细胞衰老与凋亡(12).ppt
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1、第十三章第十三章 程序性细胞死亡与细胞衰老程序性细胞死亡与细胞衰老细胞衰老(细胞衰老(cellular aging)细胞凋亡(细胞凋亡(apoptosis)1可编辑版第一节第一节 细胞衰老细胞衰老细胞衰老又称为老化,细胞衰老又称为老化,通常指生物发育成熟后,在正常情况下通常指生物发育成熟后,在正常情况下随着年龄的增加,机能和结构发生退行性变化,从而趋向死亡随着年龄的增加,机能和结构发生退行性变化,从而趋向死亡的不可逆现象。的不可逆现象。q 细胞衰老的特征细胞衰老的特征q 细胞衰老的分子机理细胞衰老的分子机理2可编辑版一、细胞衰老的特征一、细胞衰老的特征(一)形态变化(一)形态变化3可编辑版4可
2、编辑版二、细胞衰老的分子机理二、细胞衰老的分子机理(一)差错学派(一)差错学派差错学派认为细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环差错学派认为细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后,因缺乏完善的修复,使境的损伤作用后,因缺乏完善的修复,使“差错差错”积积累,导致细胞衰老。累,导致细胞衰老。5可编辑版 代谢废物积累学说:代谢废物积累学说:脂褐质的积累脂褐质的积累 大分子交联学说:大分子交联学说:DNADNA交联和胶原交联交联和胶原交联 自由基学说自由基学说 体细胞突变学说:体细胞突变学说:突变积累和功能基因的丧失突变积累和功能基因的丧失 DNA DNA损伤修复学说损伤修复学说6可编辑版(二)
3、遗传学派(二)遗传学派遗传学派认为衰老是遗传决定的自然演进过程,一切细胞均遗传学派认为衰老是遗传决定的自然演进过程,一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命。有内在的预定程序决定其寿命。1.细胞有限分裂学说:细胞有限分裂学说:Hayflick界限界限2.重复基因失活学说:延迟衰老重复基因失活学说:延迟衰老3.衰老基因学说:衰老基因衰老基因学说:衰老基因7可编辑版v1、细胞有限分裂学说“Hayflick”极限,即细胞最大分裂次数。L.Hayflick(1961)报道,人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的(6070代)。细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。v2、重复基因失活学说:如哺乳动物rRNA
4、基因数随年龄而减少。遗传论学派遗传论学派8可编辑版l3、衰老基因学说、衰老基因学说l子女的寿命与双亲的寿命有关;l各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命;成人早衰症:平均39岁时出现衰老,47岁生命结束;婴幼儿早衰症:1岁时出现明显的衰老,1218岁生命结束,早衰症患者体内解旋酶发生突变。Caenrhabditis elegans的平均寿命仅3.5天,该虫age-1单基因突变,可提高平均寿命65%,提高最大寿命110%。9可编辑版Hutchinson-Gilford syndrome 10可编辑版第二节第二节 细胞凋亡细胞凋亡v 细胞凋亡的概念及生物学意义细胞凋亡的概念及生物学意义v 细胞凋
5、亡的特征细胞凋亡的特征v 细胞凋亡的检测方法细胞凋亡的检测方法11可编辑版一、细胞凋亡的概念及生物学意义一、细胞凋亡的概念及生物学意义 概念:是由一系列基因控制并受复杂信号调节的细胞自然概念:是由一系列基因控制并受复杂信号调节的细胞自然 死亡的现象。死亡的现象。生物学意义:生物学意义:细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进 行,自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都行,自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都 起着非常关键的作用。起着非常关键的作用。12可编辑版13可编辑版二、细胞凋亡的特征二、细胞凋亡的特征q 细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡的
6、形态学特征q 细胞凋亡的生化特征细胞凋亡的生化特征14可编辑版细胞凋亡和坏死的区别:细胞凋亡和坏死的区别:15可编辑版16可编辑版(一)细胞凋亡的形态学特征(一)细胞凋亡的形态学特征 凋亡的起始:细胞器、染色质等开始变化凋亡的起始:细胞器、染色质等开始变化 凋亡小体的形成:质膜包裹染色质和细胞器凋亡小体的形成:质膜包裹染色质和细胞器 凋亡小体的消化:被吞噬细胞消化凋亡小体的消化:被吞噬细胞消化17可编辑版胸腺细胞胸腺细胞胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡18可编辑版胸腺细胞胸腺细胞胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡19可编辑版l细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)是一种基因
7、指导的细胞自我消亡方式。lPCD和细胞凋亡的区别在以下方面:PCD是功能性概念,凋亡是形态学概念。PCD的最终结果是细胞凋亡,但细胞凋亡并非都是程序化的。PCD存在于胚胎发育过程中。(三)、细胞程序性死亡20可编辑版l线虫Caenorhabditis elegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料(生命周期短,细胞数量少)。l线虫神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407个前体细胞。也就是说105个细胞发生了程序性死亡。l控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和Ced-9Ced-3和Ced-4的作用是诱发凋亡;Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。21可编辑
8、版1 ced基因 在一种无脊椎动物线虫中发现的一组基因,共14个,其中ced-3,ced-4,ced-9研究的较为清楚。Ced-3编码530个氨基酸,其中有100个氨基酸为丝氨酸富含区。2 ICE基因 是哺乳动物中克隆出的ced-3的同源基因,为白细胞介素1转化酶(inter-leukin-1 converting enzyme)。是一种底物特异性半胱氨酸蛋白酶(cystein aspartic acic specific protease,caspase家族),这个家族的共同点是特异的断开天冬氨酸后的肽键.3 bcl-2 从人的滤泡性B细胞淋巴瘤中分离出的与ced-9同源的抑制细胞凋亡的一组
9、基因,位于人第9号染色体上。4 rpr基因 从果蝇中分离出的诱导细胞凋亡的基因,有65个氨基酸组成。5 c-myc基因 是一多功能的原癌基因,存在于核仁中,可抑制凋亡。6 p53基因 肿瘤抑制基因,促进细胞凋亡可能是肿瘤生长抑制的主要原因。另外Fas/APO-1,ras,TNF,TGF-1,RP-2,RP-8,PD-1都是已报道的与细胞凋亡有关的基因。目前发现的调控细胞凋亡的相关基因22可编辑版三、细胞凋亡的分子调控机理细胞凋亡的分子调控机理线虫(C.elegans)是研究细胞凋亡的理想材料,可以直接观察不同发育时期某些细胞群的定期死亡,现以发现10几种与细胞凋亡有关的基因。研究发现ced3,
10、ced4基因促进细胞凋亡,ced9基因阻止ced3/ced4的激活,抑制细胞凋亡。()Ced3哺乳 类 同 源 物 是 ICE(Interleukin-1-converting enzyme),即Caspase1Caspase家族与凋亡Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡23可编辑版()线虫细胞凋亡的研究 线虫(C.elegans)是研究细胞凋亡的理想材料,提供了一个良好的模型。它虫体透明,易于观察。早期研究发现虫体在不同发育时期某些细胞定期死亡。在整个发育过程中,有131个细胞陆续进入死亡程序,决定这些细胞进入死亡程序的是一系列凋亡基因。现已从中分离出10余个凋亡基因。正常细胞 走向死亡细胞 死
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