抗菌药物合理使用.ppt

苏丽丽.抗感染药物发展简史1929 亚历山大 弗莱明 发现青霉素1939 霍华德 弗洛里 和 恩斯特 柴恩分离获得青霉素，用于动物试验。1942 青霉素首次用于救治战伤 患者，拯救了 许多人 的生命。1950s大量抗生素用于临床。1935 磺胺的临床应用开创现代微生物治疗的新纪元.抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”.新出现或“再出现”的感染性疾病nHIV/AIDS、Ebola（依波拉病）、Hantavirus（汉坦病毒）新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）大肠杆菌O157、霍乱O139环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis（艾利希体症）肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热和登革出血热n免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎n细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶.MDR结核菌 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!.从病原菌到超级细菌1920 医院感染的主要病原菌 链球菌。1960 MRSA出现，取代链球菌成为医院感染 主要病原菌。耐青霉素肺炎链球菌同时出现。1990 耐万古霉素肠球菌、耐链霉素“食肉链 球菌”被发现。2000-至今出现MDR绿脓杆菌，ESBL+的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌，MDR鲍曼不动杆菌.目前临床关注的耐药问题Resistances of Clinical ConcernsResistances of Clinical Concerns革兰阳性细菌金葡菌 MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差别)肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类.肠球菌耐药性1.肠球菌对一些抗生素天然耐药。2.获得性耐药由质粒或转座子通过结合转移。3.1978年首次报道到对庆大霉素高水平耐药粪肠球菌，1988年首次报道对庆大霉素高水平耐药屎肠球菌，1987年西欧最早发现抗万古霉素肠球菌。4.屎肠球菌比粪肠球菌更易出现万古霉素耐药。5.对万古霉素耐药性是由于独特酶的表达，修饰细胞壁前体单位，从而使之不再与万古霉素结合。.6.对万古霉素耐药性的三种表型：VanA:VanA:对万古霉素和替考拉宁产生耐药，耐 药特性是可诱导的，并在屎肠球菌和粪肠球菌中得到证实。VanB:VanB:具低水平耐药性倾向，由万古霉素诱导 分化，但仍对替考拉宁敏感。VanC:VanC:临床重要性最低，特性未充分了解，仅 对万古霉素有基本耐药性，其组成不存在屎肠球菌和粪肠球菌之外的肠球菌。.金葡菌对万古霉素的耐药性1.1992年，Noble等将肠球菌耐药基因vanA通过结合转移传递给金黄色葡萄球菌，成功地构建了“实验室VRSA”，该研究结果支持金黄色葡萄球菌对万古霉素的耐药可以通过肠球菌的vanA转移而来的推测。2.1997年日本报道了世界上第一株临床分离的万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）。3.1997年，Hiramatsu等报道了世界上第一株临床分离的异源性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）。4.2OO2年6月，美国报道了世界上第一株万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。.115.2003年，Weigel等证实了VRSA携带的耐药基因来源于共同分离的粪肠球菌，这证明了VRSA的出现是由于获得了肠球菌耐药基因vanA的结果。金黄色葡萄球菌通过该机制获得的万古霉素耐药，一般呈高水平表达，其MIC可达128mgL或更高。6.其他可能耐药机制 1）细胞壁增厚：临床分离的VISA 和hVISA 均存在不同程度的细胞壁增厚现象。因此，细胞壁增厚是金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的一个重要表型特征，且与其耐药程度相关。这种未分离出vanA基因而仅通过细胞壁增厚的耐药，一般为低水平表达，通常其MIC不超过32mgL。.2）抗生素选择性压力：VISA的出现是在抗生素选择性压力下诱发细菌变异，而不是获得其他细菌耐药基因的结果。3）细胞壁成分改变：肽聚糖交联减少，是否为金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的重要机制尚存争议，有待进一步探讨；青霉素结合蛋白（PBPs)变化，PBPs改变导致金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的机制尚未阐明，有待进一步研究。.CLSI推荐意见：所有ESBLs+菌均视为所有青霉素类、头孢菌素类（三、四代）氨曲南耐药！亚胺培南是治疗产ESBLs细菌最佳药物；哌拉西林/他唑巴坦高剂量延长注给药方案也能获得良好疗效；头孢哌酮/舒巴坦疗效差。（中华医院感染杂志，（中华医院感染杂志，20102010，2020：2110-21132110-2113）.对于ESBLs+大肠埃希/克雷伯菌 热病高敏感性的药物：碳青霉烯、氟喹诺酮、氨基糖苷类、多粘菌素较敏感的药物（敏感率30-60%）：替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、氯霉素、四环素类（多西、米诺）、TMP、TMP-SMXESBL+肺克的治疗选择14对头孢他啶及其他三代头孢、氨曲南耐药对头孢他啶及其他三代头孢、氨曲南耐药亚胺培南、美罗培南亚胺培南、美罗培南对碳青霉烯、头孢菌素耐药对碳青霉烯、头孢菌素耐药多粘菌素多粘菌素E.2001年国际首次报道从肺炎克雷伯菌分离到年国际首次报道从肺炎克雷伯菌分离到KPC-1；2006年国内首次报道发现产年国内首次报道发现产KPC-2型碳青霉烯酶肺炎型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌；克雷伯菌；近几年国内多次报道对碳青霉烯泛耐药的产近几年国内多次报道对碳青霉烯泛耐药的产KPC酶的酶的肺炎克雷伯菌；肺炎克雷伯菌；2009年年CLSI建议对耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科建议对耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科细菌做改良细菌做改良Hodge试验，了解耐药的分子流行病学特试验，了解耐药的分子流行病学特点及感染控制；点及感染控制；2011年浙江省人民医院报道产年浙江省人民医院报道产KPC的肺炎克雷伯菌达的肺炎克雷伯菌达59.5%；现已发现现已发现KPC10个变异酶，均具碳青霉烯酶活性；产个变异酶，均具碳青霉烯酶活性；产KPC菌株常同时产其他菌株常同时产其他内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLS酶），从酶），从而对多种抗菌药物耐药。而对多种抗菌药物耐药。KPC酶.金属酶一种含有一种或几种一种含有一种或几种金属离子金属离子作为辅基的作为辅基的结合酶结合酶；大部分大部分-内酰胺酶的活性位点是丝氨酸残基，但也有内酰胺酶的活性位点是丝氨酸残基，但也有一小部分活性位点为金属离子的酶类；一小部分活性位点为金属离子的酶类；第一个发现的以金属离子为活性中心的酶是由蜡样芽抱第一个发现的以金属离子为活性中心的酶是由蜡样芽抱杆菌产生的头孢菌素酶，能被杆菌产生的头孢菌素酶，能被EDTAEDTA所抑制；所抑制；19881988年年BushBush首次将该酶定名为金属首次将该酶定名为金属-内酰胺酶内酰胺酶(metallo-1actamase)(metallo-1actamase)，简称金属酶。金属，简称金属酶。金属-内酰胺内酰胺酶耐受酶耐受内酰胺酶抑制剂且可水解几乎所有内酰胺酶抑制剂且可水解几乎所有内酰内酰胺类抗生素胺类抗生素(包括亚胺培南包括亚胺培南)；该酶已在气单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔该酶已在气单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌中发现，其中嗜麦芽窄食单胞菌的亚胺培南耐药德氏菌中发现，其中嗜麦芽窄食单胞菌的亚胺培南耐药性由染色体介导，而脆弱拟杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜性由染色体介导，而脆弱拟杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌中质粒介导的突变株在日本已有报道；绿假单胞菌中质粒介导的突变株在日本已有报道；.由粘质沙雷氏菌产生的金属内酰胺酶IMP-1型可在类似接合子的intl3上移动，已经传播到铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌和产碱杆菌；金属酶可以水解碳青霉烯类和最近开发的第四代头孢菌素。金属-内酰胺酶有广泛传播的潜力，对几乎所有的内酰胺类抗生素均具有水解活性，是目前所知的最强的-内酰胺酶。.抗菌药物滥用的后果抗菌药物滥用的后果由于细菌耐药，人类可能会回到没有抗菌药物使用年由于细菌耐药，人类可能会回到没有抗菌药物使用年由于细菌耐药，人类可能会回到没有抗菌药物使用年由于细菌耐药，人类可能会回到没有抗菌药物使用年代的状态，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。代的状态，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。代的状态，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。代的状态，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。.寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 -新药越来越少新药越来越少限制人以外限制人以外(畜牧业畜牧业)使用使用 -减少对人类的影响减少对人类的影响加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线分级和分线合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 -优化抗菌治疗优化抗菌治疗优化抗感染药物使用策略优化抗感染药物使用策略 -减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力加强医院感染的控制加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance.主要表现主要表现主要表现主要表现:无指征无指征 的预防药物，无指征治疗用药，选的预防药物，无指征治疗用药，选择错误的品种、剂量、给药途径、给药次数及疗程不择错误的品种、剂量、给药途径、给药次数及疗程不合理等合理等。抗菌药物的不合理使用和滥用，一方面增加抗菌药物的不合理使用和滥用，一方面增加了药品不良反应和药源性疾病的发生；另一方面造成了药品不良反应和药源性疾病的发生；另一方面造成了细菌耐药性的不断增长，致使一些有效的抗菌药物了细菌耐药性的不断增长，致使一些有效的抗菌药物不断减效甚至失效，危及广大人民群众的身体健康和不断减效甚至失效，危及广大人民群众的身体健康和生命安全。生命安全。抗菌药物不合理应用原因.我国抗菌药物不合理应用调查显示：每年约有三万名儿童因不恰当地使用耳毒性药物而造成耳聋，其中95以上为氨基糖苷类药物。一项对药源性死亡病例的分析结果显示，在225例药源性死亡中，由抗菌药物引起的死亡为97例，占43.1。.造成抗菌药物不合理使用甚至滥用的原因是多方面的，其中抗菌药物在临床应用中缺乏明确的指导性原则供医师遵循是一项非常重要的原因。借鉴国际经验，制订适合我国国情的指导原则，用以指导医师合理规范地使用抗菌药物，对于提高我国细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全，减少细菌耐药性十分必要和紧迫。.卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发文；目的：推动合理使用抗菌药物，规范医疗机构和医务人员用药行为。特点：是指导原则，不涉及 具体的给药方案。卫医发2004285号.卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部，2004年10月9日联合召开抗菌药物临床应用指导原则施行新闻发布会，向社会公布抗菌药物临床应用指导原则的有关内容，并要求各级各类医疗机构和医务人员认真学习，切实贯彻执行。.指导原则指导原则主要内容主要内容.指导原则指导原则中抗菌药物中抗菌药物临床应用的基本临床应用的基本原则原则在临床治疗中在临床治疗中必须遵循必须遵循，各类抗菌药物，各类抗菌药物的适应证和注意事项以及各种感染的病原治的适应证和注意事项以及各种感染的病原治疗则供临床医师参考。疗则供临床医师参考。指导原则指导原则对抗菌药物应用中的管理也对抗菌药物应用中的管理也提出了要求，应当遵循。提出了要求，应当遵循。.手术名称手术名称抗菌药物选择抗菌药物选择颅脑手术颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术乳腺手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素周围血管外科手术周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素腹外疝手术腹外疝手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素胃十二指肠手术胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素阑尾手术阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮哌酮或头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦胸外科手术胸外科手术(食管、肺食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术心脏大血管手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素泌尿外科手术泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术一般骨科手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术应用人工植入物的骨科手术(骨折内固骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑时可加用甲硝唑剖宫产剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）常见手术预防用抗菌药物表常见手术预防用抗菌药物表注：1.类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。2.类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。3.对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。4.耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。.抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿），抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿），要求要求2011.7.1起施行起施行抗菌药物专项整治活动，被称为抗菌药物专项整治活动，被称为“史上最严厉史上最严厉的抗菌药物整治活动的抗菌药物整治活动”.（一）明确抗菌药物临床应用管理责任制（一）明确抗菌药物临床应用管理责任制（二）开展抗菌药物临床应用基本情况调查（二）开展抗菌药物临床应用基本情况调查（三）建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系（三）建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系（四）严格落实抗菌药物分级管理制度（四）严格落实抗菌药物分级管理制度（五）加强抗菌药物购用管理（五）加强抗菌药物购用管理（六）抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内（六）抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内（七）定期开展抗菌药物临床应用监测与评估（七）定期开展抗菌药物临床应用监测与评估（八）加强临床微生物标本检测和细菌耐药监测（八）加强临床微生物标本检测和细菌耐药监测（十）落实抗菌药物处方点评制度（十）落实抗菌药物处方点评制度（十一）建立省级抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网（十一）建立省级抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网（十二）建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度（十二）建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度(十三十三)严肃查处抗菌药物不合理使用情况严肃查处抗菌药物不合理使用情况.门诊患者抗菌药物处方比例不超过门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%20%；住院患者抗菌药物使用率不超过住院患者抗菌药物使用率不超过60%；微生物样本送检率不低于微生物样本送检率不低于30%30%；抗菌药物使用强度力争控制在抗菌药物使用强度力争控制在40DDD40DDD 以下；以下；I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%30%；住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前前3030分钟至分钟至分钟至分钟至2 2小时小时小时小时；I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过2424小时小时小时小时。.抗菌药物应用的基本原则1、明确适应症；2、药物敏感试验选择抗菌药物；3、根据抗菌药物特点应用；4、根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物 特点制订抗菌治疗方案。.制定治疗方案时遵循的原则制定治疗方案时遵循的原则n n品种：病原和敏试结果；n n剂量：感染部位和程度；n n给药途径：轻症口服，重症、全身性感染静脉给药，序贯给药；n n尽量避免局部应用；n n给药次数：PD/PK，某些喹诺酮类、氨基糖苷类一日给药一次；.因感染不同而异，一般用至体温正常、症状消退后7296h；特殊情况妥善处理；败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核等需要长疗程方能治愈，并防止复发。n 疗程疗程.n 联合用药指征联合用药指征1 1、病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的、病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的 严重感染；严重感染；2 2、单一抗菌药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合、单一抗菌药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合 感染，感染，2 2种或种或2 2种以上病原菌感染；种以上病原菌感染；3 3、单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎、单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎 或败血症等感染；或败血症等感染；4 4、需长疗程，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐、需长疗程，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐 药性的感染；药性的感染；5 5、有协同抗菌作用，联合用药时可减少毒性大的药、有协同抗菌作用，联合用药时可减少毒性大的药 物的剂量；物的剂量；.判断用药是否合理的标准判断用药是否合理的标准n n有无指征应用抗菌药物；n n选用品种及给药方案是否正确、合理：品种；给药剂量；给药途径；局部给药；给药次数；疗程；联合用药。.抗菌药物选择上应重点考虑 药物的药代动力学和药效动力学特点药物的药代动力学和药效动力学特点;不同药物的耐药性和诱导耐药性的能力不同药物的耐药性和诱导耐药性的能力;药物的组织通透性药物的组织通透性;给药时间和剂量给药时间和剂量;药物的毒副作用。药物的毒副作用。.抗感染药物的药效学/药动学杀菌杀菌杀菌杀菌/持续作用持续作用持续作用持续作用药物药物药物药物治疗目标治疗目标治疗目标治疗目标PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD测定测定测定测定浓度依赖浓度依赖/PAE长长氨基糖苷类、喹诺酮类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑甲硝唑高血清药物峰高血清药物峰浓度浓度Cmax/MIC 或或24h AUC/MIC时间依赖时间依赖/中中-长长PAE克林霉素、红霉素克林霉素、红霉素/阿奇阿奇霉素、利奈唑酮、四环霉素、利奈唑酮、四环素、素、万古霉素万古霉素增加给药剂量增加给药剂量24h AUC/MIC时间依赖时间依赖/无无青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单碳青霉烯类、单酰胺类酰胺类延长给药时间延长给药时间%TMIC38Craig,WA:IDC No.Amer 17:479,2003 and Drusano,G.L.:CID 44:79,2007.39TMICTMIC的临界值的临界值Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 不同抗生素不同抗生素 临界值不同临界值不同 抑菌效应抑菌效应 杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%.最佳杀菌浓度应维持在最佳杀菌浓度应维持在4-5MIC4-5MIC，再增加浓，再增加浓度并不增加效应度并不增加效应不提倡增加给药剂量和给药频次，推荐持续不提倡增加给药剂量和给药频次，推荐持续的或的或延长时间延长时间的静脉滴注的静脉滴注.41PK/PD-美罗培南美罗培南 0.5g iv 30min-3h100.010.01.0MIC g/mL3030分钟点滴分钟点滴3 3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药.42n nMSSAMSSAMSSAMSSAn n肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌n n阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌n n粘质沙雷菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌n n鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌n n铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌各给药方各给药方法均同等法均同等3 3小时点滴给药有小时点滴给药有显著性优势显著性优势铜绿铜绿:美平美平1g iv 0.51g iv 0.5或或3h 3h 的的TA%TA%分别为分别为82.5%82.5%和和93.4%93.4%美平美平1g q8h1g q8h给药持续时间给药持续时间0.50.5、1 1、2 2或或3h3h20002000例例例例Drusano GL.Clin Infect Dis,2003,36(S1):42-50Drusano GL.Clin Infect Dis,2003,36(S1):42-50.时间（小时）时间（小时）药物浓度药物浓度MIC0Peak:MIC 氨基糖甙氨基糖甙Cmax/MIC 812Cmax/MIC 812，临床有效率，临床有效率90%90%临界值：临界值：Cmax/MIC 1012Cmax/MIC 1012AUC:MIC(AUIC)氟喹诺酮氟喹诺酮AUIC 125AUIC 125，细菌清除率，细菌清除率30%125AUIC125，细菌清除率，细菌清除率80%80%临界值临界值AUIC 125AUIC 125Craig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.浓度依赖性抗生素的药效学参数浓度依赖性抗生素的药效学参数.氨基糖苷类推荐推荐Cmax/MIC为为10-12，超过此峰浓度值超过此峰浓度值不会提高疗效。不会提高疗效。与每日多次给药相比：延长给药间隔时间与每日多次给药相比：延长给药间隔时间可以缩短疗程，获得更大的可以缩短疗程，获得更大的CmaxCmax，增强抗，增强抗菌活性，降低耳毒性和肾脏毒性，减少耐菌活性，降低耳毒性和肾脏毒性，减少耐药菌株的产生。药菌株的产生。每天多剂量给药常导致相对低的每天多剂量给药常导致相对低的Cmax/MIC（10)。.每天一次使用氨基糖苷类的禁忌每天一次使用氨基糖苷类的禁忌妊娠；严重肝病（腹水）；中性粒细胞减妊娠；严重肝病（腹水）；中性粒细胞减少；重大烧伤（少；重大烧伤（20%)；革兰氏阳性菌感染；革兰氏阳性菌感染（此时氨基糖苷类用于抗生素协同作用）；（此时氨基糖苷类用于抗生素协同作用）；严重肾病（肌酐清除率严重肾病（肌酐清除率30ml/min)；肠球菌；肠球菌心内膜炎者。心内膜炎者。.n n20062006年，美国临床实验室标准化协会年，美国临床实验室标准化协会(CLSI)(CLSI)降低了万古霉降低了万古霉素素 对金葡菌的折点：对金葡菌的折点：万古霉素不敏感金葡菌的定义万古霉素不敏感金葡菌的定义分类分类CLSI2006年之前年之前CLSI2006之后之后EUCAST*敏感敏感(VSSA)422中敏中敏(VISA)8164-8耐药耐药(VRSA)32164EUCAST*：欧洲细菌敏感性测试委员会欧洲细菌敏感性测试委员会对万古霉素敏感性不同的金葡菌的对万古霉素敏感性不同的金葡菌的MICMIC定义定义(g/ml)(g/ml)异质性万古霉素中介金葡菌异质性万古霉素中介金葡菌(hVISAhVISA)的定义为亲代对万古霉的定义为亲代对万古霉素敏感素敏感(MIC2(MIC2 g/ml),g/ml),子代中却含万古霉素子代中却含万古霉素MICMIC值较高的菌株值较高的菌株.Kyra Chua et al.Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.47MICMIC值升高可降低临床疗效值升高可降低临床疗效n n万古霉素对金葡菌的万古霉素对金葡菌的MICMIC值不断攀升值不断攀升n nMICMIC增高金葡菌所致感染的预后更差增高金葡菌所致感染的预后更差n n美国一项纳入美国一项纳入9292例例MRSAMRSA感染患者的回顾性感染患者的回顾性研究显示：与研究显示：与MICMIC值值 1.0mg/L 1.0mg/L 的菌株相的菌株相比，比，MICMIC值值1.5 mg/L1.5 mg/L的菌株所致感染的的菌株所致感染的临床失败率增加了临床失败率增加了2.42.4倍倍Kyra Chua et al.Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.48万古霉素用药剂量参考指标万古霉素用药剂量参考指标n n体外及动物模型研究显示：体外及动物模型研究显示：体外及动物模型研究显示：体外及动物模型研究显示：24242424小时药物浓度小时药物浓度小时药物浓度小时药物浓度-时间曲时间曲时间曲时间曲线与线与线与线与MICMICMICMIC的比值的比值的比值的比值(AUC/MIC)(AUC/MIC)(AUC/MIC)(AUC/MIC)是评价万古霉素有效性是评价万古霉素有效性是评价万古霉素有效性是评价万古霉素有效性的最好指标的最好指标的最好指标的最好指标n nAUC/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MIC值值值值400400400400时时时时，万古霉素的临床疗效及细菌，万古霉素的临床疗效及细菌，万古霉素的临床疗效及细菌，万古霉素的临床疗效及细菌清除率最高清除率最高清除率最高清除率最高n n药物谷浓度与药物谷浓度与药物谷浓度与药物谷浓度与AUCAUCAUCAUC成正比，增加药物谷浓度可有效成正比，增加药物谷浓度可有效成正比，增加药物谷浓度可有效成正比，增加药物谷浓度可有效增加增加增加增加AUC/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MIC值值值值n n影响万古霉素用药剂量的因素包括：影响万古霉素用药剂量的因素包括：影响万古霉素用药剂量的因素包括：影响万古霉素用药剂量的因素包括：n n感染类型：对严重、深层感染疗效不明显感染类型：对严重、深层感染疗效不明显感染类型：对严重、深层感染疗效不明显感染类型：对严重、深层感染疗效不明显n n致病菌致病菌致病菌致病菌MICMICMICMIC值：值：值：值：MICMICMICMIC升高可降低升高可降低升高可降低升高可降低AUC/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MIC值值值值n n药物毒性：万古霉素谷浓度药物毒性：万古霉素谷浓度药物毒性：万古霉素谷浓度药物毒性：万古霉素谷浓度 20 mg/L 20 mg/L 20 mg/L 20 mg/L可增加药可增加药可增加药可增加药物毒性物毒性物毒性物毒性Kyra Chua et al.Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.491g/12h 1g/12h 的传统用药剂量无法的传统用药剂量无法有效治疗重度有效治疗重度MRSAMRSA感染感染n n经研究，如果致病菌的MIC为1mg/L，万古霉素的谷浓度只有达到15mg/L时，才能保证AUC/MIC值400.n nPK/PD研究证实：对于MIC为1mg/L 的金葡菌所致感染的ICU患者，每日使用3-4g万古霉素才可保证AUC/MIC达到治疗有效值.Kyra Chua et al.Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.50重度重度MRSAMRSA感染的治疗感染的治疗n n万古霉素并不适用于用于治疗万古霉素并不适用于用于治疗MIC4-8mg/lMIC4-8mg/l的的VISAVISA感染感染Kyra Chua et al.Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.使用大剂量万古使用大剂量万古霉素霉素(负荷剂量为负荷剂量为 2530 mg/kg)，并密切监测治疗并密切监测治疗失败情况及药物失败情况及药物毒性反应毒性反应考虑到药物安考虑到药物安全问题，推荐全问题，推荐使用替代药物使用替代药物(如如利奈唑胺利奈唑胺)对于对于MIC为为 2mg/l的金葡菌感染，可的金葡菌感染，可使用两套治疗方案使用两套治疗方案.Vancomycin Therapeutic Guidelines CID 2009,49:325-327CID 2009,49:325-327CID 2009,49:325-327CID 2009,49:325-327 测定万古霉素血清谷浓度是最精确和最有效的方法测定万古霉素血清谷浓度是最精确和最有效的方法血清谷浓度应在第四次给药前，达稳态血药浓度时血清谷浓度应在第四次给药前，达稳态血药浓度时测定。（稳态血药浓度的获得虽然差异较大，但通常测定。（稳态血药浓度的获得虽然差异较大，但通常在第四次给药前基本达到，证据在第四次给药前基本达到，证据，推荐级别，推荐级别B B）。）。谷浓度谷浓度10mg/L10mg/L10mg/L（证据（证据，推荐级别，推荐级别B B）。）。.Recommendations by Asian HAP Working GroupRecommendations by Asian HAP Working Group2008200852 Pathogen PathogenRanRank k Antibiotic regimenMRSAMDR PseudomonasaeruginosaMDR AcinetobacterKlebsiella PneumoniaeEschirichia coli(ESBL+)12121212 Vancomycin or teicoplaninLinezolid or tigecycline Piperacillin/tazobactam or carbapenems plus/minus aminoglycosides or fluoroquinolones(cipro)Polymyxin B or colistin plus/minus ciprofloxacinCefoperazone/sulbactam and/or tigecycline Polymyxin B or colistinCarbapenems or tigecycline Piperacillin/tazobactamAm J Infect Control 2008;36:S83-92.很好很好 氯霉素、甲硝唑、氯霉素、甲硝唑、TMP-SMZ、利福平、利福平好好青霉素类：青霉素青霉素类：青霉素G、氨苄西林、美洛西林、奈夫西林、哌拉西林、替卡、氨苄西林、美洛西林、奈夫西林、哌拉西林、替卡西林西林其他其他内酰胺类：氨曲南、克拉维酸、亚胺培南、舒巴坦内酰胺类：氨曲南、克拉维酸、亚胺培南、舒巴坦头孢菌素类：头孢吡肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢菌素类：头孢吡肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢唑肟头孢唑肟喹诺酮类喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星：环丙沙星、氧氟沙星 差差氨基糖苷类氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素其他：大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、红霉素）、克林霉素、万古其他：大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、红霉素）、克林霉素、万古霉素霉素.54Thank you for your attention!.