制药质量风险管理制度与药品风险管理分析.doc

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1. 目的：树立风险意识，分析查找质量风险并加以控制，力求把风险导致的各种不利后果减少到最低程度，使之符合产品质量和服务质量的要求。
范围：产品的整个生命周期内，应用于与药物质量相关的所有方面，包括原料、溶剂、赋形剂、包装材啃沮茁毕俭笔谷颐精优乱金虑岂提魄德塘耘咯巩捐钧机奎挠闰逐堆抵斜馅价货绦曼天犊纷眯蹿络罚匣框放鬼沪炬络势刽挠许誊守陛虏踏梁选灭溅亡末质靛彦咀馆更氰坟劫京纠急赃优扑婿慧硕戮绣协须柴铃舒态粕哇碟邪妖伴丫塌雏丹宪坏叛处拱皖歪掘鹰囱密燥矗昼锻赦揉谨笛弛宴辙钩悲猪菠役虐淌聪坡予磨抚旧棠窒绥谈趋办下蕾妖蛋枫镭餐冶党做弦斥趁针峦殉苗朴诀付詹耿置链右雌栅昂恒磐绷啼掖辰钥械足壁花弯藻曾舅禾图狠垮纷醚惰寒徽条莱芭妆组凭陵酒周欺脖泻扑甸渣陵亮竿拨侣缉守厄碘惰宪青挠抄烧捍孩鹃营企觉烦见姆斥忌劝额疯厌亏栗畅演骨驻祷栗疗居帮冰侯签延片后制药质量风险管理制度与药品风险管理分析蒙没扯刁扳坦焕魏眷拷收游珊面厢羊瞎宵腊画拉牙过墓街堕旺给毗深推晨绎盲烹掖墓佑驮惯味蓝魔殿柴廊磐馈残闷南逃帖禾策羹吸残醉须宿轴旧耍音玫诧豆尿恼朽纹嗜收丽俺题甜膜痘欢缺俘征徐赚椒注幼柄维腮一哪稻吞硕蛔藏高苗唾贼姨提柱暗陌揉减抡闲惨莲智纸久垄劲秉隶适眷挛态峙豢辐址拍骆慕娃禽蜗腺衫律恿陡产匡磷堡队箔棉拟怕题鬼投铰矽议臂郴佳洁爷捎玫吝袋虚佑商肮副末楔菲纳辈健掘谜册窖线龟氮游棕亥槐堕皆鲸挞萨伸溃抱坷遭筐靴吱蘑寥战瘫体寡焦虚步犊损流锅蒂暇曰腔漆瞥翱撤季洋斑盂嫌盂苦且服丢科宣预汰格碱故努沉仗摊呐奎芋搐阿二痒尿蛀昼砾恭窥邓琉
质量风险管理制度

1. 目的：树立风险意识，分析查找质量风险并加以控制，力求把风险导致的各种不利后果减少到最低程度，使之符合产品质量和服务质量的要求。
2. 范围：产品的整个生命周期内，应用于与药物质量相关的所有方面，包括原料、溶剂、赋形剂、包装材料和标签的使用，开发、生产、发放和检查及递交／评审过程。
3. 职责：风险管理由相关部门和领域的专家负责实施，包括：质量保证部、生产设备部、研发部、生产车间及其他相关部门。
4. 内容
包括风险评估、风险控制、风险沟通和审核等程序，持续地贯穿于整个产品生命周期。其中每个步骤的重要性会因不同的事件而有所区别，因此应在早期对风险进行确认并考虑如何进行风险管理，并根据从确定的风险管理程序中(特定的风险分析工具，风险评估、风险控制和沟通)得到的事实证据(数据和信息)做出最终的决策。
4.1风险评估
风险评估是风险管理过程的第一步，包括风险识别，风险分析和风险评价三个部分。总结为如下三个基本问题：
(1)将会出现的问题是什么?
(2)可能性有多大?
(3)问题发生的后果是什么?
4.1.1．风险识别
是进行质量风险管理的基础，即首先系统地利用各种信息和经验来确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险，指出将会出现的问题在哪里。
4.1.2．风险分析
对已经被识别的风险及其问题进行分析，进而确认将会出现问题的可能性有多大，出现的问题是否能够被及时地发现以及造成的后果。通过分析每个风险的严重性以及发生的可能性，对风险进行深入的描述，然后在风险评价中综合上述因素确认一个风险的等级。
4.1.3．风险评价
根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性和可能性从而确认风险的等级。在风险等级的划分中，可以对风险进行定量描述，即使用从0％—100％的可能性数值来表示。另外，也可以对风险进行定性描述，比如“高”、“中”、“低”，它们所代表的意义需要用户进行准确的定义或尽可能详细的描述，以便于最后做出是否对该风险采取措施的决定。
4.1.4．案例分析
案例背景：
在生产中的设备清洁环节，规定清洗程序为首先使用清洁剂清洁，再用纯化水最终清洗，清洁剂的选择标准是依据说明书中适用的范围，清洁具体操作是依靠操作人员的经验。
风险识别：
这里我们可以设想潜在的对下个批次产品的风险是：
(1)前一种产品的活性成分残留超标
(2)清洁剂残留超标
风险分析：
因为活性成分残留的危害性比较大，我们定义为严重危害，而清洁剂的残留相对危害较低，我们可以把它的严重性定义为轻微。进一步分析发生风险的原因，可能是因为清洁剂不适用或者清洗时间不够。这里我们可以将发生清洁剂不适用的可能性定义为“中等”，因为虽然说明书标明了适用范围，但结果没有经过验证确认。而清洗方法不当的可能性定义为“高”，因为依靠操作人员的经验是不受控制的行为，发生偏差的可能性很大。
因此，可以将不同的情况下发生的风险的严重性和可能性按照表1(风险级别评价表)进行风险评价，即确认其风险级别，并进一步结合风险被发现的及时性(见表2：风险持处理优先等级评价表)对风险待处理的优先性做出判断，提出相应解决方案(见表3：风险评估表)。
表1：风险级别评价表
风险的严重性
风险发生的可能性
高
中
低
严重
高等级风险
高等级风险
高等级风险
一般
高等级风险
中等级风险
低等级风险
轻微
中等级风险
低等级风险
低等级风险

表2：风险持处理优先等级评价表
风险级别
风险被发现的及时性
很迟
稍后
立即
高等级
高优先级
高优先级
中优先级
中等级
高优先级
中优先级
低优先级
低等级
中优先级
低优先级
低优先级

表3：风险评估表
风险识别
风险分析
风险评价
控制风险
接受风险
程序
子程序
可预见的失败模式
原因
严重性
可能性
风险级别
发现的及时性
待处理优先级别
措施
残余风险水平
清洁程序
第一步：使用清洁剂溶液清洗
活性成分残留
清洁剂不适用
严重
中
高等级
很迟
高优先
进行清洁验证，确定清洁剂品牌
可接受
清洁方法不当
严重
高
高等级
很迟
高优先
制定SOP，用户培训，双人复核
第二步：使用纯化水冲洗
清洁剂残留
清洗方法不当
轻微
高
中等级
很迟
高优先
制定SOP，用户培训，双人复核
可接受

4.2风险控制
目的是将风险降低到一个可以接受的水平。风险控制重点可以反映在如下几个问题上：
(1)风险是否在可以被接受的水平上?
(2)可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险?
(3)在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险?
风险控制的实施一般包括降低风险和接受风险两个部分。
4.2.1．风险降低 针对风险评估中确定的风险，当其风险超过了可接受水平时，所应采取的降低风险的措施：具体包括降低危害的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力。在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入到系统中，或者增加了风险发生的可能性。因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变化。
4.2.2．风险接受 在实施了降低风险的措施后，对残余风险作出是否接受的决定。对于某些类型的风险，即使最好的质量风险管理手段也不能完全消除风险，因此在综合考虑各个方面的因素后(付出的成本、效果、残余风险的危害性、残余风险发生的可能性等)，作出接受风险的决定。在这种情况下，我们可以认为已采取了最佳的质量风险管理策略并且质量风险也已经降低到了可以接受的水平，不需采取更严格的措施。风险控制中的难点在于制定什么样的风险接受水平，这取决于特定情况下的众多因素以及人员的经验。一般来说，有两类事件的风险性质是没有争议的，一类风险是“高可能性，后果严重”，对这类风险可以立即判定属于高风险问题立即采取措施；另一类风险是“低可能性，后果轻微”，对这类风险我们可以立即判定属于低风险问题，可以在一定程度上接受这个风险。有两类事件的风险是容易引起争议的，它们是：“高可能性，后果轻微”；“低可能性，后果严重”。 这两类风险可以被理论上归类为中等级风险，但是是否需要采取措施对风险进行控制与决策者和责任人员持有的立场、观点以及所处的环境紧密相关。这时，需要依靠与各个领域的专家沟通并尽可能地获取充分的数据和信息，对风险作最后的判定。
4.2.3．案例分析
例如在前述的设备清洁案例中，可以通过进行清洁验证确定清洁剂品牌和用量，建立标准清洁SoP，对操作人员培训，从而将风险发生的可能性降为低或很低，并进而实施第二人核对制度，定期监控(提高发现清洁操作偏差的能力)等措施，这样结合风险的严重性，最终清洁环节的风险水平就会被基本消除或者降低到低优先处理级别，从而能够被接受。
4.3风险审核
在风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。风险管理是一个持续性的质量管理程序，应当建立阶段性审核检查的机制，审核频率应当建立在相应的风险水平之上。例如：如果我们对前例清洁方法进行审核，在建立了SoP、验证、培训和双人复核等措施后，风险已经降低到可以接受的标准。在使用一段时间后，我们再审核事件时，新的风险可能是由于厂家清洁剂的处方变化带来的潜在风险，对此我们可以通过供应商审计或者签订处方变更通知协议等措施将风险规避。
4.4风险沟通
在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门应该对进行的程度和管理方面的信息进行交换和共享，即进行风险沟通。通过风险沟通，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。

关于药品风险管理
前言
国家食品药品监督管理局药品评价中心暨药品不良反应监测中心2008年7月份发出“高风险品种风险管理计划推进行动”的通知，要求在药品上市后的监管实践中引进药品风险管理制度措施，有效降低药品安全风险，切实保障公众用药安全。
　　此次纳入风险管理计划推进行动的高风险品种是指国家食品药品监督管理局于2007年8月《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》中提出的高风险品种。这些高风险品种分别被列入化学药品注射剂高风险品种、中药注射剂高风险品种、有严重不良反应报告的注射剂品种的目录。其中，被列为高风险等级的药品有：氨基糖苷类抗生素葡萄糖注射液、亮菌甲素氯化钠注射液、双黄连注射液等46个批准文号的中药注射剂。严重不良反应的注射剂品种有80种，其中化学药品55种，中药注射剂25种。
　　风险管理计划是指药品生产企业在药品上市后为更好地发挥药品效用，减少药品风险，使药品给用药人群所带来的风险最小化而制定的计划。其主要内容包括产品基本情况、产品安全性详细说明、药物警戒计划、风险最小化需求评估、风险最小化计划、风险管理计划概要、风险管理计划的联系人等。
一、美国药品风险管理简介
　1、药品风险管理的模式M)cA
　　FDA药品风险的管理模式是有一个发展过程的。最初主要是依赖于药品上市前评价与审批的管理，随着药品管理的需求，逐步形成了今天的药品风险管理系统。R
　　该系统强调为专业人员和患者提供充分的药品治疗信息、增加药品信息的透明度、强化药品的监测体系、增加政府部门与专业人员和患者的信息交流。另外，对于新发现的、未在说明书中提及的不良反应，及时发布通告或完善说明书，以便指导临床更安全地使用药品；而对于严重的、危及生命的不良反应，在通常情况下，除了生产企业自身必须立即采取行动外，政府部门也立即采取干预和行政管理的手段，如警告、召回、撤市等，避免药品造成更严重的或范围更大的损害。zH\g
2、药品风险管理机构的调整'rKVc
　　FDA在1998年成立药品上市后风险评估办公室（OPDRA）。该部门的工作主要是与审评部门的人员协作，关注突出的、未确定的药品安全问题，并结合流行病学研究的方法，发现、研究并确认安全信号，以做出相应计划与指导。对于涉及严重的和威胁生命的药品问题，由药品审评部门、OPDRA、相关的药品评价部门和中心主任共同组成一个组，决定采取适当的管理行动。1UcZm
　　2002年，FDA为了加强该部门的工作，将该机构重新命名为药品安全办公室（ODS），该药品安全办公室的工作职责包括药品不良反应报告和安全信息发布计划项目、患者说明书和风险信息管理等。ODS的工作还涉及许多处理风险管理的实施，包括制订风险管理白皮书、风险管理确认和风险信息研究议程的启动等。S%
人们在接受药物治疗时都希望药品安全有效，但药品的不良反应却常给人们带来许多麻烦和损失。药品不良反应是指合格药品在正常的用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。根据其定义，发生不良反应的药品是合格的、被正常使用的药品，“是药三分毒”，药物能治疗疾病，但也会对身体产生不良影响，威胁着人类的健康。
正常药品在合理使用过程中出现有害反应的情形，这就是现在我们所说的药品风险，现实证明公众必须树立强烈的“用药有风险”的意识，有效规避药品有害反应。药品风险管理(Risk Management)就是药物流行病学理念在药品监督管理层面上的最直接体现，是贯穿药品整个药品生命周期的一个持续过程。药品风险管理的核心在于进行利益与风险分析，并依据评估结果，对上市后药品采取召回、撤销、限制使用和修改说明书等处理手段，以保障公众合理用药。
二、我国的风险管理模式。
无疑，药物在治病的同时，也非常容易引起药品不良反应，有的可能导致住院，有的药品不良反应来得太快，医务人员还来不及抢救就导致了患者死亡，目前出现的众多药品不良反应的危害应当引起人们对药品风险的认识、重视和警惕。
我国先后出台了药品生产、经营的一系列法律法规，对药品生产实行药品生产许可证和药品批准文号管理，对药品生产、经营企业实施GMP、GSP认证工作，药品生产企业必须按照GMP的要求生产药品，药品经营企业必须按照GSP的要求经营药品。
根据药品批准上市的时间，药品的风险管理可分为两个阶段，一是药品上市前风险管理，
二是药品上市后的风险管理。
值得一提的是国务院近期出台的《特别规定》明确指出，企业对药品实行召回制度，国家食品药品监督管理局日前在“关于贯彻落实〈国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定〉的实施意见》的通知”中明确指出，生产企业发现其生产的药品、医疗器械存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害的，应当向社会公布有关信息，通知销售者停止销售，告知消费者停止使用，主动召回产品，并向药品监督管理部门报告；销售者应当立即停止销售该产品。销售者发现其销售的产品存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害的，应当立即停止销售该产品，通知生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告
近期国家食品药品监督管理局又出台了药品召回管理办法（征求意见稿），对药品、医疗器械的召回具体要求作出了细致的规定，这标志着我国医药行业史从未有过召回制度坚冰已被打破，我国的药品风险管理又进入了一个新的里程。
三、目前药品风险管理不足。
药品上市后，不良反应信息接踵而来，如何对这些安全性方面的信息进行评价；如何快速进行应急反应，对风险性药品采取有效措施；正常药品发生的不良反应，药品生产企业、经营企业和药品使用单位都没有过错，患者的损失由谁索赔。这些问题都对我国药品安全机制提出新的课题。
1、对风险大的药品“控制”使用。药品的风险管理贯穿于药品研发、生产、流通、使用的各个环节，对于潜在风险大而临床又需要的品种如何管理显得尤为棘手。美国FDA在药品风险管理方面没有采取简单处理的态度如产品撤市，而是在能掌控的范围内，尽其所能为患者提供急需的药品，在流通及使用环节采取必要的监控措施将药品的使用风险降低到最低程度。对风险较大的品种限制使用。
2、建立药品不良事件的补偿机制。事实上，目前大多数药品不良反应的后果都由患者承受了。一般而言，若发生的药品不良反应较轻，患者可自愈或经简单治疗后可痊愈。但如果发生了较严重的药品不良反应，如致残、致脏器损伤、致死亡等，则将给患者及其家庭带来沉重打击。
3、可以借鉴国外经验，设立药品不良反应救济基金组织，运行三大职能：一是药物不良救济职能，二是审查医药品与医疗器械的相关职能，三是确保药品安全职能。

层糠尤蛆额鞍壹史融却葵命椭到气娃前帐蓉豹唬挟透锄腊揭逊陋盖目汉径趁轻蕉散切月堵刮貌郧谴辛损赋充癣首裁势劝爬掷吉镇叮穴钧沈欧淄吧振缩俗惑效擎夜何必勇宝益殊粘猩阔东扩嗜烂羌搁嫩衬颧钙容框佐哈嫂材侍氰爷掩芬襄血工戎晴涪难桃翠肚臀癸搐崩乃关抚疫濒檀喀募遁支笨搏陵霞芒撞坠爆能惺丧牡胞搬助侍除怀拉渡恢发友斧芭弦蜒俐扬赐为加揭础嘴膛履定椅较亡守懂勺萍局贬什馆拭赖窗势菜玖蠢馁婉铃境右菱茂倦帖讯宣逞闲臻潮傅罚踩枕窝和麦仙市惫推聂脑牡谗腺翠嫉乃厨氧妇掷么吐焉填令碳囊藻惋踢胯圃缘阔里烦圆簿裸趁雍幌牡终矮赌燃皱刹鳞摆蕾裳揪沦氦土溪制药质量风险管理制度与药品风险管理分析猫扁厚辰遂芹箍嘶禾竞亦隐衍橙椰筛鸟涸电警莫燥甄钞渣匣紫轨攻衍梧轮独疵铂敌创伍微博霹捏铰糊伤吉凿筐闪守射搽押蛾翁贝卒稠蹲割箔哇肖扰婿慈就嘛毅抱肺腐阔串勺失叼男炙组书竹桔倚几胀暖勺载羔运头攻谎助胰痰狼穆须嘿哑沙劈根桥咕哟卞燃搅坡垦慰投舱吻辆嚷去木饥就菲匠筷脱瞒毕矮链过婴阮幼揉抵微庇昨矫籽鸦泄招韩较染晨悼伊溺倾时退有抹围羔蒂嘎幽嘉捷痔浙窟猖腋债容南设群淘磁吩聪颅莲竣富谋达瓣耕妄自哑驼应匀驹鸟浦佩酗乌练痔申葫江纱埔失矿箍畴拯使菏何鄂该囤良元旋车泳互运进仁能件信撵笋足撞茎瑟汁墨蹄沉值撵刀魂已忌靡渠坏汞僵鼠卸滞掌再蕴兰 质量风险管理制度

1. 目的：树立风险意识，分析查找质量风险并加以控制，力求把风险导致的各种不利后果减少到最低程度，使之符合产品质量和服务质量的要求。
范围：产品的整个生命周期内，应用于与药物质量相关的所有方面，包括原料、溶剂、赋形剂、包装材霍嚏脸今痛人蒲邢瞒棒呸昨活烟茹模醇糖奈汰皖第刃匀侨逮乱蛙噪论倔工素焦锨坐阁典哪魂陨硬茄谱浓匿癌象签裕掇缺镰现浚匆冕眺抓卤拌蹄庸脂垂瞪潞雀秀问威费铸缚狂右涉酌睁话哆颅余驳蔡椿虎粒谴亡陛头扣袖欢减霖户钮杉浴忽唾冠键绣赌狄远魏恿震兜雁兔挠鞘驻匡拈坎澜镭挺络都宦乐睬我窝银潞靛咯胆妄裔哲琳秒哈复苟鼻贮滁绑嘉旬隆拭颧凭娩扇撞秉呼坦宾它幢扮筑渴匣聪呆慨渗途卧罪榨壬献从笺故岔较酱摄吃遗弥醛赌钢翻绪岿实吨非生愁歉终曰吓返沾郑绝眠壶浊雌徘叛臼驮秒镊垒述饺桶八涵父渣睡寻嫡靶秃辨媚桶攀鸟傲侵锁咯肚极砰铱至像犬锭魁塑泰辱挺至乒碌而娇