损伤相关模式分子.ppt
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1、损伤相关模式分子(损伤相关模式分子(DAMPsDAMPs)从基础研究到临床应用从基础研究到临床应用2021/10/101 从从19501950年代开始主导免疫学的是自己异己模型年代开始主导免疫学的是自己异己模型(Self-Nonself(Self-Nonself model,SNS)model,SNS),免疫系统通过识别,免疫系统通过识别“自己自己”与与“非己非己”而决定而决定 是否启动适应性免疫应答是否启动适应性免疫应答 在在19801980年代末,年代末,MM和和DCDC(APCAPC)借助模式识别受体)借助模式识别受体“泛特异性泛特异性”识别病原相关的分子模式(识别病原相关的分子模式(p
2、athogen associated molecule pathogen associated molecule pattern,PAMP)pattern,PAMP),从而被激活,并启动针对病原微生物等有害,从而被激活,并启动针对病原微生物等有害 物质的适应性免疫应答。物质的适应性免疫应答。免疫系统在非感染性炎症(移植免疫系统在非感染性炎症(移植/肿瘤肿瘤/自身免疫)中自身免疫)中 作用特点?作用特点?固有免疫的识别机制固有免疫的识别机制 2021/10/102 Polly Matzinger 抗原对机体是否为危险因素,抗原对机体是否为危险因素,以及以及APCAPC的功能状态,乃启动的功能状态
3、,乃启动特异性免疫应答的关键特异性免疫应答的关键2021/10/103危险模式理论危险模式理论 她认为,她认为,T T细胞和免疫应答如此协调并非因为细胞和免疫应答如此协调并非因为SNSSNS模型模型中所谓胚胎期对中所谓胚胎期对“自己自己”的定义,也不是简威古老的的定义,也不是简威古老的“病原病原”定义,而是由于对细胞损伤的定义,而是由于对细胞损伤的“危险危险”定义。抗定义。抗原提呈细胞对危险信号(主要是细胞应激、损伤、坏死原提呈细胞对危险信号(主要是细胞应激、损伤、坏死)发生应答。这些细胞释放的发生应答。这些细胞释放的DAMPsDAMPs让免疫系统知道哪里有让免疫系统知道哪里有问题,需要免疫应
4、答。问题,需要免疫应答。2021/10/104免疫应答启动机制2021/10/105损伤相关模式分子定义:损伤相关模式分子定义:DAMPs是指细胞是指细胞损伤或激活后释放损伤或激活后释放的多种的多种具有免疫调节具有免疫调节活性活性的细胞内分子。又称为报警因子。的细胞内分子。又称为报警因子。器官损伤标志物:器官损伤标志物:ALTTnIVS.DAMPs:ATPST2122021/10/106 只要有只要有1%的肝细胞被破坏,就可使血清酶增高一倍的肝细胞被破坏,就可使血清酶增高一倍 (一一)丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤,丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤,使病情恶化。使病情恶化。(
5、二二)丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。(三三)丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。uALT:uATP:研究发现,肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放研究发现,肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放大量大量ATPATP,引起炎症复合体活化,从而触发细胞因子的,引起炎症复合体活化,从而触发细胞因子的合成和释放,启动并进一步放大炎症反应、激活免疫合成和释放,启动并进一步放大炎症反应、激活免疫系统,导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化系统,导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化方向方向,对组织愈合、
6、修复与异常重构进行调控。,对组织愈合、修复与异常重构进行调控。2021/10/107TnI:涉及心肌坏死ST2:涉及心肌重构和间质纤维化DAMPsDAMPs在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景!在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景!2021/10/108损伤相关模式分子分类:损伤相关模式分子分类:u(三)细胞外基质降解产物:透明(三)细胞外基质降解产物:透明质酸和硫酸肝素等质酸和硫酸肝素等u(四)一组以(四)一组以LeaderlessLeaderless方式分泌方式分泌的细胞因子:的细胞因子:IL-1IL-1、IL-33IL-33及其受体及其受体物质物质ST2ST2等等u(
7、一)细胞内蛋白分子:(一)细胞内蛋白分子:HMGB-1HMGB-1、HSPHSP、S100S100u(二)非蛋白类嘌呤分子及其降解产物:(二)非蛋白类嘌呤分子及其降解产物:ATPATP、ADPADP、腺苷、尿酸、腺苷、尿酸2021/10/109DAMPsDAMPs调节炎症反应机制:调节炎症反应机制:(一)直接促进炎性介质释放,调节炎症反应和组织损伤。(一)直接促进炎性介质释放,调节炎症反应和组织损伤。(二)调节固有和获得性免疫发展方向,影响炎症反应发展转归(二)调节固有和获得性免疫发展方向,影响炎症反应发展转归(三)诱导免疫细胞向炎症部位迁移。(三)诱导免疫细胞向炎症部位迁移。(四)增加炎性细
8、胞粘附浸润能力。(四)增加炎性细胞粘附浸润能力。2021/10/10102021/10/1011一一.高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)B1(HMGB-1)高高迁迁移移率率族族蛋蛋白白1 1(high high mobility mobility group group box box 1 1,HMGB-1HMGB-1)是是一一种种分分子子量量为为30kDa30kDa的的核核蛋蛋白白,是是普普遍遍存存在在于于真真核核细细胞胞核核内内的的染染色色体体结结合合蛋蛋白白,具具有有类类似似细细胞胞因子的作用,在无菌性损伤和外源性感染时释放因子的作用,在无菌性损伤和外源性感染时释放2021
9、/10/1012HMGB1在感染和缺血时的释放在感染和缺血时的释放 H HM M G GB B1 1是是一一种种在在感感染染的的晚晚期期和和无无菌菌性性损损伤伤的的早早期期出出现现的的介介质质。感感染染激激活活固固有有免免疫疫细细胞胞产产生生H HM MG GB B1 1,其其发发生生有有一一个个严严重重滞滞后后,成成为为早早期期 T TN NF F响响应应的的下下游游反反应应。当当组组织织缺缺血血和和其其他他原原因因导导致致无无菌菌性性细细胞胞损损伤伤时时,H HM MG GB B1 1作作为为早早期期调调节节介介质质释释放放反反过过来来激激活活后后续续的的 T TN NF F和和细细胞胞因
10、因子子的的释释放放2021/10/1013 S100S100蛋蛋白白一一组组小小分分子子量量(10-20kDa10-20kDa)的的酸酸性性蛋蛋白白质质,于于19651965年年从从牛牛脑脑中中分分离离的的一一个个亚亚细细胞胞片片段段,高高浓浓度度存存在在于于神神经经胶胶质质细细胞胞和和中中枢枢及及周周围围神神经经系系统统的的雪雪旺旺细细胞胞以以及及垂垂体体前前叶叶细细胞胞中中,被被认认为为是是神神经经胶胶质质的的标标记记蛋蛋白白。是是脑脑内内主主要要和和最最具具活活性性的的成成分分。被被认认为为是是中中枢枢神经特异性蛋白。神经特异性蛋白。二二.神经胶质细胞特异性蛋白(神经胶质细胞特异性蛋白(
11、S100S100蛋白)蛋白)应用:近年来将测定生物体液中应用:近年来将测定生物体液中S100S100蛋白蛋白浓度作为脑损伤的一种标志物。在肿瘤浓度作为脑损伤的一种标志物。在肿瘤(黑色素瘤)中表达升高。(黑色素瘤)中表达升高。2021/10/1014蛋白蛋白胞外生物学功能胞外生物学功能具有诊断价值的疾病研究具有诊断价值的疾病研究S100A8/S100A9S100A8/S100A9激活巨噬细胞激活巨噬细胞抗微生物活性抗微生物活性诱导诱导CD11bCD11b的表达的表达提高转膜率提高转膜率白细胞迁移白细胞迁移诱导凋亡诱导凋亡感染感染类风湿性关节炎类风湿性关节炎银屑病关节炎银屑病关节炎反应性关节炎反应
12、性关节炎青少年原发性关节炎青少年原发性关节炎囊性纤维化病囊性纤维化病克罗恩病克罗恩病溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎粪便检测肠道炎症粪便检测肠道炎症肾炎肾炎结缔组织疾病结缔组织疾病青少年型皮肌炎青少年型皮肌炎S100A12S100A12上调内皮细胞黏附分子上调内皮细胞黏附分子激活炎性细胞激活炎性细胞抗微生物活性抗微生物活性感染感染类风湿性关节炎和银屑病关节炎类风湿性关节炎和银屑病关节炎青少年原发性关节炎青少年原发性关节炎囊性纤维化病囊性纤维化病炎性肠病炎性肠病川崎病川崎病S100蛋白在其他疾病中的应用蛋白在其他疾病中的应用2021/10/1015三三.HSPHSP l 病病理理状状态态,参参与与炎炎症
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