药物合成反应(全)ppt.ppt

药物合成反应药物合成反应 .药物合成反应教学内容绪绪论论第第1章章卤化反应卤化反应第第2章章烃化反应烃化反应第第3章章缩合反应缩合反应第第4章章氧化反应氧化反应第第5章章还原反应还原反应第第6章章重排反应重排反应第第7章章官能团保护反应官能团保护反应第第8章章药物合成反应路线设计药物合成反应路线设计.Chapter 1 Chapter 1 概论概论vv什么是化学药物？什么是化学药物？什么是化学药物？什么是化学药物？预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。分天然和合成两大类。分天然和合成两大类。Natural and synthetic Natural and synthetic medicine.pptmedicine.pptvv化学药物的合成方法分类？化学药物的合成方法分类？化学药物的合成方法分类？化学药物的合成方法分类？全合成全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。半合成半合成:对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。.水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成水杨酸类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 作用较阿司匹林强，副作用小作用较阿司匹林强，副作用小 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺化学结构式为：化学结构式为：.合成路线如下：.苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作,也可也可 用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为苯妥英钠化学名为5 5，5-5-二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲,化学结构式为：化学结构式为：.合成路线如下.苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：.合成路线如下.巴比妥（Barbital）的合成巴比妥为长时间作用的催眠药。巴比妥为长时间作用的催眠药。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。学名为学名为5 5，5-5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：二乙基巴比妥酸，化学结构式为：.合成路线如下.盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 化学名为对氨基苯甲酸化学名为对氨基苯甲酸2-2-二乙胺基乙酯盐酸盐二乙胺基乙酯盐酸盐化学结构式为：化学结构式为：.合成路线如下.二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。心肌梗死等症。本品化学名为本品化学名为1,4-1,4-二氢二氢-2,6-2,6-二甲基二甲基-4-2-4-2-硝基苯基硝基苯基)-)-吡吡啶啶-3,5-3,5-二羧酸二乙酯二羧酸二乙酯化学结构式为：化学结构式为：.合成路线如下.氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化学名为氯霉素的化学名为:1R,2R-(-)-1-1R,2R-(-)-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-二氯乙酰胺基二氯乙酰胺基-1,3-1,3-丙丙二醇二醇 分子中有两个手性碳，分子中有两个手性碳，有四个旋光异构体。有四个旋光异构体。化学结构式为：化学结构式为：仅仅1R,2R1R,2R（-）型有抗菌活性）型有抗菌活性,临床使用临床使用.合成路线如下.氟哌酸（Norfloxacin）的合成化学名为化学名为1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧氧-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸化学结构式为：化学结构式为：.合成路线 1 如下.合成路线 2 如下.Taxol HoltontotalsynthesisNicolaoutotalsynthesis.Danishefskytotalsynthesis.化学选择性化学选择性化学选择性化学选择性.区域选择性区域选择性.化学选择性化学选择性.我国抗癌药物紫杉醇合成成功 第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9 9年攻关，年攻关，在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些晚期肿瘤也有明显疗效。晚期肿瘤也有明显疗效。文章来源文章来源:健康报健康报.vv药物合成反应的内容药物合成反应的内容药物合成反应的内容药物合成反应的内容 1.1.单元反应单元反应 2.2.综合应用综合应用vv学习药物合成反应的目的学习药物合成反应的目的学习药物合成反应的目的学习药物合成反应的目的1.1.设计合成路线设计合成路线2.2.筛选合成工艺筛选合成工艺3.3.控制反应条件控制反应条件4.4.实现最优化的合成过程实现最优化的合成过程药物合成反应的内容和学习目的.药物合成反应的的特点vv理想的药物合成反应理想的药物合成反应理想的药物合成反应理想的药物合成反应1.1.反应条件温和、操作简便、收率高反应条件温和、操作简便、收率高2.2.选择性好（化学、区域、立体）选择性好（化学、区域、立体）SelectiveSelective3.3.原料容易得、价格便宜原料容易得、价格便宜4.4.无公害或不污染环境无公害或不污染环境.药物合成反的发展趋势合成过程实现绿色化合成过程实现绿色化微生物转化得到应用微生物转化得到应用半合成技术得到发展半合成技术得到发展手性合成得以实现手性合成得以实现化学合成与生物技术结合实现仿生合成化学合成与生物技术结合实现仿生合成.Chapter 2 卤化反应学习重点：学习重点：1.1.取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件2.2.加成反应：历程及其立体化学及影响因素加成反应：历程及其立体化学及影响因素.卤化反应定义：分子中形成定义：分子中形成C-XC-X的反应的反应特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能 转化成其它官能团。转化成其它官能团。？.1 制备药物中间体皮质激素皮质激素-醋酸可的松醋酸可的松.2 制备生理活性的含卤素的有机药物.卤化反应的类型 加成反应加成反应 X2,HX,HOX 取代反应取代反应 烷烃;-H 取代;芳香环上取代 置换反应置换反应.第一节 加成反应 一、一、X X2 2对烯烃的加成对烯烃的加成 CH CH2 2=CH=CH2 2 +Br+Br2 2 BrCH BrCH2 2CHCH2 2BrBr +Cl +Cl2 2 ClCH ClCH2 2CHCH2 2ClCl +I +I2 2 ICH ICH2 2CHCH2 2I I (I I2 2太贵，需用太贵，需用I I2 2时时,用用NaINaI发生置换反应发生置换反应)溶剂：溶剂：CHCH2 2ClCl2 2 CHCl CHCl3 3 CCl CCl4 4 CS CS2 2.X2对烯烃的加成机理.二、卤化氢对不饱和烃的加成反应1 HX1 HX对烯烃的加成对烯烃的加成.二、卤化氢对不饱和烃的加成反应2 HX2 HX对炔烃得加成对炔烃得加成.第二节 烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应.二、芳烃卤代反应（亲电取代）.三、醛酮位的卤代反应.三、醛酮位的卤代反应四溴环己二烯酮（,不饱和酮的卤代剂，不发生双键加成反应）.三、醛酮位的卤代反应.1 通过烯醇酯的卤化反应.2 通过烯醇硅醚的卤化反应.3 通过烯胺衍生物的卤化反应反应机理.三 羧酸卤代反应.第三节 醇、醚的卤素置换反应 1 1 与与HXHX反应反应 HI HIHBrHBrHClHClHFHF 叔叔仲仲伯伯 2 2 与氯化亚砜、氯化砜的反应与氯化亚砜、氯化砜的反应 一、醇的卤素置换反应一、醇的卤素置换反应.4与与NCS反应反应3与卤代磷反应与卤代磷反应一、醇的卤素置换反应.CHCH3 3CHCH2 2OCHOCH2 2CHCH3 3 直链醚很难发生此反应直链醚很难发生此反应二 醚卤置换.二 醚卤置换.三 羧酸的卤置换反应.三 羧酸的卤置换反应 R R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应 PClPCl5 5PClPCl3 3 POClPOCl3 3 SOClSOCl2 2 苯环上有供电子基苯环上有供电子基 未取代未取代 吸电子基吸电子基 PClPCl5 5活活性性大大，适适用用于于具具有有吸吸电电子子基基，芳芳酸酸或或芳芳香香多元醇的反应多元醇的反应.三 羧酸的卤置换反应草酰氯（有机酰氯）反应温和草酰氯（有机酰氯）反应温和.四 羧酸脱羧卤化（重金属）.五 卤素间的置换.六 磺酸酯置换将将OHOH变为变为X X最有效方法最有效方法.Chapter 3 烃化反应定义：有机物分子中定义：有机物分子中定义：有机物分子中定义：有机物分子中C C C C、N N N N、O O O O引入烃基的反应引入烃基的反应引入烃基的反应引入烃基的反应 1 1 1 1）按形成键的形式分类）按形成键的形式分类）按形成键的形式分类）按形成键的形式分类 C-OHC-OH（醇或酚羟基）变为（醇或酚羟基）变为-OR-OR醚醚C-N(NHC-N(NH3 3 3 3)变为伯、仲、叔胺变为伯、仲、叔胺C-C C-C 2 2 2 2）按反应历程分类）按反应历程分类）按反应历程分类）按反应历程分类 SNSN1 1 1 1、SNSN2 2 2 2、亲电取代、亲电取代.烃化反应分类3 3）按烃化剂的种类分类）按烃化剂的种类分类1.1.卤代烷卤代烷 ：RX RX 最常用最常用2.2.硫酸酯、硫酸酯、磺酸酯磺酸酯 3.3.醇醇 4.4.烯烃烯烃 5.5.环氧烷：发生羟乙基化环氧烷：发生羟乙基化6.6.CHCH2 2N N2 2：很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂 .烃化反应应用药效为普鲁卡因的药效为普鲁卡因的药效为普鲁卡因的药效为普鲁卡因的1010倍倍倍倍.第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化 1 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 2 磺酸酯磺酸酯 3 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 其它烃化剂其它烃化剂 二二 酚的酚的O-O-烃化烃化 1 1 烃化剂烃化剂 2 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 .一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 BaseWilliamson 醚合成方法ROH+RXROR+HX.1 卤代烷为烃化剂 反应机理：SN1.伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷RCHRCHRCHRCH2 2 2 2X X X X按按按按SNSNSNSN2 2历程历程历程历程 随着与随着与随着与随着与X X X X相连的相连的相连的相连的C C C C的取代基数目的增加越趋向的取代基数目的增加越趋向的取代基数目的增加越趋向的取代基数目的增加越趋向SN1SN1SN1SN11 卤代烷为烃化剂 反应机理：SN2.1 卤代烷为烃化剂 影响因素RX的影响的影响.RX的影响.醇的影响.催化剂和溶剂 催化剂催化剂:溶剂溶剂:过量醇过量醇 （即是溶质又是溶剂（即是溶质又是溶剂.氧原子上的烃化反应的副反应消除反应消除反应消除反应消除反应.氧原子上的烃化反应的应用.2 磺酸酯类为烃化剂主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基.磺酸酯类为烃化剂应用举例.3 环氧乙烷作烃化剂-羟乙基化反应.3 环氧乙烷作烃化剂-羟乙基化反应.4 烯烃作为烃化剂醇醇对对烯烯烃烃双双键键进进攻攻，加加成成而而生生成成醚醚。烯烯烃烃结结构构中中若若无无极极性性基基团团存存在在，反反应应不不易易进进行行；只只有有当当双双键键两两端端连连有有吸吸电电子基，才能反应。子基，才能反应。.4 烯烃作为烃化剂.酚的O-烃化.酚的O-烃化.第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化.Gabrial 反应.改进的Gabrial 反应.还原烃化醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与NH3NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应基的反应.还原烃化.第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应一、芳环上的烃化反应(付付-克反应克反应)1)1 反应式反应式RX:RX:RX:RX:烷基卤代烃烷基卤代烃烷基卤代烃烷基卤代烃,环烷基卤代烃，环烷基卤代烃，环烷基卤代烃，环烷基卤代烃，ROHROHROHROH、烯烃也可作烃化试剂、烯烃也可作烃化试剂、烯烃也可作烃化试剂、烯烃也可作烃化试剂芳环芳环:苯环苯环,芳杂环芳杂环催化剂催化剂:AlX AlX3 3,ZnCl,ZnCl2 2,FeCl,FeCl3 3,SnCl,SnCl4 4,HF,H,HF,H2 2SOSO4 4,H,H3 3POPO4 4.芳环上的烃化反应的机理.芳环上的烃化反应的影响因素当当当当R R R R相同时相同时相同时相同时:RF RFRClRCl RBrRBrRI RI 一般来说一般来说,卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应当当当当X X X X相同时相同时相同时相同时 RCH=CHCHRCH=CHCH2 2X PhCHX PhCH2 2X(CHX(CH3 3)3 3X RX R2 2CHXRCHCHXRCH2 2XCHXCH3 3X X(1)RX(1)RX.芳环上的烃化反应的影响因素(2)(2)芳烃的结构芳烃的结构有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃引入烃基后引入烃基后更易发生更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻烃化反应，但要考虑立体位阻多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，吸电子基团，不发生付不发生付-克反应克反应，可作为反应溶剂，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生但连有供电子基后可发生F-CF-C反应反应.芳环上的烃化反应的影响因素(3)(3)催化剂催化剂.芳环上的烃化反应的影响因素(4)(4)溶剂溶剂当芳香烃为液体时，反应物可过量作为溶剂，当芳香烃为液体时，反应物可过量作为溶剂，当芳香烃为液体时，反应物可过量作为溶剂，当芳香烃为液体时，反应物可过量作为溶剂，如：苯如：苯如：苯如：苯也可以用非极性溶剂，如：也可以用非极性溶剂，如：也可以用非极性溶剂，如：也可以用非极性溶剂，如：CSCSCSCS2 2 2 2,CCl,CCl,CCl,CCl4 4 4 4,CHCl,CHCl,CHCl,CHCl2 2 2 2CHClCHClCHClCHCl2 2 2 2或中等极性的溶剂，如：或中等极性的溶剂，如：或中等极性的溶剂，如：或中等极性的溶剂，如：CHClCHClCHClCHCl2 2 2 2硝基苯，硝基甲烷也可以作为溶剂硝基苯，硝基甲烷也可以作为溶剂硝基苯，硝基甲烷也可以作为溶剂硝基苯，硝基甲烷也可以作为溶剂.芳环上的烃化反应的副反应(1)(1)(1)(1)当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3 3 3 3时时时时,发生异构化反应发生异构化反应发生异构化反应发生异构化反应,温度温度温度温度 (2)(2)(2)(2)升高升高升高升高,异构化比例增加异构化比例增加异构化比例增加异构化比例增加.芳环上的烃化反应的副反应(2)(2)(2)(2)间位产物生成间位产物生成间位产物生成间位产物生成:1.1.当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时,除邻、对位产物，还常有相当比除邻、对位产物，还常有相当比例间位产物。例间位产物。2.2.强烈的条件（即强催化剂），长时间，高反应温度，生成不正常强烈的条件（即强催化剂），长时间，高反应温度，生成不正常的间位产物。的间位产物。3.3.所以傅所以傅-克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，AlCl3AlCl3用量不宜过大。用量不宜过大。.二、羰基化合物-位C烃化 1 1 1 1 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-C-C-C-烃化烃化烃化烃化.1 活泼亚甲基化合物的C-烃化影响因素：影响因素：（1 1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，在在醇醇中中难难于于烃烃化化的的活活性性亚亚甲甲基基化化合合物物，可可在在苯苯、甲甲苯苯、二二甲甲苯苯等等溶剂中加入溶剂中加入NaHNaH或金属钠，生成烯醇盐再烃或金属钠，生成烯醇盐再烃化。化。.1 活泼亚甲基化合物的C-烃化（2 2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 当当R=RR=R时时,分步进行分步进行 当当RRRR时，时，l 当当R R、R R 为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小l 当当R R、R R 为仲卤代烷，先伯后仲为仲卤代烷，先伯后仲l 当当R R、R R 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的 亚甲基化合物亚甲基化合物.1 活泼亚甲基化合物的C-烃化（3 3）副反应副反应 a a 脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 b b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应(当换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生)c c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的RXRX.2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化醛的醛的-C-C烃化少见，易发生烃化少见，易发生AldolAldol缩合反应，可采用缩合反应，可采用烯胺法烯胺法酯的酯的-C-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生烃化采用强碱，较弱的碱会发生ClaisenClaisen缩缩合副反应合副反应.2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化.2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化.Chapter 4 酰化反应学习重点：学习重点：1.1.取代反应的卤化剂的种类、特点及使用条件取代反应的卤化剂的种类、特点及使用条件2.2.加成反应的历程及其立体化学及影响因素加成反应的历程及其立体化学及影响因素3.3.卤卤置置换换反反应应所所用用卤卤化化剂剂的的种种类类、反反应应历历程程和和影影响响因因素素、及及使使用用条件条件.Chapter 5 Condensation Reaction第一节第一节第一节第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、一、一、-羟烷基化羟烷基化羟烷基化羟烷基化1Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）.1 Aldol缩合.1 Aldol1 Aldol缩合缩合.应用：应用：2-2-乙基己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产.2 2 甲醛与含甲醛与含-H-H醛酮的反应醛酮的反应 .3卡尼查罗反应.4 甲醛与含-H醛酮的反应.5 5 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成缩合生成-羟基酮羟基酮.6 6 雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应）反应醛或酮与醛或酮与a-a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基羟基酸酯。酸酯。.雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应机理）反应机理.雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应应用）反应应用.二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反反应，氯甲基化反应）应）.BlancBlanc氯甲基化反应可用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链.三、三、-氨烷基化反应（氨烷基化反应（MannichMannich反应）反应）含有-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代，此反应称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱.MannichMannich反应机理反应机理.MannichMannich反应应用反应应用.MannichMannich反应应用反应应用.MannichMannich反应应用反应应用-抗疟疾药常洛林合成抗疟疾药常洛林合成.第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱.不对称酮的不对称酮的MichealMicheal加成加成.MichealMicheal反应的应用反应的应用.第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting反应）反应）Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃WittingWitting试剂试剂.Wittig Wittig 试剂试剂制备制备 RXRX：RBr RBr 溶剂：溶剂：Et2O Et2O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱：碱：NaNH2 RONa n-BuLiNaNH2 RONa n-BuLi.Witting Witting 反应机理反应机理.Witting Witting 反应的应用反应的应用 .Witting Witting 反应的应用反应的应用.二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等.2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好.2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应.2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应.2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应.3 Darzens 3 Darzens 反应反应醛、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸环氧羧酸酯（缩水甘油酯）酯（缩水甘油酯）.3 Darzens 3 Darzens 反应机理反应机理.第四节第四节 环加成反应环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应（双烯合成）（双烯合成）.Chapter 6 Oxidation ReactionChapter 6 Oxidation Reaction第一节第一节 烃类的氧化烃类的氧化一、苄位的氧化一、苄位的氧化1 1 氧化成醛氧化成醛 铬酐铬酐-醋酐（醋酐（CrOCrO3 3-Ac-Ac2 2O)O)氧化苄位甲基形成醛基氧化苄位甲基形成醛基.1.1.氧化成醛氧化成醛二氯铬酰（二氯铬酰（Etard埃塔埃塔试剂）试剂）制备：制备：HCl、H2SO4滴加到滴加到CrO3中，蒸馏除水中，蒸馏除水.1.1.氧化成醛氧化成醛.2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮铬酸铬酸.2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮.2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮KMnO4为氧化剂.2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮硝酸为氧化剂（稀硝酸）硝酸为氧化剂（稀硝酸）.2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮空气氧化（空气氧化（O2)在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基.二、二、羰基羰基-位氧化位氧化1 1 形成形成-位羟基酮位羟基酮Pb(OAc)4 (LTA)Hg(OAc)2.2.2.形成形成-位羟基酸位羟基酸.3 3形成形成1,2-1,2-二羰基化合物二羰基化合物SeO2为氧化剂为氧化剂.3 3形成形成1,2-1,2-二羰基化合物二羰基化合物.三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应1SeO2/H2O/HOAc当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位在在原则下，原则下，CH2CH3CHR2在在相矛盾时，按相矛盾时，按环内双键，在环内双键，在前提下优先氧化环上的烯丙位前提下优先氧化环上的烯丙位.三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应.三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应.三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应2铬酐铬酐吡啶（分子内盐）吡啶（分子内盐）(Collins试剂（试剂（CrO3.2PyCH2Cl2）).3 3 有机过酸酯有机过酸酯 （引入酰氧基后水解）（引入酰氧基后水解）.第二节第二节 醇的氧化醇的氧化一一 醇被氧化成醛、酮醇被氧化成醛、酮1 1、铬酸为氧化剂铬酸为氧化剂.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮甾体环上位阻大的甾体环上位阻大的OH反而易被氧化。因为脱氢是控速步骤。反而易被氧化。因为脱氢是控速步骤。.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮JonesJones试剂试剂:26.72gCrO:26.72gCrO3 3+23mlH+23mlH2 2SOSO4 4.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮3 3铬酐铬酐吡啶络合物吡啶络合物Collins试剂：试剂：CrO3:Py=1:2PCC:氯铬酸吡啶盐氯铬酸吡啶盐PDC:重铬酸吡啶盐重铬酸吡啶盐烯丙位、苄位烯丙位、苄位-OH（不改变双键位置）（不改变双键位置）适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮4 4锰化合物的氧化锰化合物的氧化KMnOKMnO4 4.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮活性活性MnOMnO2 2:新鲜制备的新鲜制备的MnOMnO2 2，用于烯丙醇的氧化，用于烯丙醇的氧化.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮5 Ag5 Ag2 2COCO3 3为氧化剂为氧化剂烯丙位羟基较仲醇更易被氧化烯丙位羟基较仲醇更易被氧化.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮6 6 二甲亚砜二甲亚砜DCCDCC 二甲基亚砜可被二甲基亚砜可被DCCDCC、AcAc2 2O O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在温和条件下将醇氧化。化，在温和条件下将醇氧化。适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮7 7DMSO-AcDMSO-Ac2 2O(O(能氧化选择性差、位阻大的醇能氧化选择性差、位阻大的醇).一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮8 Oppenauer8 Oppenauer氧化氧化（奥芬脑尔）（奥芬脑尔）(Oppenauer(Oppenauer氧化和氧化和H H2 2CrOCrO4 4氧化均不适合伯醇的氧化氧化均不适合伯醇的氧化).一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）氧化特点氧化特点.一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮.二、醇被氧化成羧酸二、醇被氧化成羧酸.三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化1 Pb(OAc)1 Pb(OAc)4 4作氧化剂作氧化剂.三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化.三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化2 过碘酸为氧化剂 (HIO42H2O)(H5IO6).第三节第三节 醛、酮的氧化醛、酮的氧化一、一、醛的氧化醛的氧化1 1、KMnO KMnO4 4为氧化剂为氧化剂.一、一、醛的氧化醛的氧化2 2 铬酸铬酸为氧化剂.一、一、醛的氧化醛的氧化3 Ag3 Ag2 2O O为氧化剂为氧化剂 4 4 有机过酸：（氧化芳醛）有机过酸：（氧化芳醛）.一、一、醛的氧化醛的氧化.二、酮的氧化二、酮的氧化1 1Baeyer-VilligerBaeyer-Villiger拜尔拜尔-维利格维利格氧化氧化 .二、酮的氧化二、酮的氧化.第四节第四节 含烯键化合物的氧化含烯键化合物的氧化一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化 1 1、与羰基共轭双键的环氧化与羰基共轭双键的环氧化（氧化剂：过氧三氟乙酸，碱性条件下用过氧化氢或者叔丁氧化剂：过氧三氟乙酸，碱性条件下用过氧化氢或者叔丁基过氧化氢）基过氧化氢）.一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化.一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化2 2不与羰基共轭的双键的氧化（电核密度高）不与羰基共轭的双键的氧化（电核密度高）HH2 2O O2 2,ROOH/,ROOH/（催化剂为（催化剂为:V:V、W W、MoMo、CrCr的配合物）的配合物）.一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化 有机过酸为氧化剂有机过酸为氧化剂 特点：特点：双键电子云双键电子云越高，越易氧化越高，越易氧化.一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化 特点：特点：形成的环氧环在位阻小的一侧形成的环氧环在位阻小的一侧.一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化电子云密度低电子云密度低 用用CFCF3 3COCO3 3H H.2 2 不与羰基共轭双键的环氧化不与羰基共轭双键的环氧化特点：特点：环氧键的形成，不改变原来双键的立体构型环氧键的形成，不改变原来双键的立体构型.二、烯键被氧化成二、烯键被氧化成1 1，2-2-二醇的反应二醇的反应1 1 生成顺式生成顺式1 1，2-2-二醇二醇 (1)KMnO (1)KMnO4 4为氧化剂（为氧化剂（1 13%3%高锰酸钾水溶液，有机相高锰酸钾水溶液，有机相/水水相，相，PH12)PH12).1 1、生成顺式、生成顺式1 1，2-2-二醇二醇(2)OsO(2)OsO4 4为氧化剂为氧化剂:（四氧化锇）（四氧化锇）.1 1、生成顺式、生成顺式1 1，2-2-二醇二醇.1 1、生成顺式、生成顺式1 1，2-2-二醇二醇(3)Woodward(3)Woodward法法(I(I2 2+RCOOAg+H+RCOOAg+H2 2O)O).1 1、生成顺式、生成顺式1 1，2-2-二醇二醇.2 2、生成反式、生成反式1 1，2-2-二醇二醇 有机过氧酸有机过氧酸.2 2、生成反式、生成反式1 1，2-2-二醇二醇prevostprevost反应反应 I I2 2+RCOOAg(+RCOOAg(无水无水).三、烯键断裂氧化三、烯键断裂氧化1 1KMnOKMnO4 4为氧化剂为氧化剂(PH12 (PH12 一般一般7 71212；9 912)12).三、烯键断裂氧化三、烯键断裂氧化2 2臭氧为氧化剂臭氧为氧化剂.三、烯键断裂氧化三、烯键断裂氧化.四、炔键断裂氧化四、炔键断裂氧化.第五节第五节 芳烃的氧化反应芳烃的氧化反应 一、芳烃的氧化开裂一、芳烃的氧化开裂1 1KMnOKMnO4 4为氧化剂（芳稠环，电子云密度高）为氧化剂（芳稠环，电子云密度高）.一、芳烃的氧化开裂一、芳烃的氧化开裂2 2催化氧化催化氧化O O2 2/V/V2 2O O5 5 产物为顺丁烯二酸产物为顺丁烯二酸.Chapter 7:ReductionsChapter 7:ReductionsSection1：CatalytichydrogenationSection2：ReductionwithsolvedmetalsSection3：ReductionwithhydrazineanditsderivativesSection4：ReductionwithmetalcomplexSection5：Reductionwithsulfides.Classification of reductionClassification of reduction1.catalystreduction2.chemicalreduction3.electronicchemicalreaction.Common reduce reagents Common reduce reagents H2LiAH4;NaBH4;B2H6:Li,Na,AletcNH2NH2.7-17-1：Catalytic hydrogenationCatalytic hydrogenation7-1-1:catalysts;SOLVENT;TEMP.;Pd/C,Pt/C,RaneyNi.7-17-1：Catalytic hydrogenationCatalytic hydrogenationFunctionalgroupproductsEASY.DIFFICULTRCOClR-NO2RCCRR-CHORCH=CHRRCO-RArCH2ORR-CNAr-HR-COORRCONHRRCOONaRCHO,RCH2OHR-NH2RCH=CHRR-CH2OHRCH-CHRRCH(OH)-RArCH3ROHR-CH2NH2R-HR-CH2OH,ROHR-CH2OH,NH2RNoreaction!.7-1：CatalytichydrogenationSelectivity.SelectivityofCatalytichydrogenation.SelectivityofCatalytichydrogenation.SelectivityofCatalytichydrogenation.7-2：Reductionwithsolvedmetals.7-2：Reductionwithsolvedmetals.7-2：Reductionwithsolvedmetals.7-2：Reductionwithsolvedmetals.7-3：Reductionwithhydrazine.7-4：Reductionwithmetalcomplex.7-4：Reductionwithmetalcomplex.7-4：Reductionwithmetalcomplex.7-4：Reductionwithmetalcomplex.7-5：Reductionwithsulfides.7-5：Reductionwithsulfides.Applicationofsynthesis.Chapter 8 重排反应第一节第一节 从从 C C 到到 C C 的重排的重排一、Wangner-Meerwein重排 醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时，烯烃醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时，烯烃醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时，烯烃醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时，烯烃 进行亲电加成时发生的重排进行亲电加成时发生的重排进行亲电加成时发生