第四章-房室模型(药物代谢动力学).ppt

2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1 1药物动力学研究的主要目标就是揭示药物在体内的动态变化规律性。药物在体内经历吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的处置（如图4-1所示），自始至终都处于动态变化之中，且药物的体内处置过程较为复杂，受到体内外诸多因素的影响。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2 2药物的体内处置过程药物的体内处置过程2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3 3为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的规律性，根据体内药量和时间的数据，建立一定的数学模型数学模型，求得相应的药动学参数药动学参数，通过这些参数来描述药物体内过程的动态变化规律性动态变化规律性。掌握了这一规律性一方面可以帮助我们了解药物作用的规律性，阐明药物的作用和毒性产生的物质基础，进而指导临床制定合理的给药方案，提高用药的安全性和合理性；另一方面对新药的开发研究和评价也有一定的指导意义。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4 4一.房室模型(compartment model)及其动力学特征1房室模型的基本概念为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常常要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随时间而变化的规律性。房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型（compartment model）。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5 5图图4-2房室模型房室模型2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6 6图4-3 一房室和二房室模型示意图2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7 7一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型。二房室模型则是将机体分为两个房室，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment）。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8 82房室模型的动力学特征在药物动力学里把N级速率过程简称为N级动力学，k为N级速率常数。在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一9 92021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1010图图 4-4静注给药后的血药浓度静注给药后的血药浓度-时间曲线时间曲线(A)一室模型；（一室模型；（B）二室模型）二室模型2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1111按一房室模型和二房室模型处置的药物静注给药后的血药浓度-时间曲线如图所示。按一房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈单指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈直线关系；按二房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈 双指数曲线，这是我们判别一室模型和二室模型的重要的动力学特征。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1212二.拉普拉氏变换（Laplace transform）在药物动力学的研究中，速度过程多数是一级过程，即线性在药物动力学的研究中，速度过程多数是一级过程，即线性过程，数学模型给出过程，数学模型给出线性微分方程线性微分方程，通常用拉普拉氏变换法，通常用拉普拉氏变换法求解，拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的求解，拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的代数代数方程方程，再求出象函数，再求出象函数F(s)，然后经逆变换求得原微分方程的，然后经逆变换求得原微分方程的解。其过程如下：解。其过程如下：其定义为：将原函数乘以其定义为：将原函数乘以e-st（s为拉氏算子）然后从为拉氏算子）然后从0积分积分即得象函数，象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解。即得象函数，象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一13131常系数A的拉氏变换2指数函数e-st的拉氏变换2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一14143导数函数df(t)/dt的拉氏变换4和的拉氏变换2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1515三.房室模型的判别和选择在进行药动学分析时应首先确定所研究的药物属于几室模型，一般可先用半对数图进行初步判断，但尚需计算机拟合后加以进一步的判断。在用计算机进行药动学分析时常用的判别标准有三个2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1616一是残差平方和（Re）:其中其中Ci为实测浓度为实测浓度,为拟合浓度为拟合浓度2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1717二是拟合度r22021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1818其三是AIC（Akaikes Information Criterion）值：AIC=NlnRe+2P式中N为实验数据的个数，P是所选模型参数的个数，Re为加权残差平方和，P和Re按下式计算2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1919四.药动学参数的生理及临床意义药动学参数(pharmacokinetic parameter)是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一20201药峰时间(tmax)和药峰浓度(Cmax)药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需的时间为药峰时间。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2121图图4-5 血管外给药的血药浓度血管外给药的血药浓度-时间曲线时间曲线2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2222图图4-6 制剂制剂A、B和和C后的药后的药-时曲线。时曲线。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一23232表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2424对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量X和血药浓度C之间存在下列关系：药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2525我们可以根据体液的分布情况，由药物的分布容积可以粗略地推测其在体内的大致分布情况2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2626如一个药物的Vd为35升左右，那么这个药物可能主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松等；如一个药物的Vd为1020升左右，则说明这个药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物往往不易通过细胞膜，因此无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物等；如一个药物的分布容积为40升，则这个药物可以分布于血浆和细胞内、外液，表明其在体内的分布较广，如安替比林；有些药物的Vd非常大，可以达到100升以上，这一体积已远远地超过了体液的总容积，这类药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪组织，而I131可以大量地浓集于甲状腺，因而其分布容积也很大。由此可见我们可以通过分布容积来了解药物在体内的分布情况。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一27273消除速率常数(elimination rate constant,k)和消除半衰期（half life time,t1/2）K是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用t1/2来反映药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的主要依据之一。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2828按一级消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一29294血药浓度曲线下面积（area under the curve,AUC）AUC表示血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。AUC可用梯形面积法按下式进行估算：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一30305生物利用度（bioavailability，F）生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异，可分别用下式表示：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3131式中式中AUCiv和和AUCext分别为静注给药和血管外给药后的血药分别为静注给药和血管外给药后的血药曲线下面积，曲线下面积，Div和和Dext分别为静注和血管外给药后的剂量。分别为静注和血管外给药后的剂量。式中式中AUCT和和AUCR 分别为服用受试制剂和参比制剂的血药曲分别为服用受试制剂和参比制剂的血药曲线下面积，线下面积，DT 和和DR分别为受试制剂和参比制剂的剂量。分别为受试制剂和参比制剂的剂量。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一32326.清除率(clearance，Cl)是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h或L/h/kg，表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。清除率Cl与消除速率常数k和分布容积之间的关系可用下式表示：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3333一房室模型是一种最简单的房室模型，它把整个机体视为一个房室，药物进入体内后迅速分布于体液和全身各组织，并在体内各组织之间迅速达到动态平衡，药物在各组织之间的转运速率相同，但达到动态平衡后各组织部位的药量不一定相等，药物从体内按一级过程消除。静注给药后血药浓度-时间曲线呈现出典型的单指数函数的特征，即血药浓度的半对数与时间呈直线关系。这是一房室模型的重要的动力学特征。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3434一房室模型静注给药模型示意图一.单剂量给药动力学（一）.静注给药动力学1模型的建立及其动力学特征2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3535一房室模型静注给血药浓度-时间曲线2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3636拉氏变换逆拉氏变换X=VC2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一37372药动学参数的估算表观分布容积2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3838消除半衰期清除率2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3939(二).静脉滴注给药的动力学2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4040拉氏变换逆拉氏变换X=VC2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4141药物以恒定速度静脉滴注给药后，达稳态前任一时间的血药农度均小于Css,因此任一时间点的C值可用Css的某一分数来表示，即达坪分数，以fss表示，则：t=nt2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4242一房室模型静脉滴注给药血药浓度-时间曲线 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4343(1)血药浓度随时间递增，当t时，e-kt0，血药浓度达到稳态，稳态血药浓度Css可按下式估算。动力学特性动力学特性2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4444(2)稳态水平高低取决于滴注速率，Css与k0正比关系。(3)达到稳态水平所需要的时间取决于药物的消除半衰期，而与滴注速率无关，当t=3.32t1/2时，C=0.9Css，当t=6.64t1/2时，C=0.99Css，即经3.32t1/2即可达到坪水平的90%；经6.64t1/2即可达到坪水平的99%。（4）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4545（三）静脉注射加静脉滴注给药的动力学由前式可知CssV=k/k0，故负荷剂量可按下式计算2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4646（四）.血管外途径给药动力学1模型的建立及其动力学特征2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一47472021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4848一房室模型血管外给药后的血药浓度-时间曲线 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4949血管外给药的动力学特性：（1）血药浓度-时间曲线为一条双指数曲线，这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成C=Ie-kt-Ie-kat，其中 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5050（2）在这条双指数曲线中因为kak，当t充分大时e-kat先趋于零，即e-kat0。（3）.血药浓度-时间曲线可分为三相即：吸收分布相、平衡相和消除相。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一51512.血管外给药的药动学参数估算(1)消除速率常数 根据前述的血管外给药的动力学特性，其药物动力学参数可采用残数法（method of residual）估算，当t充分大时e-kat先趋于零即：e-kat0，故当t充分大时：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5252(2)吸收速率常数 上述方程经线性回归即可从其斜率求得吸收速率常数ka和I2。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5353（3）分布容积 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5454（4）滞后时间（lag time）t0从理论上讲I1=I2，但实际上常常出现I1I2的现象，这是因为药物吸收前有一释放过程，然后才能被吸收，存在一个滞后时间，造成I位移，使I1I2，使I1和I2在t0处相交。因为I1e-kt和I2e-kat在t0处相交，故 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5555（5）药峰时间（tmax）和药峰浓度（Cmax）1）药峰时间 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一56562）药峰浓度 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5757二.多剂量给药动力学临床上有些药物如镇痛药、催眠药及止吐药等只需应用单剂量后即可获得期望的疗效，一般不必再次给药来维持其疗效时，这类药物常采用单剂量给药。但在临床实践中，许多疾病的药物治疗必须经重复多次给药方能达到预期的疗效。这类药物需按照一定的剂量、一定的给药间隔，经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一58581.静注多剂量给药动力学 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5959体内的最大药量为(X1)max，经时间（给药间隔时间），给予第二次静注前的瞬间体内药量即为第一次给药的最小药量(X1)min,它们可用下列方程表示：经时间间隔，给予第二次相同剂量的药物后体内的最大和最小药量分别为 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6060经时间间隔，给予第三次相同的剂量后体内的最大和最小药量为 依次类推，至第n次，体内的最大和最小药量分别为 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6161（1）多剂量函数 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6262（2）稳态时最大血药浓度(Cmax)ss和最小血药浓度(Cmin)ss2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6363（3）稳态时的平均血药浓度2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6464（4）稳态水平分数2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6565（5）负荷剂量 对于一些半衰期较长的药物而言要达到稳态浓度需经过较长的时间，而临床上一些急重病人必须得到及时的治疗，为使药物迅速达到稳态浓度，常采用负荷剂量(loading dose)法，即首先给予负荷剂量，然后再给予维持剂量，这样血药浓度就能始终维持在稳态水平。凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称之负荷剂量，可用下式估算之：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6666（6）积累系数R 经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其积累程度用积累系数R表示，定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一67672.血管外途径多剂量给药动力学 具有一级吸收单室模型特征药物，其重复多次给药后的血药浓度-时间方程，可在单剂量给药后的血药浓度-时间方程式中，将每一个指数项乘以多剂量函数r，即可得到复多次给药的血药浓度-时间方程：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6868血管外重复多次给药后的药时曲线2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6969（1）稳态时的血药浓度当n，血药浓度即可达到稳态，此时血药浓度与时间关系可用下列关系式表示：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7070（2）稳态达峰时间(tmax)ss 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7171（3）稳态时最大血药浓度(Cmax)ss和最小血药浓度(Cmin)ss2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7272按二房室模型处置的药物静注给药后，其半对数血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征。这是我们判别二房室模型的重要的动力学特征。静注给药后中央室血药浓度-时间曲线前段血浓-时间曲线迅速衰减，表示药物迅速由中央室向外周室分布，后段血药浓度-时间曲线以单指数形式衰减。外周室血浓-时间曲线前段药物从中央室转运至外周室，外周室药物浓度逐渐递升直至达到动态平衡，后段与中央室一样呈单指数衰减。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7373一.单剂量给药动力学（一）.静注给药动力学1模型的建立及其动力学特征2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7474二房室模型静注给血药浓度-时间曲线2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一75752021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7676 按二房室模型处置的药物静注给药后动力学特征：（1）血药浓度-时间曲线为一条双指数函数曲线，该曲线由两条直线叠加而成，通常。（2）logC-t曲线可以被分解成两条直线，其截距分别为logA和logB,斜率分别为-/2.303和 -/2.303。（3）由于，当t充分大时e-t先趋于零 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一77772药动学参数估算根据前述的二房室模型静脉注射给药的动力学特性，其药物动力学参数可采用残数法（method of residual）估算，当t充分大时e-t先趋于零。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7878（1）消除相速率常数 当t充分大时e-t先趋于零，4-123式变为 C1=Be-t 两边取对数得 由上式的斜率可以求得消除相速率常数和B，消除相半衰期t1/2可按下式计算：t1/2=0.693/2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7979(2)分布相速率常数 用4-124式减去4-126式得到剩余浓度Cr Cr=Ae-t（4-128）两边取对数得 由上式的斜率可以求得分布相速率常数和A，分布相半衰期t1/2可按下式计算：t1/2=0.693/2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8080(3)中央室分布容积V12021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8181（4）房室间转运速率常数 2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8282（二）.静脉滴注给药动力学1Benet公式2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一83832静脉滴注给药动力学药物经血管外给药后，首先要从吸收部位如胃肠道或肌肉按一级过程吸收之后才能进入中央室，然后药物由中央室按一级过程向外周室转运并按一级过程从中央室消除，其模型如图4-17所示，血药浓度-时间曲线如图4-18所示。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8484图图4-17 二房室模型静脉滴注给药模型示意图二房室模型静脉滴注给药模型示意图2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8585图图4-18 二房室模型静脉滴注给药血药浓度二房室模型静脉滴注给药血药浓度-时间曲线时间曲线2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8686（三）.血管外途径给药动力学药物以恒速静脉滴注给药，血药浓度C随时间的增加而递增，直至达到稳态Csso药物首先进入中央室，血液中的药物迅速与中央室中的药物达到动态平衡，同时药物由中央室按一级过程向外周室转运并按一级过程从中央室消除，其模型如图4-19所示，血药浓度-时间曲线如图4-20所示。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8787图4-19 二房室模型血管外给药模型示意图2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8888图4-20 二房室模型血管外给药血药浓度-时间曲线2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8989二.多剂量给药动力学具有二室模型特征药物，其重复多次给药后的血药浓度-时间方程，可在单剂量给药后的血药浓度-时间方程式中，将每项指数项乘以多剂量函数r，即可得到复多次给药的血药浓度-时间方程。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一90901静注给药动力学达稳态后，其血药浓度达稳态后，其血药浓度-时间方程变为：时间方程变为：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一91912血管外给药动力学达稳态后，其血药浓度达稳态后，其血药浓度-时间方程变为时间方程变为：2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一9292