基于“脾虚为本”成因关联性探析功能性消化不良致病机制.pdf

Nov.2023 Vol.47 No.6 18 Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese Medicine 【引文格式】李淑婷,杨家霖,蔡冰洁,等.基于“脾虚为本”成因关联性探析功能性消化不良致病机制J.中国中医药图书情报杂志,2023,47(6):18-23.专题论坛 基于“脾虚为本”成因关联性探析功能性消化不良致病机制李淑婷 1，杨家霖 1，蔡冰洁 2，刘陈 1，吴文洁 2，杨维 1，李韶菁 11.中国中医科学院中药研究所，北京 100700；2.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012摘要：功能性消化不良（FD）是消化系统常见疾病，其病势绵长、难以根治，对患者日常生活产生严重影响。FD胃肠动力障碍、肠道菌群失调、线粒体功能紊乱等发病机制与中医学脾虚后脾胃升降失司、肠道传送失职等观点相契合。本文从“脾虚”与FD的致病机制关联性入手，将“脾主肌肉”“脾主运化”“脾为后天之本”与FD关键病机相结合进行论述，深入探讨脾脏在FD发生发展及治疗过程中的重要性，为中医药治疗FD提供理论依据。关键词：功能性消化不良；脾虚；致病机制；中医药中图分类号：R256.3 文献标识码：A 文章编号：2095-5707(2023)06-0018-06DOI：10.3969/j.issn.2095-5707.202306053开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Exploration on the Pathogenic Mechanism of Functional Dyspepsia Based on the Causative Correlation of“Spleen Deficiency as the Root”LI Shuting1,YANG Jialin1,CAI Bingjie2,LIU Chen1,WU Wenjie2,YANG Wei1,LI Shaojing1（1.Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China;2.Anhui University of Chinese Medicine,Hefei 230012,China）Abstract:Functional dyspepsia(FD)is a common functional disease of digestive system,which is long and difficult to cure,with a serious impact on the daily life of FD patients.The pathogenic mechanisms of FD,such as gastrointestinal motility disorder,intestinal flora disorder,mitochondrial function dysfunction,etc.,are consistent with the views of“spleen deficiency”in TCM,such as the imbalance of qi movement of spleen and stomach and dysregulation of intestinal transmission.Starting from the correlation between“spleen deficiency”in TCM and the pathogenic mechanism of FD,this article systematically discussed the key pathogenesis of FD with the combination of“spleen governing muscles”,“spleen governing transportation and transformation”and“spleen being acquired foundation”in the basic theories of TCM,and further discussed the importance of spleen in the occurrence,development and treatment of FD,providing theoretical basics for TCM treatment of FD.Keywords:functional dyspepsia;spleen deficiency;pathogenesis;TCM功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）表现为机体具有消化不良症状，但不出现任何能够解释疾病产生原因的代谢性、器质性或系统性疾病1。FD分为表现以上腹部疼痛及上腹部烧灼感为主的餐后不适综合征（postprandial distress syndrome，PDS）、以餐后饱胀感及早饱为主的上腹痛综合征（epigastric pain syndrome，EPS），以及PDS重叠EPS 3种亚型2。基金项目：国家重点研发计划（2017YFC1701900）；中国中医科学院科技创新工程项目（CI2021A02001、CI2021A04902）通讯作者：杨维，E-mail：；李韶菁，E-mail：中国中医药图书情报杂志2023 年 11 月第 47 卷第 6 期 19 在亚洲，综合地理环境、社会经济、生活饮食习惯等多方面因素，发展中国家FD发病率较发达国家高3。在中国，李晓波等4对782例消化不良患者进行调查表评分，结果显示FD患者占比69.4%。此外，FD还可与肠应激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）、胃食管反流疾病等胃肠道功能性疾病重叠存在5-6；或因临床症状相似难以区分7，如胃轻瘫综合征。由于FD患者无器质性病变，不同亚型FD症状不同，目前西医多为经验性治疗，如消灭幽门螺杆菌（Hp）、抑制胃酸、调节胃肠动力、抗抑郁等2。FD亚型之间发病机制差异尚不清楚，没有将该病的治疗机制依据中医辨证作深入讨论。脾虚型FD是当代社会十分常见的FD类型，因此，需要在现有资料基础上，以脾虚为出发点，基于“脾虚为本”对FD的致病机制作深入研究和分析，为解释中医药治疗FD的途径理清思路。1中医对功能性消化不良的认识中医对功能性消化不良的认识FD的定义源自西医，认为其病起胃和十二指肠。中医学认为，FD病位在脾胃，基本病机在于脾气虚弱，中焦气机不畅致胃气壅滞，脾胃升降失常。脾主中州，安和五脏，因此FD发病与肝、肾、心等也有一定关系。“喜食寒凉”“喜好辛酸”“怒气暴伤”“脾胃久虚”“脾湿”均可成为FD诱因8。现代医家认为，FD患者常表现为本虚标实、虚实并见，无明显纯虚纯实证9。张声生等10认为，需以“寒热虚实”为四纲，辨别病因病性，对FD患者做到辨证论治。2功能性消化不良中医证型功能性消化不良中医证型根据FD临床表现，可分为脾虚气滞证、肝胃不和证、脾胃湿热证、脾胃虚寒（弱）证、寒热错杂证5种11。张声生等12对565例FD患者证候分布的分析研究指出，脾虚气滞型 FD 患者占比最多（262 例，46.4%），其余脾虚相关证型包括脾胃虚寒证、脾胃虚弱证，共97例，占比17.2%。刘华一教授认为，FD肝胃不和证和脾虚气滞证是最常见的2种证型13。肝气失于疏泄，日久克脾，脾胃运化失司亦导致脾虚。同样，李延萍教授认为，脾虚为FD致病之本，贯穿疾病始终14。由此可见，脾虚是FD关键因素，有必要将FD的致病机制与中医“脾虚”结合进行思考。3“脾虚脾虚”与功能性消化不良致病机制相关性与功能性消化不良致病机制相关性3.1“脾主肌肉”与胃肠动力障碍、内脏高敏感“脾主身之肌肉”典出素问痿论篇，指脾能将摄入的水谷精微疏布至全身以充养肌肉，维持正常的生理功能。素问太阴阳明论篇“脾病而四支不用四支不得禀水谷气筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉”。由此看来，脾气虚则肌肉痿软无力，致使胃肠运动异常及对刺激的忍耐阈值降低。因此，可将该理论与FD患者胃肠动力障碍、内脏高敏感的临床表现结合看待。3.1.1胃肠动力障碍3.1.1.1胃肠平滑肌舒缩功能异常 脾虚型FD大鼠胃体纵行肌和胃窦环行肌肌条舒缩活动存在异常，导致摄入食物堆积在远端胃并且食物研磨时间延长，最终造成消化效率低下，胃排空时间延长15。基于脑肠轴的复杂性，胃肠平滑肌的舒缩运动受多种神经递质调控，常见的兴奋性神经递质乙酰胆碱（ACh）、5-羟色胺（5-HT）、促生长素，抑制性神经递质血管活性肠肽（VIP）、生长抑素等成为研究平滑肌舒缩功能的切入点。研究显示，连朴饮对FD大鼠胃窦平滑肌ACh和5-HT反应性降低具有改善作用，增强胃窦平滑肌自发性舒缩活动16。胃肠舒缩功能与平滑肌三磷酸腺苷（ATP）释放密切相关，神经递质通过VIP调控RohA，进而激活其关键转接分子ROCK2，最终通过RhoA/ROCK2/MYPT1信号通路对ATP的释放产生影响17。另有研究发现，脾虚型FD大鼠胃窦组织平滑肌组织环磷酸鸟苷（cGMP）含量过高，存在 CNP/NPR-B/cGMP信号通路异常，推测该通路是脾虚型FD病因的上游表现。而作为第二信使的cGMP含量过高后，所激活的下游通路如何发挥抑制平滑肌的收缩功能仍不清楚18。Ca2+浓度变化影响平滑肌舒缩，吕林等19-20发现，脾虚1号方通过调节CaM-MLCK-MLC通路促进胃动力。目前，针对胃肠平滑肌舒缩功能障碍的研究主要围绕胃肠组织ATP的合成和释放、Ca2+调节通道、肌球蛋白轻链激酶通路、平滑肌细胞自噬与凋亡及脑肠肽对上述功能的影响。3.1.1.2Cajal间质细胞功能异常 胃肠道依靠平滑肌细胞的正常电活动维持基本节律，平滑肌慢波被认为是消化道的动力基础。Cajal间质细胞（ICC）存在于环肌层、纵肌层之间，相互交织形成细胞网络，能够自发产生慢波，具有基本电节律起搏、传播作用21-22，使腔内内容物有序推进。因此，ICC生理功能异常是引发胃肠动力障碍的关键因素之一。BALB/c小鼠腹腔注射ACK2阻断Kit受体后，小肠ICC功能性消失，原因是分化成ICC前体细胞缺乏Kit诱导，转而分化为含有肌肉细胞标志蛋白Desmin的平滑肌细胞表型23，使肠道起搏功能受阻，引发消化系统疾病。Zhang等24发现，FD大鼠肠肌层间ICC自噬标志物Beclin1、LC3B表达升高，而分化标志物c-kit、干细胞因子表达降低，同时观察到ICC发生细胞器变性、空泡化、自噬小体增多等超微结构改变，以及与周围细胞的间隙连接减Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese MedicineNov.2023 Vol.47 No.6 20 少，揭示了ICC超微结构改变与自噬反应增强关联，并推测ICC自噬与分化呈负相关。Zhang等25发现，FD模型大鼠胃窦、小肠组织缝隙连接蛋白43（Cx43）表达下降，电针“足三里”10 d后，Cx43表达升高，且胃窦及小肠组织ICC超微结构恢复正常。近年提出的肠神经系统-ICC-平滑肌细胞（ENS-ICC-SMC）网络中，ICC作为信息整合的中转站，在肠神经向SMC信号转导过程中起关键作用。肝郁脾虚型FD模型大鼠ENS-ICC-SMC网络超微结构改变，ICC形态模糊，细胞间空隙变大，与周围SMC缝隙样连接消失，胞质线粒体肿胀、空泡化，存在明显脂滴26。王小娟等27通过血清药理学方法发现，上述模型大鼠给予含药血清干预后，小肠ICC IP3受体、Ry受体蛋白及mRNA表达上调，从Ca2+通道调节角度解释舒胃汤对FD的干预作用。目前对ICC的研究主要集中于细胞凋亡和自噬、增殖与分化、超微结构、Ca2+信号等方面，对于FD患者胃肠动力障碍具有一定解释意义。3.1.2内脏高敏感内脏高敏感是指肠道对于机械膨胀、温度、化学刺激、缺血等条件的敏感性增加，痛觉敏锐，是功能性胃肠病的常见表现，是FD重要发病机制之一28-29。在FD和IBS中，患者胃肠道敏感性与胃肠道不适程度成正比30。外周内脏传入神经元、脊髓背角神经元敏化和伤害性感受器及下行神经元兴奋与抑制异常是内脏高敏的形成机制。张声生等31对近20年调肝理脾法治疗FD的文献总结发现，调肝理脾法利用通补兼施、动静结合治则对FD进行治疗后，内脏高敏状态得到改善，认为该治法能够与FD肝脾不调的病机相契合。近年来，对于FD内脏高敏感治疗集中在5-HT及其上下游靶点，并围绕5-HT的分泌细胞肠嗜铬细胞展开相应研究。六君子加减方通过调节5-羟色胺3受体（5-HT3r）信号通路减少FD大鼠肠嗜铬细胞数量、降低5-HT、色氨酸羟化酶1、配对盒4、5-HT3r表达，对FD内脏超敏反应起到缓解作用32。EPAC1/PIEZO2轴在调节肠嗜铬细胞释放5-HT中也具有一定作用，交换蛋白1（EPAC1）作为细胞内第二信使cAMP的效应蛋白，其信号传导选择性增强机械敏感通道蛋白 2（PIEZO2）介导的机械传导33。PIEZO2感应肠嗜铬细胞受到的机械刺激，分泌5-HT。抑制EPAC1能够有效减少5-HT分泌，缓解内脏高敏症状，该理论在香砂六君子汤、电针“足三里”的研究中得到证实34-35。此外，神经系统伤害性感受器瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）活性可被活化的蛋白酶激活受体2（PAR2）增强，从而引起传递痛觉信息的神经肽类物质P物质、降钙素基因相关肽释放，使内脏敏感性增高。研究证明，电针“足三里”还可通过抑制FD大鼠胃组织PAR2、TRPV1蛋白高表达，干预FD大鼠内脏高敏感状态36。前扣带皮层吻侧是介导内脏超敏反应的重要脑区，内脏高敏模型大鼠前扣带皮层吻侧存在反应性星形胶质细胞增生现象，该区域原癌基因蛋白c-fos、血小板反应蛋白-1和脑源性神经生长因子过表达可通过MAPK/ERK信号通路抑制信号传导与转录激活因子1磷酸化，进而抑制星形胶质细胞活化，降低中枢敏化程度37。3.2“脾主运化”与肠道菌群失调、幽门螺杆菌感染“脾主运化”是济生方中对中医学“脾”的生理功能的简要概括。中医古籍对其最早论述出自素问经脉别论篇“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，依靠脾阳温煦和脾气升清将精微物质输布全身，这与肠道菌群帮助机体获取营养具有相似意义；吕林等38将脾主运化水液功能失常与FD病因、临床症状结合分析，提出脾为水液代谢枢纽，认为FD患者脾阳不振，运化无权，水湿内生，湿邪困脾。Hp感染是脾虚湿热型FD患者的常见病因，脾胃的湿热环境与水液代谢联系紧密，故而将肠道菌群失调、Hp感染与“脾主运化”理论结合探讨。3.2.1肠道菌群失调小肠分清泌浊，可将摄入的食物分为水谷精微及糟粕，分别上输于脾、下达大肠。由此看来，脾与小肠的生理功能相辅相成，密不可分。Shanahan等39利用16S rRNA基因扩增测序法对86名志愿者（包含54名FD患者）的十二指肠黏膜相关菌群进行分析，发现厚壁菌门、拟杆菌门和梭杆菌门主要组成的相对丰度与患者FD病情严重程度有关。Tziatzios等40对于FD患者肠道菌群分析发现，差异菌种在门水平表现为厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门、梭杆菌门；属水平表现为链球菌属、普雷沃氏菌属、韦荣氏球菌属、放线菌属等。大脑和肠道之间存在明确的脑肠互动关系，当中枢神经系统感受情绪、压力等外界刺激后，经自主神经系统、肠道神经系统形成的神经-内分泌-免疫网络影响胃肠道功能。相反，肠道菌群也可调节或直接释放神经递质作用于大脑。肠道菌群失衡后，细菌代谢物的异常和毒素的分泌可引发十二指肠轻微炎症反应，进而引发紧密连接蛋白claudin-1、occludin、ZO-1及其mRNA表达下降，最终导致肠黏膜生物屏障功能障碍41-42。Taki等43研究表明，与对照组相比，FD患者十二指肠claudin-3 mRNA表达明显上升，而claudin-1、中国中医药图书情报杂志2023 年 11 月第 47 卷第 6 期 21 claudin-2、claudin-4、claudin-8、claudin-15、occludin和ZO-1 mRNA表达无明显差异。肠道菌群失调后，胃肠激素分泌失常、肠黏膜生物屏障受损、微生物-肠-脑轴失调是目前的研究热点。但FD发病与肠道菌群的关系、菌群调节策略及相关通路的研究还需进一步丰富。3.2.2幽门螺杆菌感染Hp感染与FD密切相关，为FD常见合并症，也是FD的病因之一44-46。当FD患者出现合并Hp感染时，通常首先采取Hp根除治疗。但1项荟萃分析47发现，Hp根除治疗能够降低FD发展为消化性溃疡的概率，但是Hp根除治疗对于Hp阳性的FD患者不是完全有效，与此同时还会增加药物带来的不良反应。只有少数FD患者在Hp根除后完全康复，10%16%的FD患者在Hp完全根除后FD病症好转，但未痊愈。并且Hp根除治疗的有效率在亚洲与西方国家也有差异48-49。由此可见，Hp不是FD发病的根本原因，Hp根除治疗有必要进行，但最终FD治疗的落脚点应当置于其他方面。3.3“脾为后天之本”与线粒体、内质网功能紊乱医宗必读有“肾为先天之本”“脾为后天之本”之论。在中医学理论中，肾主藏精、主骨生髓，所藏之精为形成生命的基本物质，能够促进人体生长、发育、衰老，调控机体生殖功能。而人以谷气为本，“一有此身，必资谷气”“安谷则安，绝谷则亡”，预示水谷精微是人维持生命活动所必需的营养物质，是机体最主要的能量来源。线粒体是细胞的“动力工厂”，内质网是细胞的“钙库”，并且主导蛋白质的合成、折叠、运输、修饰，在能量代谢、酶的合成等基础生理功能的保护方面具有重要意义，与“脾为后天之本”理论相契合。3.3.1线粒体结构与功能紊乱“脾-线粒体相关”学说最早在20世纪80年代由刘友章提出，在经过对32例慢性浅表性胃炎患者胃组织的观察后，发现脾胃气虚组壁细胞线粒体数量减少，并出现肿胀、膜缺损、嵴断裂、基质变淡样改变50。脾虚模型大鼠胃黏膜线粒体超微结构也存在上述改变，并且胃黏膜细胞染色质浓缩，分泌小管模糊51。线粒体细胞色素C氧化酶（COX）作为呼吸链的最终载体，在线粒体能量代谢中具有关键作用。研究发现，脾虚型FD大鼠肝脏COX表达降低，胃窦组织COX亚单位COXA表达量降低52-53。另外，线粒体过度自噬是脾虚型FD患者和模型大鼠的常见表现，PINK1/Parkin通路是调控线粒体自噬的经典通路。脾虚型FD大鼠胃平滑肌细胞线粒体膜电位降低，线粒体活性氧生成增加，ATP释放减少。香砂六君子汤通过阻断PINK1/Parkin通路抑制线粒体异常自噬和分裂，促进线粒体融合，调节线粒体质量控制，缓解胃肠动力障碍54。围绕该通路，除PINK1、Parkin外，其他线粒体自噬相关蛋白p62、Beclin1、LC3、泛素特异性蛋白酶30、抗增殖蛋白2也开展了相关研究55-56。综上，在FD中，呼吸链效率低下、线粒体自噬异常、线粒体数量和结构改变、氧化应激损伤等均可能是导致ATP合成减少的重要因素。因此线粒体质量控制在维持ATP生成方面有关键作用，但更深刻的机制仍需进一步研究。3.3.2内质网功能紊乱脾虚运化失司，肌无所养的生理状态与机体蛋白质合成或摄取不足密切相关，结合Ca2+作为触发平滑肌收缩的关键递质，而内质网又是细胞“钙库”理论，吕林等57提出“脾虚-内质网应激”学说。围绕该学说，内质网应激中未折叠蛋白质反应类型涉及的相关分子蛋白激酶R样内质网激酶及其上下游靶点葡萄糖调节蛋白78、c-Jun氨基末端激酶58-59，肌醇需求酶1及其接头分子肿瘤坏死因子相关受体因子260得到了相应研究。现有研究显示，内质网应激在脾虚型FD中确实发挥一定作用，但由于内质网应激在许多疾病中广泛存在，因此该机理对于FD治疗的针对性或意义是否大于文章前述其他方面，是否能作为FD的根本病因仍值得探讨。4小结小结FD主要致病机制涉及诸多方面，国内外学者在各个领域的研究不断深入。但对于中医药治疗FD来说仍缺乏中医基础理论与治疗机制相结合的系统性探讨。通过干预线粒体能量代谢障碍恢复足够的能量供给，使胃肠蠕动增加，改善胃肠动力障碍；而不利的腔内环境、失调的肠道菌群影响细胞线粒体氧化还原、能量代谢及生物合成过程。在中医基础理论中，“脾主肌肉”“脾主运化”“脾为后天之本”3个理论密不可分，一旦脾失健运，无法产生足够的精微物质充养全身肌肉，也就无法发挥后天之本的生理功能。综上所述，“脾虚”出现在FD不同阶段，与不同致病过程关系密切。大量临床研究表明，中医治疗FD疗效显著，但对于其中原理的解释尚不充分，亟待充实完善。中药在治疗过程中对于多靶点的系统调控虽是共识，但中医治法治则的差别体现在遣方用药，不同方剂在FD治疗中针对哪种致病机制起到关键性的调控作用值得深入研究。参考文献：1 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