基于“虚瘀毒”病机理论探讨细胞焦亡与慢性心力衰竭的关系.pdf

2023 年 9 月第 43 卷第 9 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Sept.2023 Vol.43 No.9 1001DOI:10.13463/ki.jlzyy.2023.09.003基于“虚瘀毒”病机理论探讨细胞焦亡与慢性心力衰竭的关系任高灿1，刘 锦2，尚青华1，张宏伟1，马晓昌1，3*（1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.河南中医药大学第一附属医院，郑州 450046；3.国家中医心血管病临床医学研究中心，北京 100091）摘要：慢性心力衰竭是各种心血管系统疾病进展的终末阶段，病情危重，病死率较高，是当前危害人类健康的重大疾病。慢性心力衰竭的核心病机为“虚、瘀、毒”，贯穿其发生发展的全过程。细胞焦亡是一种伴有炎症反应的程序性死亡，可迅速引起质膜破裂、细胞膨胀、细胞膜溶解和破裂,导致细胞内容物和大量炎性因子释放，其中 NLRP3 炎症体、白介素-1（IL-1）和白介素-18（IL-18）等炎性因子在慢性心力衰竭的进展过程中发挥了重要作用，也是病机“虚、瘀、毒”的微观体现。因此，从“虚、瘀、毒”病机探讨细胞焦亡在慢性心力衰竭的作用，以益气活血解毒为治法，从细胞焦亡角度进一步探究中医药治疗慢性心力衰竭机制，以期为中西医结合治疗慢性心力衰竭提供参考。关键词：慢性心力衰竭；细胞焦亡；病机 中图分类号：R541.6 文献标志码：A 文章编号：1003-5699(2023)09-1001-05Exploring the relationship between pyroptosis and chronic heart failure based on the pathogenesis theory of deficiency,stasis and toxinREN Gaocan1,LIU Jin2,SHANG Qinghua1,ZHANG Hongwei1,MA Xiaochang1,3*(1.Xiyuan Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100091,China;2.The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450046,China;3.National Clinical Research Center for Cardiovascular Diseases of Traditional Chinese Medicine,Beijing 100091,China)Abstract:Chronic heart failure(CHF),the final stage of various cardiovascular diseases,with a critical condition and a high mortality rate,is currently a major disease that poses a threat to human health.Its core pathogenesis is deficiency,stasis and toxin,which runs through the entire process of its occurrence and development.Pyroptosis is a programmed death accompanied by inflammatory reactions,which can quickly cause plasma membrane rupture,cell expansion,cell membrane dissolution and rupture,resulting in the release of cell contents and a large number of inflammatory factors,including NLRP3 inflammasome,interleukin-1(IL-1),interleukin-18(IL-18)and other inflammatory factors,which play an important role in the progression of chronic heart failure.At the same time,they are also the microscopic manifestations of the pathogenesis of deficiency,stasis and toxin.Therefore,from the perspective of the pathogenesis of deficiency,stasis and toxin,the role of apoptosis in chronic heart failure is 基金项目：北京市科技计划课题（Z181100001718128）作者简介：任高灿（1998），男，硕士研究生，主要从事中西医结合治疗心血管疾病研究*通信作者：马晓昌，电子信箱-1002 2023 年 9 月第 43 卷第 9 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Sept.2023 Vol.43 No.9 慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）由心室充盈或射血的结构或功能障碍所引起，主要表现是呼吸困难、疲劳以及体液潴留1。目前，欧洲的慢性心力衰竭随着人口老龄化，总体的发病率在不断攀升2，严重威胁着患者的身体健康。对于慢性心力衰竭的机制研究主要集中在细胞自噬与凋亡、心肌能量代谢、氧化应激等方面。细胞焦亡作为一种促炎性程序性细胞死亡，在慢性心力衰竭的发病机制中起了关键作用，逐渐被人们关注。与其他细胞死亡不同，细胞焦亡可迅速引起质膜破裂、细胞膨胀、细胞膜溶解和破裂，导致细胞内容物和大量炎症因子释放，并向细胞发出促炎信号，邻近细胞募集炎症细胞并诱导炎症反应。细胞焦亡可引起内皮功能障碍、心肌纤维化、心肌肥大、心肌细胞死亡等，与慢性心力衰竭形成与发展密不可分3。本文旨在通过“虚瘀毒”病机理论探讨细胞焦亡与慢性心力衰竭的关系，进一步揭示 CHF 的发病机制，以期为中西医结合防治慢性心力衰竭提供参考。1 细胞焦亡参与慢性心力衰竭的形成和进展 细胞焦亡是一种程序性死亡，且伴有炎症反应。其经典途径是由 Caspase-1 介导。细胞在如细菌、病毒、氧化应激、溶酶体破裂、线粒体损伤等各种刺激下，通过病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs）的作用下，激活 NLRP3 炎性体，NLRP3 寡聚化并募集凋亡斑点样蛋白（ASC）和 pro-Caspase-1 形成炎症小体，使 pro-Caspase-1 自切割形成 Caspase-1 成熟体。活化的 Caspase-1 将 IL-1和 IL-18 前体转化为成熟的炎性细胞因子，引起炎症反应；切割 Gasdermin D（GSDMD）产生 N 端结构域（GSDMD-N），诱导膜孔形成，促进了炎症因子的释放、细胞肿胀，引起细胞焦亡4-6。细胞焦亡及其病理产物可减少冠脉血管生成，破坏血管壁斑块的稳定性，损伤血管内皮细胞，引起心肌肥大和心肌纤维化，甚至直接导致心肌细胞死亡，使慢性心力衰竭进行性加重。NLRP3 炎性体的激活可引发血管内皮细胞焦亡，使血管壁炎症反应增强，破坏其完整性，导致内皮功能障碍7；肌肉 LIM 蛋白（MLP）的 S-亚硝基化促进了由 toll 样受体（TLR）3 和受体相互作用蛋白激酶 3（RIP3）组成的复合物形成，可诱导 NLRP3 炎性体的活化，促进心肌肥大8；NLRP3 炎性体通过刺激 IL-1 和 IL-18 的产生来促进心肌纤维化进展，给予 NLRP3 抑制剂 MCC950 可减轻心脏炎症和纤维化，改善心脏功能5；结扎小鼠左冠状动脉前降支进行缺血/再灌注（I/R）处理，发现 H9c2心肌细胞中 NLRP3 炎性体水平上升，并且刺激了GSDMD-N的表达，心肌梗死面积增加9；研究10通过ELISA 检测发现慢性心力衰竭患者血清中的 NLRP3、Caspase-1 和 IL-1 水平均高于正常对照组，而且随心功能的恶化逐渐升高。细胞焦亡在慢性心力衰竭的形成和进展中发挥了关键作用，慢性心力衰竭的发展亦离不开“虚、瘀、毒”三者参与，因此可探析细胞焦亡与“虚、瘀、毒”的关系，通过中医药治疗，来干预细胞焦亡，达到防治慢性心力衰竭的目的。2“虚、瘀、毒”是慢性心力衰竭的主要病机 中医学对慢性心力衰竭的治疗源远流长，古代文献中不乏对于心力衰竭的描述，如灵枢胀论曰：“心胀者，烦心短气，卧不安”，故慢性心力衰竭当属“心胀”“心水”“心痹”等范畴。对于其病机，可用“虚、瘀、毒”概括，心气亏虚为发病之本，血瘀为病理产物堆积之始，毒邪为心力衰竭进展之要。心气（心阳）亏虚是慢性心力衰竭发生的根本。素问生气通天论：“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰”，心为阳脏，主通明，心阳在上，烛照万物，推动气血运行周身，维持人体的正常生理活动，诸病源候论曰：“心主血脉，而气血通融脏腑，遍循经络，心统领诸脏”。心气（心阳）不足，心脏泵血功能下降，全身组织灌溉不足，出现活动耐量下降、心悸气短、疲乏无力、脉沉而无力等症状11。研究12对慢性心力衰竭患者开展中医证候分布规律的研究，发现气虚证是慢性心力衰竭患者最基本的证候。陈可冀院士认为心气亏虚是心力衰竭的发病基础，贯穿心力衰竭发生发展的全过程，治疗应以益气为主，并结explored in this study,proposing that the disease should be treated by replenishing qi,promoting blood circulation and detoxifying.Besides,the mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic heart failure is further explored from the perspective of pyroptosis,aiming to provide a new method for its treatment with integrated traditional Chinese and western medicine.Keywords:chronic heart failure;pyroptosis;pathogenesis 2023 年 9 月第 43 卷第 9 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Sept.2023 Vol.43 No.9 1003合现代药理学研究，选用人参、党参、黄芪、附子等具有强心作用药物13。现代研究14表明心肌细胞能量代谢障碍贯穿于慢性心力衰竭的全过程，生物化学和分子生物学方面的研究也证实了心气虚与细胞中 ATP的生成与利用障碍有关。血瘀是慢性心力衰竭病理产物堆积的始动因素。灵枢经脉篇：“手少阴气绝则脉不通，脉不通则血不流，血不流则髦色不泽，故其面黑如漆柴者”，今心气不足，血脉运行不畅，瘀血始现，出现面色晦暗、唇甲青紫、舌下络脉迂曲等症状。灵枢 决气 曰：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血”，血与水同居脉管，同源互渗，今脉道不利，血瘀则津停，水津不循常道，泛溢周身，瘀水互结，病理产物堆积，不能及时排出体外，加重身体负担，素问灵兰秘典论曰：“使道闭塞而不通，形乃大伤”，出现肢体水肿、少尿、脉管青筋显露等症。国医大师颜德馨提出心力衰竭中“瘀血乃一身之大敌”的辨证观点，认为行气活血是其关键，常用益母草、泽兰药对，活血利水15。对慢性心力衰竭治疗的过程中，利尿剂长期应用，会使得血液浓缩，并且由于心室顺应性下降，血流缓慢甚则瘀滞，易形成血栓，血栓栓塞事件已是慢性心力衰竭的严重并发症。研究16表明随心力衰竭病情的逐渐加重，血浆 D-二聚体、血小板分布宽度（PDW）、血小板平均容积（MPV）逐渐升高，提示血液凝固型高。毒邪是慢性心力衰竭恶性进展的关键。心力衰竭由于脏腑功能失调，气血津液代谢失常，导致病理产物不断堆积，郁而化热，从化为毒。毒邪伤人是一个从量变到质变的过程。心力衰竭前期，气虚血瘀，瘀血蓄积轻浅，毒邪处于萌芽阶段，伤人不甚，有学者称之为“潜毒”。心力衰竭中后期，瘀血、痰浊、水饮相互化生，胶结难解，积酿成毒，毒邪由量变到质变，毒力强盛，损伤心脉17，可见狂躁善忘，久咳气短，胸痛，咯血厥脱，昏迷，舌紫绛而暗或紫黑、舌苔垢腻、腐状或斑剥，脉涩或结代或无脉等症状18。毒邪具有发病急骤，传变迅速，易燥化伤阴，顽固难治的特点19，因此需及时阻断毒邪进展，防止进一步加重心脏损害。龙家俊20在诊治心力衰竭时重视辨毒邪，认为毒邪扰心，痹阻心脉，是心力衰竭病痼疾难医的根源，治疗应审毒之因、培元化毒。研究21也证明了心脏炎症在心力衰竭的病理过程中发挥了重要作用，炎症因子可通过促进炎症、促进心肌纤维化及凋亡机制，参与调节左室功能，加速心室重构。3 细胞焦亡产生的炎症因子是慢性心力衰竭“虚、瘀、毒”发生发展的微观体现 难经八难曰：“气者，人之根本也”。气是构成人体并维持人体生命活动的最基本物质。心气亏虚，心脏舒缩无力，心力衰竭渐起。心气是心脏搏动的动力。西医学中，线粒体充当了“气”的功能，其合成 ATP 为心肌细胞提供了大量能量，中药黄芪可通过激活 AMPK/PPAR 信号通路提高心肌能量代谢，发挥改善大鼠心衰的作用22，证明补气可能与改善心肌能量代谢相关。当机体受到病原微生物感染时，线粒体内膜上的电子传递链被破坏，活性氧（ROS）的产生和清除失衡，导致 ROS 堆积，激活 NLPR3 炎症体，进一步放大炎症，导致细胞焦亡23。鲍曼不动杆菌外膜蛋白 34（Omp34）可刺激线粒体产生 ROS，引发 NLPR3 炎症体激活，诱导 IL-1 释放，触发细胞焦亡，而 ROS 清除剂 Mito-TEMPO 可抑制 Omp34 触发的 NLRP3 炎症小体相关蛋白的表达，表明线粒体来源的ROS在NLRP3炎性体的激活中发挥了重要作用24。素问评热病论曰：“邪之所凑，其气必虚”，人体正气虚弱，线粒体功能障碍，不耐外界刺激、炎症因子等邪气侵扰心脏，导致慢性心力衰竭进一步加重。研究25认为瘀血是心肌肥大、心肌纤维化的微观体现，也是其始动因素。早期的心肌肥大、心肌纤维化可维持心脏每搏输出量，防止心脏破裂。但瘀血等邪日久蕴积不解，化毒骤发，损伤血络，可导致心脏结构和功能严重改变26，血流动力恶化，使心力衰竭加重。心肌肥大是对压力刺激的代偿性反应，在体内和体外，肥大心肌细胞中 Caspase-1 和 IL-1 的表达水平均显著上调，抑制 Caspase-1 可以减轻血管紧张素II 诱导的心脏肥大27；心肌纤维化是心脏功能从代偿期到失代偿期的关键点，细胞焦亡时释放的 IL-1 和IL-18 可促进肌浆网 Ca2+外流，诱导心肌间质纤维化，激活 TNF-释放，TNF-又可作用于 Caspase-1，形成炎症级联环，促进心力衰竭进展3。在接受横向主动脉缩窄（TAC）的小鼠中，NLRP3 炎症小体水平明显升高，增加了炎症介质和促纤维化因子产生与释放，导致心肌纤维化、心肌细胞肥大和心功能受损28。因此，细胞焦亡导致心肌肥大、心肌纤维化的过程可能与瘀血的形成相关。现代医学将炎症因子归入“毒邪”范畴，慢性心力衰竭中后期，“潜毒”由量变完成了质变，毒邪内1004 2023 年 9 月第 43 卷第 9 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Sept.2023 Vol.43 No.9 阻心脉，损伤心络，耗伤气血，且正虚无力抗邪，毒邪愈盛，正气愈虚，形成恶性循环。毒邪致病力强，传变迅速的特点与细胞焦亡引起的炎症放大相似，激活的 NLRP3 炎症体可引发细胞焦亡，促炎细胞因子IL-1 和 IL-18 的释放，可募集和激活其他免疫细胞并诱导趋化因子、炎症因子和黏附因子的合成，进一步放大炎症反应；毒邪可损伤心之脉络，IL-1 可上调焦亡相关蛋白，引发血管内皮细胞焦亡，导致血管内皮功能障碍，血管微循环受损，加速心肌细胞死亡。并且 Caspase-1 的激活可抑制血管内皮生长因子受体 2（VEGFR-2）表达，减弱血管内皮细胞的增殖及血管生成29；毒邪可伤气致瘀，NLRP3 炎症体的活化又可破坏线粒体形态，诱导产生 ROS，并且使有效心肌细胞数量减少，从而影响心肌的收缩和舒张功能，促进心力衰竭时的心脏重构-心肌肥大及心肌纤维化。毒邪使“心主血脉”功能严重受损，加重了“虚”-线粒体损伤、血管生成障碍，“瘀”-心肌纤维化、心肌肥大、微循环障碍等病理损害，致使心力衰竭病情纷繁复杂、进展迅速。4 基于“虚瘀毒”病机及细胞焦亡微观联系，探索中医药治疗慢性心力衰竭新策略 慢性心力衰竭是各种心血管系统疾病进展的终末阶段，病情危重，病死率较高。目前对于心力衰竭的治疗，不能仅仅局限于提高患者的生活质量，更要针对病理机制进行根本治疗。近年来，有许多干预细胞焦亡通路的抑制剂药物出现，但有效性和安全性还有待验证。中医药常通过多种靶标和多种途径来治疗心力衰竭，效果明显30，且副作用较少，可辨证论治，进行针对性治疗，因此在临床上中医药对于病情复杂的心力衰竭更将凸显优势。慢性心力衰竭以“虚、瘀、水”立论已成共识，但却忽略了“毒邪”在慢性心力衰竭发挥的作用。笔者认为其病机应为“虚、瘀、毒”，细胞焦亡正是慢性心力衰竭“虚、瘀、毒”的微观体现，在慢性心力衰竭的演变过程中扮演了重要角色。针对其具体病机，运用益气活血解毒法或可对细胞焦亡产生影响，改善心功能。郭依宁等31用心阳片（黄芪、红参、益母草、毛冬青、淫羊藿等）干预心力衰竭小鼠模型，可较空白组显著降低 NPRP3、Caspase-1、IL-1、IL-18 等蛋白水平，表明心阳片可能通过调节 NLRP3/IL-1 信号通路调控细胞焦亡，降低心肌细胞炎症反应，改善心功能。黄国威等32以活血化瘀、通络止痛的瘀血痹胶囊（乳香、没药、红花、丹参等）治疗心力衰竭，发现瘀血痹胶囊可通过抑制 NLRP3 炎症小体的表达，并抑制 Caspase-1 蛋白对相关炎症因子前体的剪切作用使其致炎作用受限，降低心肌细胞炎症损伤，提升心功能。栀子苷是中药栀子的有效活性成分，能够通过激活 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activatedpro-teinkinase，AMPK），抑制心肌 ROS 积累，阻断 NLRP3 炎症小体介导的心肌细胞焦亡33。大黄素可通过抑制 NLRP3炎性体激活和 GSDMD 的表达，来减轻炎症反应和心肌细胞焦亡，改善脂多糖（LPS）诱导的心肌损伤和心功能不全34。董国菊等35发现活血解毒中药（赤芍总苷、黄连生物碱）可抑制大鼠血清炎症因子 IL-1、TNF-和 hs-CRP，保护缺血心肌的细胞结构和线粒体的形态，缓解早期的心室扩张，促进心脏功能恢复。因此，临床中治疗慢性心力衰竭应以益气活血解毒为治法，通过调节与细胞焦亡相关的炎性因子，实现对慢性心力衰竭的防治。在前期研究基础之上，可从细胞焦亡及相关通路出发，以益气活血解毒为治法，干预动物或细胞模型，进一步明确相关靶点，深入探讨中医药治疗慢性心力衰竭的新机制，为中西医结合治疗慢性心力衰竭提供新思路、新方法。参考文献：1YANCY C W,JESSUP M,BOZKURT B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice GuidelinesJ.Journal of the American College of Cardiology,2013,62(16):e147-239.2MCDONAGH TA,METRA M,ADAMO M,et al.2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failureJ.European Heart Journal,2021,42(36):3599-3726.3CHAI R,XUE W,SHI S,et al.Cardiac remodeling in heart failure:role of pyroptosis and its therapeutic implicationsJ.Frontiers in Cardiovascular Medicine,2022 Apr 18;9:870924.4ZENG Z L,LI G H,WU S Y,et al.Role of pyroptosis in cardiovascular diseaseJ.Cell Proliferation,2019 Mar;52(2):e12563.5WU J,DONG E,ZHANG Y,et al.The role of the 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