密固达临床试验介绍课件-PPT文档【可编辑的PPT文档】.ppt

目目 录录uu密固达作用机制密固达作用机制密固达作用机制密固达作用机制1.分子结构决定独特的效果2.体外研究最强的抗骨吸收作用3.药理结构特点强大吸附力与抗骨吸收作用uu密固达与密固达与密固达与密固达与PagetPaget骨病骨病骨病骨病uu密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松 1密固达简介密固达简介u通用名称：唑来膦酸注射液u商品名称：密固达（Aclasta）u规格:100ml：5mg（以唑来膦酸无水物计）u性状:本品为无色的澄明液体2N NP POOOOP POHOHOHOHOHOHOHOHOHOHC C双膦酸药物双膦酸药物不同的不同的 R2 侧链结构侧链结构利塞膦酸利塞膦酸利塞膦酸利塞膦酸N NN NP POOOOP POHOHOHOHOHOHOHOHHOHOC C唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸H H2 2N NP POOOOP POHOHOHOHOHOHOHOHOHOHC C伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸阿伦膦酸阿伦膦酸阿伦膦酸阿伦膦酸CHCH3N NP POOOOP POHOHOHOHOHOHOHOHOHOHC C3唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103唑来膦酸唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R=0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍4高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通过循环强大的再吸附通过循环强大的再吸附作用作用BP低脱离低脱离BP迅速吸收迅速吸收G Russell 2005注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:HONNOO=PPOHOHOHOH唑来膦酸具有更长的作唑来膦酸具有更长的作用周期用周期唑来膦酸在骨组织循环的可能机制唑来膦酸在骨组织循环的可能机制5Sham OVXalendronate 200 g/kgZOL 0.8 g/kgZOL 4.0 g/kg 近端胫骨干骺端近端胫骨干骺端近端胫骨干骺端近端胫骨干骺端近端胫骨干骺端近端胫骨干骺端pQCT pQCT Gasser JA,Green J.Bone.2002;30(3):41S.松质骨 BMD(%)周6040200048121620242832OVX+1 x ZOL IVZOL 20 g/kg成人唑来膦酸5mg的等效剂量ZOL 100 g/kgZOL 500 g/kg唑来膦酸单次静脉给药唑来膦酸单次静脉给药对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用6 去卵巢大鼠治疗去卵巢大鼠治疗去卵巢大鼠治疗323232周后近端胫骨干骺端周后近端胫骨干骺端周后近端胫骨干骺端Micro-CTMicro-CTMicro-CT图像图像图像Gasser JA,Green JR.Bone.2002;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的等效剂量OVXOVX 4 g/kg4 g/kg 2020 g/kgg/kg100 g/kg100 g/kgSHAMSHAM单次静脉注射人类的等效剂量单次静脉注射人类的等效剂量对于骨组织微结构具有保护作用对于骨组织微结构具有保护作用7唑来膦酸防止去卵巢大鼠唑来膦酸防止去卵巢大鼠骨组织结构恶化以及生物力学的降低骨组织结构恶化以及生物力学的降低防止去卵巢导致的以下参数降低防止去卵巢导致的以下参数降低:u 骨体积分数 1u 骨小梁厚度1u 骨小梁数量 1u 连接的密度 1u 承受最大应力(椎体)1u 承受最大压力(股骨:3点弯曲试验)2u能量吸收2防止去卵巢导致的以下参数增加防止去卵巢导致的以下参数增加:u 骨小梁间隙 1u 结构模型参数 11.Glatt M,et al.Osteoporos Int.2004;15:707-715.2.Hornby SB,et al.Calcif Tissue Int.2003;72:519-527.81.Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.2.Data on file,Novartis.体外颅骨测量：抑制重吸收体外颅骨测量：抑制重吸收体外颅骨测量：抑制重吸收体外颅骨测量：抑制重吸收 vs vs 矿化作用矿化作用矿化作用矿化作用治疗比治疗比抑制矿化抑制矿化抑制骨吸收抑制骨吸收化合物化合物400200.05阿伦膦酸IC50(M)2IC50(M)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑来膦酸 0.4氯屈膦酸 50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用具有更高的治疗比具有更高的治疗比9唑来膦酸在唑来膦酸在唑来膦酸在唑来膦酸在PagetsPagets骨病的应用骨病的应用骨病的应用骨病的应用*HORIZON(Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly).Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.HORIZON*-Pagets骨病临床研究骨病临床研究:疗效终点疗效终点uu患者总数患者总数:N=357:N=357uu主要终点主要终点:治疗反应治疗反应 过高的过高的SAPSAP水平降低水平降低 75%75%或或或或治疗治疗66个月个月SAPSAP水平达到正常的百分比水平达到正常的百分比 uu次要终点：次要终点：治疗治疗2828天天SAPSAP水平达到正常的百分比水平达到正常的百分比产生治疗反应的时间产生治疗反应的时间骨吸收指标的变化骨吸收指标的变化血浆血浆 CTXCTX尿尿 CTXCTX11 2 个月1Zoledronic Acid(n=176)%产生治疗反应的患者百分比*6 个月290639689%,P .001%,P .001反应患者 碱性磷酸酶正常患者%产生治疗反应的患者百分比*产生治疗反应:过高的SAP水平降低75%.Dosage:RIS:60 days:1 x 30 mg/day;Zoledronic Acid:single infusion of 5 mg.1.Lyles K,et al.Poster presented at ECCEO5;March 16-19,2005;Rome,Italy.2.Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.治疗治疗2个月和个月和6个月时个月时唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临床疗效唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临床疗效Risedronate(n=171)47267458Zoledronic Acid(n=176)Risedronate(n=171)12天数010203040506070809010010286391182*7%碱性磷酸酶水平正常患者百分比(%)*P .001.唑来膦酸与利塞膦酸治疗：唑来膦酸与利塞膦酸治疗：碱性磷酸酶正常化疗效比较碱性磷酸酶正常化疗效比较Zoledronic Acid(n=176)Risedronate(n=171)Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%13*P .0010 10286391182天数0100200300400500全血碱性磷酸酶水平(U/L)*随访时平均血浆碱性磷酸酶水平随访时平均血浆碱性磷酸酶水平(SE)SE)唑来膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)正常范围Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.*P .001*P .001*P .001*P .001唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶水平恢复正常唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶水平恢复正常14HORIZON-PFT HORIZON-PFT(Pivotal Fracture Trial(Pivotal Fracture Trial关键部位骨折试验关键部位骨折试验关键部位骨折试验关键部位骨折试验)2301 2301 研究核心内容研究核心内容研究核心内容研究核心内容密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松-全面降低各部位骨折风险全面降低各部位骨折风险全面降低各部位骨折风险全面降低各部位骨折风险,提高骨密度提高骨密度提高骨密度提高骨密度Health Outcomes and Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture TrialThe NEW ENGLANDJOURNAL of MEDICINEESTABLISHED 1812MAY 3,2007VOL.356 NO.18Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatmentof Postmenopausal OsteoporosisDennis M.Black,Ph.D.,Pierre D.Delmas,M.D.,Ph.D.,Richard Eastell,M.D.,Ian R.Reid,M.D.,Steven Boonen,M.D.,Ph.D.,Jane A.Cauley,Dr.P.H.,Felicia Cosman,M.D.,Pter Lakatos,M.D.,Ph.D.,Ping Chung Leung,M.D.,Zulema Man,M.D.,Carlos Mautalen,M.D.,Peter Mesenbrink,Ph.D.,Huilin Hu,Ph.D.,John Caminis,M.D.,Karen Tong,B.S.,Theresa Rosario-Jansen,Ph.D.,Joel Krasnow,M.D.,Trisha F.Hue,M.P.H.,Deborah Sellmeyer,M.D.,Erik Fink Eriksen,M.D.,D.M.Sc.,and Steven R.Cummings,M.D.,for the HORIZON Pivotal Fracture TrialBlack DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.16HORIZON Pivotal Fracture TrialHORIZON关键骨折临床研究关键骨折临床研究(PFT)概述概述u研究目的：观察唑来膦酸5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效u为期为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究27个国家，个国家，239各研究中心的各研究中心的7736名女性入组名女性入组 u治疗方法：治疗方法：每年一次静脉输注唑来膦酸每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂毫克或安慰剂基础补充钙剂 10001500 mg/d;维生素 D 4001200 IU/du主要疗效终点第I层面：降低3年椎体骨折风险第I和II层面：延长3年发生髋部骨折的时间ZOL=zoledronic acidBlack DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.17新发椎体骨折发生率新发椎体骨折发生率%60%*(43%,72%)71%*(62%,78%)0 01010010203年年5 515151.5%(42/2822)3.7%(106/2853)2.2%(63/2822)7.7%(220/2853)3.3%(92/2822)10.9%(310/2853)70%*(62%,76%)*P .0001,relative risk reduction vs placebo(95%confidence interval)Adapted from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年椎体形态骨折发生率降低达年椎体形态骨折发生率降低达70%ZOL 5 mg 安慰剂18唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年多发年多发(2)椎体形态骨折椎体形态骨折发生率降低达发生率降低达89%89%*(77%,95%)3年多发年多发(2)椎体骨折椎体骨折0.2%(7/2822)2.3%(66/2853)多发多发(2)椎体骨折发生率椎体骨折发生率%0213ZOL 5 mg 安慰剂*P=.0001,relative risk reduction vs placebo(95%confidence interval)Data from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.19*Relative risk reduction vs placebo(95%confidence interval)Adapted from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.P=.00241230Placebo(n=3861)ZOL 5 mg(n=3875)首次髋部骨折发生的时间首次髋部骨折发生的时间(月月)036912151821242730333641%*(17%,58%)唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年髋部骨折累积危险性降低达年髋部骨折累积危险性降低达41%累积危险性累积危险性(%)20P .0001累积危险性累积危险性(%)发生第一次临床椎体骨折的时间（月）发生第一次临床椎体骨折的时间（月）036912151821242730333677%*(63%,86%)Placebo(n=3861)ZOL 5 mg(n=3875)1230*Relative risk reduction vs placebo(95%confidence interval)Adapted from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年临床椎体骨折年临床椎体骨折累积危险性降低达累积危险性降低达77%21P=.0002发生第一次非椎体骨折的时间（月）发生第一次非椎体骨折的时间（月）24681012036912151821242730333625%*(13%,36%)Placebo(n=3861)ZOL 5 mg(n=3875)0*Relative risk reduction vs placebo(95%confidence interval)Adapted from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年非椎体骨折年非椎体骨折累积危险性降低达累积危险性降低达25%累积危险性累积危险性(%)22Values above bars are 3-year cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates.*P=.0024;P .0001;P=.0002;relative risk reduction vs placebo Hip fracture was not excluded from analysis of non-vertebral fracture.Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.41%*(17%,58%)77%(63%,86%)25%(13%,36%)临床椎体骨折临床椎体骨折髋部骨折髋部骨折非椎体骨折非椎体骨折1.4%(52/3875)0.5%(19/3875)2.5%(88/3861)2.6%(84/3861)8.0%(292/3875)10.7%(388/3861)3年新发临床骨折累积危险性（年新发临床骨折累积危险性（%）010515唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年降低临床骨折累积危险性年降低临床骨折累积危险性（髋部、椎体、非椎体）（髋部、椎体、非椎体）ZOL 5 mg Placebo23061218243036月月2.00.02.04.06.08.05.90*3.66*2.39*与基线比较变化率与基线比较变化率%ZOL 5 mgPlacebo268262236228265258226212ZOL n=PBO n=Bracketed values are least square mean difference,ZOL vs placebo*P .0001,P-value computed from 3-way ANOVA with treatment,stratum and center as explanatory variables.Adapted from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.6.71%*与安慰剂比较与安慰剂比较与安慰剂比较与安慰剂比较唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3 3年显著增加椎体年显著增加椎体年显著增加椎体年显著增加椎体BMDBMD24与安慰剂比较与安慰剂比较唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年显著增加全髋年显著增加全髋BMD2.01.00.01.02.03.04.03.05.035153516322830613543354232483077ZOL n=PBO n=Bracketed values are least square mean difference,ZOL vs placebo*P .0001,P-value computed from 3-way ANOVA with treatment,stratum and region as explanatory variables.Adapted from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.061218243036月月2.83*1.93*4.70*ZOL 5 mgPlacebo6.02%*与基线比较变化率与基线比较变化率%25与安慰剂比较与安慰剂比较唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年显著增加股骨颈年显著增加股骨颈BMD061218243036月月2.01.00.01.02.03.04.03.05.02.17*1.58*3.89*ZOL 5 mgPlacebo35223522323430673549354832543083ZOL n=PBO n=Bracketed values are least square mean difference,ZOL vs placebo*P .0001,P-value computed from 3-way ANOVA with treatment,stratum and region as explanatory variables.Adapted from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.5.06%*与基线比较变化率与基线比较变化率%26Placebo CT检测骨结构结果显示检测骨结构结果显示唑来膦酸治疗后骨小梁结构得到保留唑来膦酸治疗后骨小梁结构得到保留Recker R,et al.Presented at:34th European Symposium on Calcified Tissues;May 5-9,2007;Copenhagen,Denmark.Abstract PO21-M.ZOL 5 mg唑来膦酸与安慰剂组间比较唑来膦酸与安慰剂组间比较骨小梁体积骨小梁体积(BV/TV(BV/TV，16.59%vs,13.52%,16.59%vs,13.52%,P P0.015)0.015)骨小梁数量骨小梁数量(1.31/mm vs.1.22/mm,(1.31/mm vs.1.22/mm,P P0.006),0.006),骨小梁空间骨小梁空间(0.76 mm vs.0.82 mm,(0.76 mm vs.0.82 mm,P0.008),P0.008),连接的密度连接的密度(4.32/mm(4.32/mm3 3 vs.3.57/mm vs.3.57/mm3 3,P0.052).P0.052).27唑来膦酸静脉给药后唑来膦酸静脉给药后3天内出现的常见症状天内出现的常见症状（5%）0246810121416给药次数给药次数发热肌痛流感样症状头痛关节痛123123123123123发生率发生率(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰剂组1%Data from Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.28OTC解热镇痛药可以有效降低给用后症状解热镇痛药可以有效降低给用后症状0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863给药后时间给药后时间(小时小时)口表测量平均体温变化口表测量平均体温变化(SEM)(C)ZOL&扑热息痛ZOL&布洛芬ZOL&PLACPLAC&PLACDesign:2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days.Oral study medication started 4 hours after infusion29唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松患者具有广泛疗效唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松患者具有广泛疗效u绝经后骨质疏松女性，一年一次静脉给予唑来膦酸5mg，治疗3年可以显著降低1：椎体骨折(变形性骨折70%,临床骨折77%)1髋部骨折(41%)1非椎体骨折(25%)1骨折或疼痛导致的卧床/活动受限时间身高缩短1u与安慰剂比较具有显著增加BMD作用1u36个月内骨形成与骨吸收指标降低至绝经前水平，并维持1 u患者对药物的耐受性良好1u预防骨折的疗效以及良好的依从性提示唑来膦酸5mg治疗骨质疏松具有显著优势11.Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.2.Black DM,et al.Presented at:ASBMR 28th Annual Meeting;September 15-19,2006;Philadelphia,Pa.Abstract 1054.30