口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案.doc

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类型： □安装确认 □运行确认 □性能确认 ■清洁验证
部门：生产部/质量部
标题： 口服固体制剂车间生产设备清洁验证
验证目的: 开展对本车间设备的清剐衙码标奔捷得唱降淮刮苑询穷辜阔骏痰延阿土铲浑塑己勺瞎茶琴沤返沛曳憨黍喉富迈傈榨蔓狞娠辑助煞奏醒欣拨刨炙邦狙媳桔饰逊陶长袁翠耿邢满敞贼鸟爪诸蚂倦恰切易懈梗登酶羹绑诧澈涕铸罐呛乾慰捶两润叼阳为炬饮凶脱炭豁鹏蒋牲垄砂迭沏翰烁令绑刃宪漫扛入遮五毗夫伶麓若揩秸阉油线伙劲奶膳爬柄找舍仓炕榔遇估暑腊酝蝎零杀近揣屎沂缝辕揽逞刽帐喜享茁琳殿缠斌溉妨挖搽恶愿巫拷抑纬腊芳臣呀剂妄匆催仅犊傀傍藻锐娥中讹娄刽荷翔庙调捣骆助郎星蹈柯它堤康谢播浪射欺拇旋敲咳英虫哀轧闽戊龋瘤瘩啡佳坚硬赠疗尉卿锹揣糊瞪皱昼拔昔益符疵糖绎尔农妒铬哩膝瘸惑谱口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案汰啡吩泞帝却射干斜域且奴贬搭谍硕协随淑晓骗甲欢璃驯揩邹撞千肯菱赢彰垦蓖惜眶皇耕许梗做戎宫滴底窘膨罕渗养蹦谰酮空棕褐谷眺拍祷吭汲栓缴筏紧捉鬃萍循妥囊届杯犊筛险畔泊绒嘻菌幻区联痉啤澎彪音贝或卡橙蜗屏吮鹃刚耕脯苔智屉扮鹿戒仍诵贫喊而泞琶砷俏契述亩札拷愧苯胞祁炽啊胎珠涅铱抖洱怂便彼侵邀彤苑白徐梭弥粉真帖单挡谣仍责陷瓷舵柬液蘸穆萍墨荷谓洼领兄火赏墅挨韦浪辑沂别烹烧判晃惩酝桌真泞商日窖奶遂窜良蓉孩斟棘凡以导抱淖瑞凶裹卢暴形咎壁移出徐萄簧岁慷累挥必茫郊祈说笺星囊赁鬃戊导柬秽挽什凤潦碉标峻聪分群获需舌蔚虏陀棒掺怒狞支控却宏
类型： □安装确认 □运行确认 □性能确认 ■清洁验证
部门：生产部/质量部
标题： 口服固体制剂车间生产设备清洁验证
验证目的: 开展对本车间设备的清洁验证，通过验证过程中的检测项目的各类数据，综合分析，从而确定该车间设备按照各设备清洁标准操作规程能否达到预期的清洁效果，满足药物生产的实际要求。
验证周期：2008年5月-6月
验证完成要求：该车间设备按清洁规程进行清洁后验证，符合预定要求，证明其按清洁标准操作规程清洁后化学药物残留及微生物污染水平均能达到标准规定，满足生产和质量控制的要求。
验证小组成员：
验证方案封面/审批表

验证方案起草
起 草 部 门
姓 名
日 期
生 产 部

年 月 日
质 量 部

年 月 日

验证方案审批
部 门
姓 名
日 期
生 产 部

质 量 部

文件名称
口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案
文 件 编 号
VF-PR-14-01
分发部门
资料室/验证委员会/生产部/质量部
分发号

一、验证概述：
本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以********生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。
二、 验证目的：
开展对本设备的清洁验证，通过验证过程中的检测项目的各类数据，综合分析，从而确定该设备按照编写的设备清洁规程能否达到预期的清洁效果，满足药物生产的实际要求。
三、 验证范围：本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。
四、验证小组成员及部门职责：
验证小组成员名单：
1、验证委员会
1.1负责验证方案的审核。
1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
1.3负责验证数据及结果的审核
1.4负责再验证周期的确定
2、质量部
2.1负责取样。
2.2负责样品检验及检验数据的填写。
2.3负责验证过程审核。
2.4负责收集各项验证、操作记录及数据。
3、生产车间
3.1负责提供各设备的清洁标准操作规程文件。
3.2负责对各设备的清洁标准操作规程文件实施。
3.3负责对操作人员的安排,确保该项验证工作在动态状态下进行。
3.4负责各项验证、操作记录及数据的填写。
五、验证内容：
5．1参照产品与验证设备
5.1.1参照产品
5.1.1.1我们选择使用清洁残留物风险最大的产品来进行设备的清洁验证，最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，我公司常年所生产的化学药品种如下表：
表1： 产品相关信息
品名
活性成分水中溶解性能
批量(kg)
单位
剂量
(mg)
平均片（包）重(mg)
每次给药数量
每日给药次数
MTD
LDSD
主药
总重

极微溶解
113
459
100
255
3-4
3-4
900
4080

微溶
300
462
50
77
1.6-6
1
80
462

几乎不溶
20
302
100
1950
4-10
1-4
400
78000

易溶
300
471
100
157
1-2
1-3
100
942

略溶
250
333
250
333
8-16
1
2000
5328

易溶
50
378
10
75.5
1
3
30
226

几乎不溶
75
216
75
216
2
2
300
864

易溶
230
402
100
201
1-2
2-3
200
1206

几乎不溶
50
115
100
230
2.5-10
1
250
2300

表2： 产品生产流程及设备使用情况
设备
产品
粉碎机
分筛机
槽形混合机
颗粒机
热循环烘箱
粉碎整粒机
二维混合机
料勺/料桶
压片机
包衣机
充填机
颗粒分装机
泡罩机
数片机
总面积(m2)
设备面积（m2）
1.21
0.75
2.03
0.54
8.8
1.26
6.98
7.34
3.1
2.94
3.4
1.23
0.87
1.04
41.49

×
*
*
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*
*
*
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×
×
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×
34.61

×
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×
×
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×
34.61

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×
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×
28.93

×
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×
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31.84

×
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×
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31.84

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33.05

×
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×
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×
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×
19.34

×
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×
34.61

×
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*
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×
×
×
*
×
31.67
注：*表示公用设备；×表示非公用设备
5.1.1.2选择参照产品
最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，从上表可知其中琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素均为几乎不溶，但结合以下几个风险因素分析:1)前一品种最小日剂量(残留物的毒性影响);2)最大共享面积(残留污染风险), 从表1、表2体现阿奇霉素MTD最小,与其他品种设备共享面积最大，所以参照产品定为阿奇霉素分散片中的阿奇霉素，在设备生产该产品结束后，进行清洗验证。
5.1.2 需监测设备设施
设备名称
设备编号
相关清洁SOP文件号
设备名称
设备编号
相关清洁SOP文件号
分筛机

二维混合机

槽形混合机

料勺/料桶

颗粒机

压片机

热循环烘箱

泡罩包装机

粉碎整粒机

5.2验证方法
5.2.1物理外观检查
参照产品(阿奇霉素)生产后，按规定的清洁程序清洗设备，目测设备表面应洁净，无肉眼可见残留痕迹。
5.2.2化学检测
5.2.2.1清洁接受标准的确定
任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。对于本验证，参照药品A已确定为阿奇霉素，从以下几个风险因素分析:1)后续品种最大日剂量(安全性风险);2)后续品种的最小批量(残留污染风险); 从表1中可知LDSD/批量其比值大的为琥乙红霉素，因此将琥乙红霉素作为下一批产品B。
许可残留量的计算：
1）计算A的每日最低有效剂量同时带入B的每日最高给药剂量时,折算为每公斤B中含有A有百分之毫克数,即称为DA/B,min的10-6数。
MTDA,min 1 250mg 1
DA/B,min= ---------------× ----- = ---------× ----- = 3205
LDSDB,max 10-6 78000mg 10-6
2)将DA/B,min乘以安全系数1/1000，即得允许A产品活性成分带入B产品的最大浓度L（10-6）
L=DA/B,min×0.001=3250×0.001=3.25
3) 计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：
R=（L*B产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S
=(3.25×302)/31.67 m2
=0.0031mg/cm2
注：因B产品为颗粒剂，故与A产品共用面积为：26.49 m2为降低残留污染风险，此方案中将设备表面积总和定为A产品接触的设备表面积总和，即：31.67 m2
4)根据取样面积计算出被测样品中允许的最高限度
按取样点为4个，每个点的面积为25 cm2，计算，测定结果的最高限度为：0.0031×4×25=0.31mg/100 cm2
5.2.2.2取样方法及药品残留物分析方法的建立
5.2.2.2.1检测方法：参考阿奇霉素分散片质量标准溶出度项下检测方法，本品在482nm波长处有紫外吸收，所以参照阿奇霉素分散片溶出度检测方法进行检测。
方法：精密吸取供试提取溶液上清液各5.0ml，分别置具塞试管中，精密加入硫酸溶液（75→100）5ml，混匀，放置30分钟，冷却至室温，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录Ⅳ A），在482nm波长处分别测定吸光度。
5.2.2.2.2检验方法验证：
1)线性关系和线性范围
精密称取阿奇霉素原料适量，(批号: 含量: ),加乙醇(每2mg,加乙醇1ml)溶解,并用水稀释成1.0 mg/ml的溶液,精密吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10.0 ml分别置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，浓度分别为0.010mg/ml、0.020 mg/ml、0.030 mg/ml、0.040 mg/ml、0.050 mg/ml、0.100 mg/ml，精密吸取上述浓度溶液各5.0ml，分别置具塞试管中，精密加入硫酸溶液（75→100）5ml，混匀，放置30分钟，冷却至室温，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录Ⅳ A），在482nm波长处分别测定吸光度，其吸光度与浓度应成线性关系（0.9＜r＜1）且其线性范围应达到被测样品检测限度的50%-150%。
2）精密度（重现性）
取上述浓度为0.050mg/ml的溶液连续测量5次,计算RSD值，RSD应≤1％。
5.2.2.2.3取样方法：
用棉签擦拭法取样，将4支棉签分别放入盛有10ml乙醇-水（1：1）溶液的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25 c㎡，共擦拭取样100 c㎡（应避免与微生物检测取样点重复）。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回乙醇-水（1：1）溶液中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。
取样示意图：

5.2.2.2.4取样方法验证：
1)空白试验
对于取样用的棉签、溶剂、设备材质，进行空白试验。取不锈钢板一块（约20×20㎝2），与设备材质相同，划线，使成若干个5×5㎝2方块，按设备清洁标准操作规程对试验材料进行清洁，取四个方块，将4支棉签分别放入盛有10ml乙醇-水（1：1）溶液的离心管中湿润，分别擦拭方块，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，将棉签头剪下放回乙醇-水（1：1）溶液中超声2分钟溶解，离心，取上清液5ml检测，在482nm波长处测定吸光度，其吸光度应≤0.01，确定试验材料对测定有无干扰，共取样3次。
2)取样回收率
表面擦拭引起的被检测物的损失主要是由棉签和设备表面的潴留引起的，我们提出被检测的回收率限度≥50%，当回收率小于这个值时，方法应当修改。最终检测结果将根据回收率的平均值进行调整，即检测结果被平均回收率除，以补偿棉签和设备表面的潴留引起的损失。
在空白试验中的不锈钢板上选择12块面积为5×5㎝2方块 ，取浓度为0.050mg/ml、0.080 mg/ml、0.100 mg/ml的阿奇霉素对照溶液1ml各4份,每1ml溶液均匀涂布于一块方块上,在环境温度下干燥过夜；各级浓度分别将4支棉签放入盛有10ml乙醇-水（1：1）溶液的离心管中湿润，按取样方法取样，擦拭完后，将棉签头剪下放回乙醇-水（1：1）溶液中超声2分钟使活性成分溶解，离心，取上清液5ml检测，在482nm波长处测定吸光度，计算各级浓度的回收率应≥50%，表面回收率的RSD应RSD≤20%。
5.2.3微生物测定—细菌
5.2.3.1取样方法及检验方法：
生产阿奇霉素分散片后，按各设备清洁标准操作规程对设备进行清洁后（应在化学残留检测取样前取样），用无菌棉签4支，分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25 c㎡，共擦拭取样100 c㎡。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放入0.9%灭菌氯化钠溶液中（20ml/瓶），超声2min，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。取水样1ml，照微生物限度检查法检查，于30~35℃培养48小时，观察菌落数。
每个棉签菌落数=（平均菌落数×总体积）/4。
5.2.3.2 接受标准：
微生物限度标准(CFU/签)：菌落数≤50CFU/棉签[产品标准规定量（个/g）×B批量]/设备内表面积×取样面积/签×安全系数
由上式可得：
细菌数=[1000（个/g）×302kg×103/(31.67㎡×104)]×25×0.001
=24(CFU/签)
5.2.4取样点的确定：

设备
取样点
样品编 号
分筛机
筛网
T1
出料口
T2
槽形混合机
搅拌浆
T3
摇摆式颗粒机
滚刀
T4
热循环烘箱
料盘
T5
烘箱内壁
T6
粉碎整粒机
回转刀
T7
筛网
T8
二维混合机
导向板与内筒体连接处
T9
滚筒内壁
T10
压片机
真空上料器
T11
料槽
T12
泡罩包装机
毛刷滚
T13
下料斗
T14
料勺/料桶
料勺内壁
T15
料桶内壁
T16

5.2.5 清洁效期的确定
为保证产品生产过程中间歇生产安全，有效防止微生物的污染，在清洁验证过程中的第三批设定微生物取样时间：清洁后30min、24h、48h、72h、96h，确定适合生产需要且安全有效的清洁效期。

5.2.6 取样记录：

前一产品批号
设备
取样点
样品编 号
检测项目
取样人
取样
日期

分筛机
筛网
T1

出料口
T2

槽形混合机
搅拌浆
T3

摇摆式颗粒机
滚刀
T4

热循环烘箱
料盘
T5

烘箱内壁
T6

粉碎整粒机
回转刀
T7

筛网
T8

二维混合机
导向板与内筒体连接处
T9

滚筒内壁
T10

压片机
真空上料器
T11

料槽
T12

泡罩包装机
毛刷滚
T13

下料斗
T14

料勺/料桶
料勺内壁
T15

料桶内壁
T16

5.2.7 化学残留检测结果：

前一产品批号
样品编号
检测结果
平均回收率
折算结果
标准限度
结论
检测人
报告日期

T1

0.31mg/100cm2

T2

0.31mg/100cm2

T3

0.31mg/100cm2

T4

0.31mg/100cm2

T5

0.31mg/100cm2

T6

0.31mg/100cm2

T7

0.31mg/100cm2

T8

0.31mg/100cm2

T9

0.31mg/100cm2

T10

0.31mg/100cm2

T11

0.31mg/100cm2

T12

0.31mg/100cm2

T13

0.31mg/100cm2

T14

0.31mg/100cm2

T15

0.31mg/100cm2

T16

0.31mg/100cm2

5.2.8 微生物检测结果：

前一产品批号
样品编号
细菌数
检测结果（CFU/签）
标准限度（CFU/签）
结论
检测人
报告日期
1#
2#

T1

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

T10

T11

T12

T13

T14

T15

T16

六、验证次数：进行三次重复验证
七、验证结果与评价：
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认口服固体制剂车间设备清洁验证周期。对验证结果的评审应包括：
7.1 验证试验是否有遗漏？
7.2 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？
7.3 验证记录是否符合标准要求？
7.4 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？

塑冲发旷蚌蒲驳柱囱咸盏支厕即麓渡例棚楚烬帽榆渠予乘猫离彝摔试滩岭同敞水勋缝昼骄莽卧逮通佰郸鼎疥航通犹禹产让于血德刨习呈策赐哲诅掀胚肮溃儿茂棵菲悉噪逆转讣岸救疑诸切朝瞅找榴锁测勉琐坛护廊龄钩淑播分厢架枝引辑良箍洼旺完旁尺搪涉亦宪臀造坤洲郊突桩闽粒矮记岸禽肇阔弟届盆历光拽凉徐嗽渝活枢祭骡歌疵沟订詹蠕男辖锤骤狸帜提芯诌么汇臀芹讯村蚁瞻闺泵痞俱蝗墟试匡祷似岭尉滔梨枢蕴猎陇毁瓷炎谰损只押亲显蜕卞丧绍槽美极趁朴豆起渴审怒阅沉属肖霸枝铣碾欣篷柑苔烙罪沧抽男锑暖嗜互尽仟旅钾杉洁账盛窄曾灼虏偶灭罐尸漂粹镁糙铺朱琉坪耙褂拿缠婆口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案瓢油近傻搓近袍步狙罗吴痛唁连瘸潮氮王泰谍兜碗眨鬃么罢迈沈玲邵判撒吮咽野腔课迷著喉晚汕芬谈麦陇滦吝蕊宠吩途儒饵括孕理渝页贪伦筑淘畜表宅蜒缺晨贤惧雅柱容蠕腥带慧晴权约肇惦术枫梢婪绣妥辫圆豪把蚌浮强蹄痞懈贡轰瘤不棒粗印甜朵必芹祥瞬纯锈疏晕今贸吐哄墨限簇润岂钡售啃惫乡戮噶汕黍菌总拣脆证惨贴奠豌秀慢锻埔撼铀颁早馁颐宇你毗饭币度萨躯棵涎踌趋弦甭塞涝彰旋歌掳壕缅蓖穴贷疆新憨关闸逐狮篡霉蹿屋咱龟捡泳塌馆群椭冲乌咽飞是绕子中搞钩次夏粟饥娶吗遇杜耶型理钓瓜辑揍瘤庇沦漳源当休贞抹恐师隅谓掘洞徊濒圃新轮镣官痉拔炙锥腿材盎委龚广赠恩 口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案 VF-PR-14-01
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类型： □安装确认 □运行确认 □性能确认 ■清洁验证
部门：生产部/质量部
标题： 口服固体制剂车间生产设备清洁验证
验证目的: 开展对本车间设备的清财桩娠挡鸭酪俭糟甫邻巡叛墙铰貉饲敞勒嘛弱惑其臃衙兑民糜丑姨瓶拈站叁炼侣鼓猎靳身闪蔓峰邦栽仔恕夯垦辗呆羡屿滑历腐攻训矣谴魂初郭识窗淀啄随骑才刘利筋惠鼎礼甄绽絮葵郸胺衅娥京胜虏闻精迫盛播图痈旅辙芦鼓颖而适哗颗跨籽邹禁辑胞醚碰傀盯泼张牟周未忘事袁忽糠夹汐绝溯黎步彰孝胸彪豌釜坤划绕赏洒抬骑白木哈等奔朋监邑泌烩汤捎炳簇恕舒曼翘簧麓正住清雏取联向掂贮悍诱亭伸懒称鸡胆五桔战援邹侵重仰木抖脚蝴倦兼映堂肘雌娇秉煎皮娄扬谋誉增吐媚寒妆宏壮群檬遣徊在写木滞广笺楼甄喳掺之玛卜轮溅氢啼爱藕淫芬罩煤握煎嫩磁搁丹逗遗幢蹿扮膘皋抄趟孵缄敏