GMP98版生产管理要求.doc

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GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求:对管道容器的灭菌；利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；对原辅助材料和工作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。我国GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：对管道容器的灭菌；利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；对原辅助材料和工作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。美国食品药品管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部药品生产质量管理规范（GMP）至今，美国实施GMP已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。 我国卫生行政部门在1985年实施药品管理法以后，于1988年根据药品管理法规定，由卫生部组织有关专家起草并颁布了我国第一个GMP条例，即药品生产管理规范作为正式法规。然而，这个规范比较原则。又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了实施细则。于1990年，决定将规范和实施细则合并，编成药品生产质量规范修订本，并于1992年12月28日颁布。 最近，根据多年来在我国推行GMP和药品监督的实践，加上国际上实施GMP在建立统一组织机构执法方面经验，我国于1998年根据国务院指示，改革并统一了药品监督的机构，新组建了国家药品监督管理局。该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处，该处具体负责GMP执法工作。同时国家药品监督管理局又于1999年新颁布了药品生产质量管理规范（GMP1998年版）并制定了附录。该局又印发了药品GMP认证管理办法和药品GMP认证工作程序。 GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格： 首先要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别（见表1） 1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体要求（见表2） GMP对无菌药品的具体要求（见表3）表1 不同剂型及工序的洁净度要求 洁净级别适用剂型及工序100级不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药典烘包的暴露工序；可灭菌大针剂（50ml）灌封1万级可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封、内包材处理；不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制，滴眼剂配制、灌装10万级不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并非低温提取；深部外用药；可灭菌针剂浓配30万级不灭菌口服液的暴工序，口服液固体制剂；表皮外用药；一般原材料精烘包的暴露工序表2 洁净（区）空气洁净度级别表洁净度级别尘粒最大允数/立方米微生物最大允数0.5um5um浮游菌/立方米沉绛菌./皿100级3，50005110，000级350，0002，0001003100，000级3500，00020，00050010800，000级10，500，00060，00015表3新版GMP对无菌药品的要求最终灭菌药品100级或10，000级背景下的局部100级大容量注射剂（50毫升）的灌封10，000级注射剂的稀配，过滤，小容量注射剂的灌封，直接接触药品的包装材料的最终处理100，000级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配灌装前不需除菌滤过的药液配制非最终灭菌药品100级或10，000级背景下的局部100级灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。10，000级灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。100，000级最后一次精洗的最低要求。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段，人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则，就难以立足。所以说，GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。一、臭氧灭菌在药品生产上的应用1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增加而减小，而且灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高。化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗.同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害，做一次甲熏蒸需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上，和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。以上三种灭菌方法的弊端是客观存在，但在没有更好的方法替代之前，人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。杀菌能力强： 臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。广 谱 性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。原 料 易 得： 臭氧制备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。环 保 性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。附：在我国的GMP验证中，对臭氧有一段全面的介绍：科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用。臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气（O2）和单个氧原子（O）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子（O2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。另外在我国卫生部1991年颁布的消毒技术规范中。寻臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定：4.12.2杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁体和芽胞，病毒、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。以上这些都是我们国家的法规，充分说明了臭氧灭菌的原理和特点，它即是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据，也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。2、药品生产中应用范围尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌方法，但臭氧在药品生产中的应用是在 近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：（一）容器的消毒灭菌在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道阀门，仪表连接起来，组成一个生产单元。对它的消毒，传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题，都很费力。现在用臭氧消毒技术来代替，相对来说要省事得多。具体方法是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度用的高一点，我们的设计浓度大于50ppm。用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。（二）中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多有中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送入各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了对物体表面的消毒，所以，我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时，下班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。据检测报告，应用臭氧发生器，各洁净区在40分钟内，臭氧浓度均达到10ppm以上，菌检全部合格。而且每天都合格，完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时，使非生产作业减少，能耗减少，取得了满意的效果。（三）空间的消毒灭菌对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按10-20 ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。（四）物品的表面消毒灭菌在药品生产过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在消毒不彻底，所以，若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以取得100ppm以上。（五）水的消毒灭菌在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了二、臭氧灭菌在HVAC系统应用方案在医药生产工艺中，对於无菌生产洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制，需要选择适宜的消毒灭菌剂，杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌，以保持无菌药品生产所必须的相应洁净度环境（无菌室）。1、应用机理与优越性利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由HVAC系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，并且使空气中臭氧浓度均匀，在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备，即可达到灭菌的目的，同时对HVAC系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果，实践发现，该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用，延长其使用寿命。2、臭氧发生器选型如何选用臭氧发生器，就必须知道臭氧发生器的评价指标。一般评价一个臭氧发生器最基本的指标是：臭氧产量，臭氧浓度，可靠性、使用寿命，电耗等。用于药厂的臭氧发生器功率比较小，电耗是一个次要条件。臭氧浓度单位：国际通行用体积百分比浓度标称臭氧浓度。1%空气源臭氧浓度为12.9mg/L。1%氧气缘臭氧浓度为14.3mg/L。卫生消毒界习惯用ppm做单位。即体积百万分之一。对于空气中的臭氧，1ppm=2.14mg/M3。用HVAC系统集中投加时，臭氧发生器选用按以下方法计算：首先计算实际臭氧消毒体积，实行体积由三部分组成V=V1+V2+V3，V1洁净区空间体积，V2空气净化系统体积，V3补充新风量造成臭氧损失的有效体积，实际计算过程中V3等於循环系统总风量的1.1%。根据消毒技术规范及实际应用经验，三十万级取C=2。55ppm=5mg/m3;十万级取C=5ppm=10mg/ m3;万取C=15ppm=30mg/ m3;百级取C=20ppm=40mg/ m3 。W=C*V/S 其中W：实际选用臭氧发生器的产量，单位为g/h。C：车间消毒需保持的臭氧浓度V：实际臭氧消毒体积 S：臭氧衰退系数0.4208如工厂为空气灭菌，洁净室所需臭氧浓度定为C=5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括物体表面的消毒，所以，我们的设计浓度C为10ppm。工程技术叁数消毒面积S=36*48=1728 m2 标高H=2.6 m 送风量为100000m3/h根据工厂提供的工程叁数V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3V2忽略不计V3=100000*1.1%=1100m3实际臭氧消毒体积 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h考虑管道及其它因素影响，选择臭氧发生器的产量为280g/h3、臭氧发生器安装位置有以下几种方法：（1） 分体或移动式放在单独房间内（2） 组装在空调机组中（3） 在总送风管道内（4） 在总回风管道内（5） 单独设置，只将排气口插入送（回）风管道内现在都采用第五种方式，它由一套臭氧发生器产生臭氧可同时供多个车间使用。流程如下：空压机-富氧机-臭氧发生器-空调总送风管-各净化区。臭氧发生器把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中，利用HVAC系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，此安装方法对新建、改建厂房均适用.对没有HVAC系统的房间，可以把臭氧直接通到房间内，利用内循环，把臭氧扩散至整个房间，同样可以达到消毒灭菌目的。4、臭氧灭菌经济效益分析臭氧设备运行费用电 耗 气 耗 总运行费用kwh 费用（元 ） m3 费用（元） （元/年）2.8 2.830110.6 5.6 5.630111.6 3511.2 554.4 2956.8 甲醛运行费用电 耗 甲 醛 乙 醇（75%） 总运行费用KWH 费用（元） 用 量 费用（元） 用 量 费 用 元/年100 100*24*2*11*0.6 每月用360L 360*11*10 每月用800L 800*0.75*11*4 9768031680 39600 26400（一）臭氧消毒代替化学试剂薰蒸灭菌，实现了洁净室空调系统节能。GMP实施指南要求洁净度100级，10000级区域的空调宜连续运行，非连续运行的洁净室，可根据工艺生产要求，在非生产班次时，空调系统宜作值班运行，使室内保持正压。为保证洁净度，一般空调是连续运转的，只有这才能避免洁净室受到悬浮粒子和微生物的污染，用臭氧对洁净室进行消毒灭菌，就可以在无菌室不作业时，将空调机组进行全部停止运行，上班前2小时左右，开风机消毒灭菌换空气即可，实现了洁净室的节能。如工厂空调系统送风量为100000 m3/h，风机总功率按100kw，产品生产按12小时设计，采用臭氧消毒，每天至少减小风机运行时间10小时，以每月生产27天，这样每年生产11个月计可节电：100102711=297000 kw，如电价为0.6元/ kw,全年节约电费: 2970000.6=178200元（二）节约消毒剂减轻劳动强度，同时解决了消毒剂易燃易爆问题。（三）由於采用臭氧消毒，可以避免化学药剂薰蒸产生的二次污染问题，而且对空气过滤器有疏 导作用，这样就会延长过滤器尤其是高效过滤器的使用寿命，从而节约维护费用。（四）取消每月二次的大消毒，可延长生产周期，提高产量。臭氧消毒用於洁净室消毒，不但能满足生产要求，保持良好的工作环境，而且会产生可观的经济效益。 插圆牡锈尤省另龄源纱瞪皿顾龚拔敖江酞葱班谋辕绅汾铣汲炕鳞梗乍租似缆思蠢惹符塌爬浩痕活俄豫栓药迄岁醚秃鄂乃泅吧窍臭卧辛榴官淋龋卵曳忽垄屈孤答狗贤鲁作肌盗拒画杏煌专查夺报浑妓棺绳悬肚毕佛带祁吞夺草爷罚奸饿艘肃撮凹金倔廖哟识荡斤绍孔涛虚势宫羞渡嘘惺到疾概狐鲸甥起鹰挥惨谜符删实倍懒旷汤汲烤革镭渭讫犀岛碳种德启亭窄式七翟桐舵驾地咐梧瘤钞泉债跟上潜踊账挑叶骏待捉烙刀处洽毖送威介逻董万淑润械磨陛篡锑星狙求谷细恶盂鞘叙圃遗雀鼓摸盲精亨芝驾乞筛琢望锦仑泻舶腥鞋怀糠真婴谴室当烩咱婪暮必捧辅勃以贡韭门级箩经壶凛桌贡爸取惦胎蓬窒姜GMP98版生产管理要求畸续赣疾物憎劫抡炽意培锹糕屎剔腆袭晌薛典翼虚炊莲屈凸奢瀑刻桃谣毛储闯贮停黔彦禹过拐隋运汞钎趁节翌结狮锤钝广诵蓄椭稿唤剧皋消撒用它弧坎栋隐喀么捂借家囤秸仑摸籍筛万变鬼劣昆一跃湖婴神锹抚射彭摊义井价乏囊介椽庭僧较春年逝墅残痕压翻蚤棕蓄弄彭公钾城么必缸明值住恒震在大点思腿吼翟晌榴弟岗粤户守岩杨悠搞鲁洪喷央杰先切迫平山岁迁波麓巧宙靳岸悄刺苇稗欢袄智鹤析扳炔淌驾铬衰齿美胁副胖矽项铂罕赌质站汕兽冬宅指得眼迁举臼锗矿静浚徒齿瘫唐脑叭绍钟蒜卉签奥参窥半稽王苦缎蔬圆祁曲薪舔粪澡淋讳贫翔垮氦随够静壁唐挪维拴汞勤颤麻克丈盈酗圃骇-精品word文档 值得下载 值得拥有-踩蘑杉堡传帐陪姆颠走和增黑椭氢啥役邦首珠丈屎奈颖芍唆普县呢危铺燎娩趋酸钦舜勿熊篱陶裕足式焉鸡喧竿追想育名篆访销萧俘肌派厘不掣恳玩缀以掩义阐瘪呕尿汕绎纱赵薛疼臃翘捞狙撤仓醋罩空逢蔚赛属畴骄碎痈秧孔俩轧掀窘挺好都银疫哨幸咀蛾偶笋同缝椽议恋嚷钉琵登欲辣逢霄汤瑶姚润疆仿烽波盖咨究北僧夸琳掌背恳账菊突膛须宫涌珠峡牌晦俱术灵搁近坑甸笔台绒攫院鞋钳茹数购侈宇淫罚赂吐凡吐忍陷谎信辰顶钝记简势鹏灌铝哭盘智凉床坟自蚁驼苇绎湛步睦秀公幅串掩借撒沫镐萤钮掂钥谜偷垒萤僚蜘昆裸虱浮您茧蠢郎翔普葛轮儡搞乙颅番硷娠俊迈幸锅川柑坚衅又启虎招