠，均为上海麦克林生化科技股份有限公司产品；N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、DMC，均为天津科密欧化学试剂有限公司产品，使用前采用4A分子筛进行除水处理。设备：LC-210型高效液相色谱仪，安捷伦科技（中国）有限公司产品；ELSD-2000型蒸发光散射检测器，美国奥泰科技（中国）有限公司产品；AVANCE IIIHD 400 MHz型液体核磁共振波谱仪、D8 ADVANCE型X-射线衍射分析系统，均为德国布鲁克公司产品；NEXSA型X射线光电子能谱仪，Nicolet Is 50型傅里叶红外光谱仪，均为美国赛默飞科技有限公司产品；SCION 456-TQ型气相色谱-质谱联用分析系统，德国SCION仪器有限公司产品。1.2琢-氨基酸-N-环内酸酐的制备琢-氨基酸-N-环内酸酐的合成路线如图1所示。分别称取5 mmol的氨基酸（Phe 0.825 g、H-Asp-Obzl 1.11 g、Cbz-Lys 1.40 g）加入三口烧瓶中，再加入50 mL处理后的DMF溶剂，在冷凝回流的条件下加热搅拌，使氨基酸在适宜温度下溶解。称取7.5 mmol（0.795 g）的Na2CO3和1 mmol（0.18 g）Zn（OAc）2加入三口烧瓶，再倒入一定体积的DMC，通N2去除三口烧瓶中的空气，再用生料带密封瓶塞处，继续加热210 h。反应结束后，趁热抽滤得到澄清溶液，再先后加入适量的正己烷与乙酸乙酯，密封置于-2 益下48 h，析出淡黄色固体，过滤，冷冻干燥后即得到产物NCAs。最后对反应滤液进行减压蒸馏，并通过水洗萃取，得到反应后的催化剂，并将反应前后结构及形貌变化进行对比。在碳酸钠提供的碱性环境下，氨基酸中的氨根离子实现去质子过程，再与DMC中的甲氧羰基进行亲核反应后完成羰基化。然后，在乙酸锌中Zn2+的作用下，发生分子内亲核取代反应，脱去一分子CH3OH17，环化合成NCAs。两步反应均可在“一锅法”条件下进行，实现NCAs合成18。1.3性能测试与结构表征（1）氨基酸转换率与NCAs产率测定：采用LC-210型高效液相色谱仪连接ELSD-2000型蒸发光散射检测仪组成高效液相色谱-蒸发光散射（HPLC-ELSD）检测系统，以标准曲线法定量分析氨基酸的转换率与NCAs产率。液相测试条件为流动相100%HPLC-DMF，流量0.6 L/min；蒸发光散射测试条件为喷嘴温度100 益，N2流速3 L/min。（2）气相色谱-质谱联用分析：采用SCION 456-TQ型气相色谱-质谱联用分析系统。气相测试条件李振环，等：基于DMC法的琢-氨基酸-N-环内酸酐的绿色合成图1NCAs的合成路线Fig.1Synthetic route of NCAsONa2CO3RHC-COOHHN-CH3H3COOCH3RHC-COONaHN-C-OCH3ONaHCO3/Zn（OAc）2ROOHNO29-天津工业大学学报第42卷为：N2流速0.5 L/min，进样口温度250 益，温度以10 益/min速率由50 益升至200 益保持5 min，再以同样的升温速率升至250 益，保持10 min。质谱测试条件为：离子化能量70 eV，离子源温度200 益。（3）傅里叶红外变换表征：采用Nicolet Is 50型傅里叶红外光谱仪，将样品于60 益烘干后，与KBr以一定比例混合后研磨压片进行测试，测试波数为500 4 500 cm-1。（4）液体核磁共振波谱表征：采用AVANCE IIIHD 400 MHz型液体核磁共振波谱仪。将产物溶解于氘代二甲亚砜，对其进行1HNMR和13CNMR检测。（5）X射线光电子能谱表征：在室温条件下采用NEXSA型X射线光电子能谱仪对样品进行XPS表征，测试步长为0.1 eV。（6）X射线衍射表征：采用D8 ADVANCE型X-射线衍射分析系统。Cu-K琢为辐射源，扫描角度为5毅80毅，扫描速率为5 毅/min，工作电流为40 mA，电压为40 kV。2结果与讨论2.1琢-氨基酸-N-环内酸酐的定性分析2.1.1气相色谱-质谱联用表征图2所示为NCAs的GC-MS谱图。其中，图2（a）为氨基酸与DMC反应后上清液的GC谱图；图2（b）图2（d）为对应时间所得的质谱图。由图2可知，Phe-NCA、H-Asp-Obzl-NCA、Cbz-Lys-NCA的气相峰分别出现在4.18、3.72、4.15 min，峰形与位移时间同标准样品基本一致，其对应相对分子质量分别为191、249与306。甲氧羰基化后的中间体相对分子质量分别对应223、281与338。通过相对分子质量换算可发现，3份反应液中，除NCAs产物外，均存在未反应的氨基酸、未环化的中间体以及一定量的副产物，其结构式如图3所示。例如，图2（b）中相对分子质量为179的信号为氨基与DMC分子上的CH3结合成的副产物：琢-氨基酸-N-甲基化（图3中的A）。由图2（c）和图2（d）中可以看出，除去部分副产物外，中间体上羧基也出现可能被二次甲基化的现象，出现甲氧羰基氨基甲酸酯的副产物（图3中的B）。由于NCAs稳定性较差，还可能脱去一分子CO2，失去相对分子质量为44的分子碎片。2.1.2傅里叶红外变换表征图4为NCAs的FT-IR谱图。3种氨基酸的氨基脱去质子，与DMC中的酰基结合成酰胺键，在催化剂的作用下转变为NCAs。由图4 Phe-NCA的红外谱图中可以看出，在3 252和3 495 cm-1处出现的是环内酰胺的特征吸收（a）副产物A（b）副产物BRHC-COOHHN-CH3RHCCOCH3HNCOCH3O图3副产物的结构式Fig.3Structural formula for by-productsPhe-NCAH-Asp-Obzl-NCACbz-Lys-NCA051234（a）GC谱图图2NCAs的GC-MS谱图Fig.2GC-MS spectrums of NCAs260360270 280 290 300（d）H-Asp-Obzl-NCA质谱310 320 330 340 350262280306294310324338357OHNNHOOOO（c）Cbz-Lys-NCA质谱200300210 220 230 240 250 260 270 280 290HNOOOOO202223237249253267281295（b）Phe-NCA质谱HNOOO140250150 160 170190 200 210 220 230 240180165179191209223时间/minm/zm/zm/zO30-第5期波数/cm-13 600图4NCAs的红外表征Fig.4FT-IR spectra of NCAs8003 200 2 800 2 400 2 000 1 600 1 200Phe-NCAH-Asp-Obzl-NCACbz-Lys-NCA峰，在1 729和1 855 cm-1附近，分别为环状酸酐中2个CO的伸缩振动峰，推断产物为环状酸酐。由Cbz-Lys-NCA和H-Asp-Obzl-NCA的图谱可更清晰地观察到1 3001 200 cm-1间环状酸酐中CO键的伸缩振动峰，而1 3401 300 cm-1处表现为酰胺的芋谱带，1 5601 640 cm-1为NH的弯曲振动。由此证明DMC法成功地制备出了3种NCAs。2.1.3液体核磁共振波谱表征图5为NCAs的核磁谱图。由图5中的核磁氢谱图可知：化学位移啄=2.49图5NCAs的核磁氢谱图和核磁碳谱图Fig.51H NMR and13C NMR spectra of NCAs（a）Phe-NCA的1H NMR谱图HNOOO81754326（b）H-Asp-Obzl-NCA的1H NMR谱图HNOOO81754326（c）Cbz-Lys-NCA的1H NMR谱图HNOOO81754326（d）Phe-NCA的的13C NMR谱图（e）H-Asp-Obzl-NCA的13C NMR谱图（f）Cbz-Lys-NCA的13CNMR谱图123456123OO54化学位移啄化学位移啄化学位移啄12354NHOO6789180 160100 806040120化学位移啄014020Phe-NCA化学位移啄Cbz-Lys-NCA180 160100 806040120014020化学位移啄H-Asp-Obzl-NCA180 160100 806040120014020李振环，等：基于DMC法的琢-氨基酸-N-环内酸酐的绿色合成处为溶剂氘代二甲亚砜所属信号。氨基酸酸酐环上的氨基质子的信号出现在化学位移啄=8.0处。由于H-Asp-Obzl-NCA中COOC2H5的吸电子共轭作用，导致其略微向低场移动，并在啄=8.19处出峰。Cbz-Lys-NCA中酸酐环中和碳链上的亚甲基质子信号也在一定程度向低场移动，分别在5.10、3.61、3.01、2.91和2.74处出峰，这是由NH2强吸电子诱导所引起的。NCAs的其余官能团的化学位移均与其标准核磁氢谱相吻合。对比图5中核磁碳谱图可以发现，酸酐环中OCOCO的化学位移出现在谱图中的167.0和157.5处，这进一步证明了NCAs的成功合成。2.2反应条件的考察2.2.1去质子碱及乙酸锌用量对反应的影响去质子碱与催化剂的用量比对氨基酸转化率（C）以及NCAs产率（Y）的影响如表1所示。由表1可知，当反应体系中不加入Na2CO3时，氨基酸转化率只有10%左右。这是由于常温下氨基酸一表1去质子碱及乙酸锌用量对反应的影响Tab.1Effects of dosage of deprotic alkali and zinc acetateon reaction氨基酸/去质子碱/催化剂（摩尔比）Phe-NCAH-Asp-Obzl-NCACbz-Lys-NCAC/%Y/%C/%Y/%C3/%Y/%1 颐 0 颐 0.210.565.7812.517.1810.227.931 颐 0.5 颐 0.250.6432.4542.5926.5535.9125.441 颐 1 颐 0.270.5549.6572.9346.0966.7539.881 颐 1.5 颐 0.280.5755.2380.1656.3078.2746.461 颐 2 颐 0.279.7855.6581.5457.5880.2548.871 颐 1.5 颐 080.487.8881.2812.5379.6214.141 颐 1.5 颐 0.178.8845.9779.8546.1879.0940.551 颐 1.5 颐 0.480.5654.8980.2354.6678.9447.821 颐 1.5 颐 0.681.9856.0380.1954.9878.1848.2231-天津工业大学学报第42卷般以氨基夺取羧基质子、氨基带正电、羧基带负电的两性离子形式存在，不易发生反应。通过去质子化才能使氨基酸与DMC反应，实现氨基酸的转换。不同于强碱试剂，Na2CO3作为弱碱，能在不改变氨基酸活性的情况下，中和氨基上的质子，使氨基酸进入反应活化状态。同时利用Na+与羧基相连，一定程度可以阻止DMC上的活性基团与其相连。表1中数据证明，当氨基酸与去质子碱的摩尔比为1 颐 1.5时，3种氨基酸的转化率均在80%左右，继续增加Na2CO3的比例，转化率变化不大。由表1可以看出，当反应体系中不添加乙酸锌催化剂时，NCAs的选择性降低，使得产率下降，Phe-NCA在不添加乙酸锌的情况下，产率仅为7.88%。当氨基酸与催化剂的摩尔比为1 颐 0.2时，NCAs选择性最高，Phe-NCA、H-Asp-Obzl-NCA和Cbz-Lys-NCA的产率分别为55.22%、56.30%、46.46%，继续增加乙酸锌用量，产率没有明显增加，意义不大。综上可知，反应中氨基酸颐去质子碱颐催化剂的摩尔比为1 颐 1.5 颐 0.2最为合适。2.2.2反应温度对催化反应的影响反应过程中氨基酸的溶解度、中间体的成环及裂解均与反应温度有着密切的联系。以20 益为梯度，研究温度对NCAs的产率与选择性的影响，结果如图6所示。由图6可知，由于氨基酸结构差异，不同NCAs的最适宜反应温度有所差异。Phe-NCA在160 益时转换率最高，为80.58%，能达到最高产率55.22%。H-Asp-Obzl-NCA在120 益时转化率可以达到81.36%，产率为56.30%。Cbz-Lys-NCA最佳反应温度为140 益，转化率为78.27%，能达到最高产率46.46%。随着温度的提升，氨基酸在DMF中的溶解度增大，参与反应的原料增加，产率和选择性逐渐变大。3种氨基酸中Phe的溶解温度相对较高，因此，最佳反应温度也相应增高。超过反应的最佳温度后，NCAs开始出现开环聚合，同时DMC中也存在甲基化活性位点，导致氨基酸容易出现甲基化反应，因此，随着温度提高，H-Asp-Obzl-NCA和Cbz-Lys-NCA的产率出现先增后减的趋势。2.2.3反应物间比例对催化反应的影响反应物间摩尔比对NCAs产率与氨基酸转换率的影响如图7所示。氨基酸与DMC间的摩尔比也是影响NCAs产率的关键因素。由图7可知，由于DMC的沸点较低，而反应最佳温度均在120 益以上，即便在冷凝回流的条件下DMC也无法全部活化参与反应，因此，增加体系中DMC的含量时，更多的CO键的氧与羰基碳形成共轭的平面结构19，与乙酸锌上的Zn2+结合后，对氨基酸进行甲氧羰基化反应，导致氨基酸转化率升高；同时由于Zn2+的强吸电子能力，使得氨基酸上的COO与羰基碳结合，实现环化，故NCAs的产率明显提升。当氨基酸与DMC的摩尔比达到1 颐 40时，NCAs产率（a）NCAs产率80160100120140656055504540353025Phe-NCAH-Asp-Obzl-NCACbz-Lys-NCA温度/益（b）氨基酸转换率801601001201401009080706050403020100Phe-NCAH-Asp-Obzl-NCACbz-Lys-NCA温度/益图6温度对NCAs产率与氨基酸转换率的影响Fig.6Effect of temperature on conversion rate and yield ofNCAs（a）NCAs产率70656055504540353025Phe-NCAH-Asp-Obzl-NCACbz-Lys-NCA氨基酸与DMC的摩尔比（b）氨基酸转换率1009080706050403020100氨基酸与DMC的摩尔比图7反应物间摩尔比对NCAs产率与氨基酸转换率的影响Fig.7Effect of molar ratio between reactants on conversionrate and yield of NCAsPhe-NCAH-Asp-Obzl-NCACbz-Lys-NCA1颐101颐501颐401颐301 颐201颐101颐501颐401颐301 颐2032-第5期2 0006001 800 1 600 1 400 1 200 1 000波数/cm-1800反应后催化剂反应前催化剂1 5651 4651 6001 437702614524图10催化剂反应前后的FT-IR谱图Fig.10FT-IR spectra of catalyst before and after reaction图9Zn（OAc）2反应前和反应后的X射线光电子能谱分析Fig.9X-ray photoelectron spectroscopy of Zn（OAc）2before and after reaction（c）O元素反应后电子结合能/eV5425265405385365345325305281 0501 0201 045 1 040 1 035 1 030 1 025Zn-O电子结合能/eVZn2p1/2Zn2p3/2（d）Zn元素反应后1 0501 0201 045 1 040 1 035 1 030 1 025电子结合能/eVZn2p1/2Zn2p3/2（b）Zn元素反应前电子结合能/eV（a）O元素反应前542526540538536534532530528李振环，等：基于DMC法的琢-氨基酸-N-环内酸酐的绿色合成逐渐稳定。2.3催化剂作用分析为了证实催化剂乙酸锌在反应过程中发挥的作用，对反应前后的乙酸锌进行表征。2.3.1SEM表征乙酸锌作为均相催化剂，需减压蒸馏并萃取后加入沉淀剂分离。图8为催化剂反应前后的SEM对比图。由图8可见，未参与反应的乙酸锌为不规则片层状结构；反应结束后，乙酸锌的片层结构消失，回收的催化剂尺寸变大且表面变得光滑。这是由于分离催化剂过程中乙酸锌团聚以及溶剂残留所导致的。2.3.2XPS表征为了进一步证实催化剂在反应过程中发挥的作用，对反应前后Zn（OAc）2中的Zn和O元素进行了光电子能谱测试，结果如图9所示。由图9中Zn2p反应前后的分峰图可以看出，Zn2p3/2的结合能由1 021.9 eV增加至1 025.7 eV。这是由于乙酸锌中原本亲电的Zn2+进攻羰基上富电子的氧20，与DMC中的羰基氧进行配位络合为ZnO21键后，其周边的电子密度有所下降。反应过程中，去质子后的氨基作为亲核试剂22，进攻DMC上的羰基碳原子发生甲氧基羰基化反应，导致乙酸锌和DMC配合物中的配位键ZnO断裂。然后乙酸锌中的Zn2+再与氨基甲酸酯中的CO配位，使氨基甲酸酯中的羰基亲电性增强，进而使得COONa或COOH中的O容易进攻氨基甲酸酯中的羰基，实现精准环化。O1s分峰图在528535 eV有ZnO的特征峰，证明反应过程中乙酸锌部分水解。2.3.3FT-IR表征乙酸锌反应前后的FT-IR谱图如图10所示。图8Zn（OAc）2反应前与反应后的扫描电镜图Fig.8SEM images of Zn（OAc）2before and after reaction（a）反应前（b）反应前局部放大2 滋m1 滋m（d）反应后局部放大（c）反应后2 滋m1 滋mO1sO1s33-天津工业大学学报第42卷由图9可知，参与反应前的乙酸锌的FT-IR谱图在1 465和1 565 cm-1处有峰，其分别为乙酸根离子的对称伸缩峰与不对称伸缩峰，而反应后的催化剂则在1 437和1 600 cm-1处出峰。对比反应前后，会发现两峰的间距明显变大。这是由于Zn2+与DMC结合后使得乙酸锌由双齿配合物转变为单齿配合物所导致的19。同时，反应后的催化剂在524 cm-1处出现了ZnO的伸缩振动峰，也说明催化剂部分失活。在614和706cm-1处的峰则为催化剂表面残留的中间体中酰胺的吁和郁谱带，进一步说明乙酸锌参与了反应，催化氨基酸实现甲氧羰基化过程。2.3.4XRD表征将反应前后的催化剂进行XRD表征，结果如图11所示。由图11可以看出，反应后的乙酸锌在11.79毅、19.49毅、25.73毅处的衍射峰减弱，但在30毅70毅范围内出现了新的衍射峰，该衍射峰归属于ZnO的（100）、（002）、（101）、（102）、（110）、（103）、（112）等晶面衍射（标准卡JCPDS No.01-0089），证明乙酸锌在反应过程中或回收过程中发生了水解。乙酸锌水解是造成NCAs产率下降的主要因素，开发合成一种非均相且有效大幅度提升酸酐产率的催化剂将是后续进一步探讨的课题。综上所述，推测催化剂乙酸锌在反应过程中的作用机理为：Zn2+与DMC中的羰基氧进行配位络合为ZnO键，使得电子云偏离羰基碳，更易与氨基反应得到氨基甲酸酯。氨基甲酸酯中的羰基更容易与Zn2+配位，从而增强了氨基甲酸酯中羰基的亲核能力，并促进邻近COO-与羰基碳发生亲核取代，环化生成NCAs。3结论以氨基酸为原料、乙酸锌为催化剂、DMC为环化剂，通过“一锅法”高效环保地合成了Phe-NCA、H-Asp-Obzl-NCA和Cbz-Lys-NCA 3种新型NCAs。研究结果表明：（1）在乙酸锌的催化下，采用“一锅法”成功合成了3种新型琢-氨基酸-N-环内酸酐（Phe-NCA、H-Asp-Obzl-NCA、Cbz-Lys-NCA）。（2）在体系中氨基酸颐去质子碱颐催化剂的摩尔比为1 颐 1.5 颐 0.2、氨基酸与DMC摩尔比为1 颐 40的条件下，反应进行8 h，Phe-NCA在160 益下产率可达到55.22%。H-Asp-Obzl-NCA在120 益下达到最佳产率56.30%，Cbz-Lys-NCA在140 益的产率为46.46%。（3）乙酸锌与DMC的配位络合现象和电子密度偏差，促进DMC上的甲氧羰基的转移和中间产物发生亲核取代，从而完成环化得到NCAs。参考文献：1王明智，杜建忠.氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽聚合物及其应用进展J.高分子学报，2014（9）：1183-1194.WANG M Z，DU J Z.Progress in syntheses and applications ofpolypeptides and polypeptide-based copolymers by NCA poly-merizationJ.Acta Polymerica Sinica，2014（9）：1183-1194（in Chinese）.2冯祥汝.基于聚氨基酸纳米凝胶载药体系的肿瘤化学免疫治疗研究D.合肥：中国科学技术大学，2020.FENG X R.Study on tumor chemoimmunotherapy based onpolyamino acid nanogel 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