杭州师范大学基础医学院副教授刘广宇 聚焦耐药性传播机制 打败“超级细菌”.pdf

中国高新科技2023年第14期16科研达人|TECHNOLOGYTALENT杭州师范大学基础医学院副教授刘广宇聚焦耐药性传播机制打败“超级细菌”文/徐佳LevIs“多重耐药性细菌”泛指那些已对抗生素产生耐药性的细菌。因为这些细菌对抗生素具有顽强的抵抗能力，难以被杀灭，所以被称为“超级细菌”。正因为如此，它们才会对人体产生致命的伤害。当科学家研究出威力更强大的抗生素后，新的细菌变异又会产生。学界普遍认为，在过去10 年，世界范围内病原细菌的战斗力都得到极大提升。破解病原细菌耐药性问题是全世界人民关注的医学热点，是医学界等面临的重要科研问题。杭州师范大学基础医学院副教授刘广宇长期从事的研究领域就是临床分离病原细菌致病与耐药的分子机制、人体菌群的基因编辑与靶向调控。目前，他以第一作者身份发表相关SCI论文3篇，以通讯作者身份发表相关SCI论文1篇，并为4篇相关SCI论文的发布做出重要贡献。研究细菌膜蛋白大分子机器的功能与调控机制自2 0 10 年本科学习阶段开始，刘广宇在牛津大学接受了学术训练，夯实了学术基础。在本硕连读阶段，他师从英国著名生物化学家MarkWormald教授，进行学术深造。自2014年开始，他攻读了博士学位，并进行了博士后阶段研究，师从英国著名细菌学家、疫苗学家ChristophTang教授，取得了有目共赌的学术成就。从博士阶段开始，刘广宇围绕“细菌膜蛋白大分子机器的功能与调控机制”主题开展了研究。刘广宇研发了一种针对临床分离多重耐药菌的新型细菌无痕基因编辑技术，以宋内志贺菌为模型，明确了细菌氢化酶2（HybABCO）复合体组装中的关键质控环节：由rhomboid蛋白酶对含铁硫簇的HybA亚基孤蛋白进行靶向降解，对维持细胞铁稳态起到了重要作用，为细菌膜蛋白大分子机器的组装质控与细胞铁稳态建立了新的联结，为研发新型抗菌药物提供了潜在靶点与理论依据。脑膜炎奈瑟菌可引起脑膜炎和致命的脓毒症，是重要的人类病原菌。它定植于人类呼吸道，与多种非致病奈瑟菌存在激烈的生态位竞争。利用非致病奈瑟菌促进N.cinerea的去定植是呼吸道菌群研究中极具临床转化价值的新兴方向。经过深入研究，刘广宇提出了非致病奈瑟菌领域的三个主要研究方向，即与病原奈瑟菌的互作、与人类疾病的联系、作为菌群重要组成部分，并以论文的形式予以发布。而这三个方向在论文发表后均取得了长足的发展，获得了世界范围内学界人士的积极反响。以该论文为基础，在机制方面，刘广宇发现灰色奈瑟菌（Ne i s s e r i a c i n e r e a）携带一个质粒编码的六型分泌系统，并通过优化N.cinerea的遗传操作系统，首次构建了染色体稳定表达多种荧光蛋白的突变株，奠定了对N.cinerea进行显微镜成像研究的基础。在博士后研究阶段，刘广宇开启了细菌四型分泌系统2023年第14期中国高新科技17TECHNOLOGYTALENT科研达人（T 4SS）介导的耐药性传播机制研究方向。作为前期准备，他在博士后阶段综述了细菌T4SS介导质粒传播的研究现状，提出当前T4SS的机制研究绝大多数是基于对模式细菌的研究，对具有重大临床意义的耐药质粒研究大多停留在分子流行病学层次，机制研究仍十分匮乏。刘广宇利用前期研发的临床细菌基因编辑技术为解决问题提供了坚实基础。他坚持着这一科研方向，为解决机制研究痛点问题矢志不渝。聚焦“超级细菌”适应性的分子机制与临床清除2022年初，刘广宇全职入职杭州师范大学基础医学院，担任副教授，开启了学术研究新篇章。他不仅希望通过多重耐药细菌无痕基因编辑平台与国内各高校、研究所和医院展开合作，助推我国医学微生物领域的基础科研，而且希望可以努力实现通过靶向投递清除质粒构建的工程噬菌体来清除环境、动物以及人类患者（伦理条件允许下）体内的耐药菌。学界认为，耐药细菌的主要成因是广泛存在于环境中的耐药基因池通过转座等遗传事件跃迁到了一些移动基因元件上，这些元件在临床和禽畜养殖中滥用抗菌药物带来的选择压力下，凭借其高流动性，成为耐药基因移动和富集的完美载体，在环境-动物人的三角中循环传播，酿成了细菌耐药性的形成。所以，解决细菌耐药性的关键在于掌握耐药质粒及其宿主细菌在环境-动物人这些不同的选择压力下的适应策略，并凭借这些知识预测、阻断、打破耐药质粒的进化路径和传播链条。基于测序的研究对提出耐药基因传播机制的科学假设奠定了基础，但因耐药质粒的进化过程可能会寄生于不同的细菌宿主，且学界目前十分缺乏对非模式细菌进行精准遗传学操作的手段，极大地阻碍了对细菌耐药性形成机制的研究。因此，刘广宇有机会以自己在牛津大学研发的多重耐药菌无痕基因编辑技术填补这一空白，以耐药质粒为中心，系统性地探究“耐药质粒适应不同细菌宿主和外界环境的分子机制”，并以此为依据设计通过清除耐药质粒逆转细菌耐药性LOY.LOY-LA的技术。为了实现学术理想，刘广宇选择以多重耐药肺炎克雷伯菌为模型，阐释耐药质粒与宿主菌染色体和共驻质粒的相互作用机制。同时，以多重耐药肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌为模型，筛查可以调控耐药质粒携带的耐药与接合基因启动子活性的外界环境因子，并挖掘出介导调控的细菌转录因子，阐明其调控机制。在重大传染病对人民健康和社会经济发展的威胁上升到前所未有高度的背景下，刘广宇在胸怀祖国的同时放眼世界，积极促使我国相关专业领域科研与世界先进国家专业工作实现同频共振。一方面，他立足于我国国民的健康状况与细菌感染临床诊治的痛点，发挥自已基础扎实、思维灵活、善于解决实际问题的特长，积极且扎实地开展工作，希望在病原细菌领域做出具有国际影响力的原创性研究，最终使更多人免受细菌感染的病痛。另一方面，他担任了知名学术期刊MilitaryMedicalResearch、M e t a、Br a i n-X 的青年编委，通过把握专业领域前沿研究动向，更好地开展科研工作，同时传道授业解惑，培养更多临床技能和科研能力兼备的医学人才。历史进步属于奋斗者，学术辉煌属于勤恩者，汗青盛名属于爱国者。刘广宇正对标着灿若星辰的学界先贤而持之以恒拼搏、蜕业业努力。在民族复兴“中国梦”的照耀下，他的学术梦想也在熠熠放明。