肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考.ppt
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1、肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考2021/10/1012021/10/102目目目目 录录录录第一部分第一部分免疫治疗概述免疫治疗概述第二部分第二部分肿瘤免疫治疗新进展肿瘤免疫治疗新进展第三部分第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考肿瘤免疫治疗的冷静思考 2021/10/103人痘接种人痘接种人痘接种胞衣胞衣胞衣痂皮痂皮痂皮吹痘吹痘吹痘古代免疫学临床实践古代免疫学临床实践古代免疫学临床实践古代免疫学临床实践“上医治未病上医治未病”的理念的理念2021/10/104中国古代免疫实践的传播中国古代免疫实践的传播
2、2021/10/1051900s19852010sSteven Rosenberg Steven Rosenberg Steven Rosenberg Lieping Chen Lieping Chen Lieping Chen James AllisonJames AllisonJames AllisonCarl June Carl June Carl June-Infection associates-Infection associates-Infection associates with better cancer with better cancer with better can
3、cer treatmenttreatmenttreatment-“The Toxins of-“The Toxins of-“The Toxins of William B.Coley”William B.Coley”William B.Coley”tumor vaccine.tumor vaccine.tumor vaccine.-IL-2 therapy-IL-2 therapy-IL-2 therapy-Adoptive cell transfer-Adoptive cell transfer-Adoptive cell transfer-Enhance T cell functionE
4、nhance T cell functionEnhance T cell function(Tumor infiltrating T,(Tumor infiltrating T,(Tumor infiltrating T,DC vaccine,etc.)DC vaccine,etc.)DC vaccine,etc.)-Target T cell for cancer immunotherpy-Target T cell for cancer immunotherpy-Target T cell for cancer immunotherpy-Anti-PD-/PD-L1 antibody-An
5、ti-PD-/PD-L1 antibody-Anti-PD-/PD-L1 antibody-Anti-CTLA-4-Anti-CTLA-4-Anti-CTLA-4-Engineered CAR T cells-Engineered CAR T cells-Engineered CAR T cells免疫治疗的发展免疫治疗的发展William Bradley Coley William Bradley Coley William Bradley Coley 2021/10/106传统疗法手术切除化疗放射治疗小分子靶向药肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫治疗调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫反应,杀伤肿瘤细
6、胞发展趋势免疫治免疫治疗的的发展展2021/10/107肿瘤免疫药物治疗的历史肿瘤免疫药物治疗的历史三代肿瘤免疫治疗药物Ipilimumab(百时美施贵宝)Pembrolizumab(默克)T-vec(安进)Atezolizumab(基因泰克/罗氏)多种治疗在开发中CAR-T(诺华)Blinatumomab(安进)Sipuleucel-T(Dendreon,现为威朗制药)Nivolumab(百时美施贵宝)Durvalumab(阿斯利康)一代二代三代2021/10/108Anti-PD-L1NSCLCMedian OS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)80
7、60402000123456781294927201716310YearsNo.at RiskOS(%)1 y OS,42%2 y OS,24%3 y OS,18%5 y OS,16%100免疫治疗带来治愈的希望Five-yearoverall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLCBrahmer,AACR 20172021/10/109目目目目 录录录录第一部分第一部分免疫治疗概述免疫治疗概述第二部分第二部分肿瘤免疫治疗新进展肿瘤免疫治疗新进展第三部分第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考肿瘤免疫治疗的冷静思考 2021/
8、10/1010免疫细胞发挥重要作用的临床证据免疫细胞发挥重要作用的临床证据某些类型肿瘤中,免疫细胞某些类型肿瘤中,免疫细胞(如如TT细胞细胞)存在,则临床预后较好存在,则临床预后较好.1313晚期少晚期少转移征象少转移征象少生存期延长生存期延长复发风险下降复发风险下降当免疫系统受抑当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发某些类型肿瘤的发生风险增加生风险增加.HIVHIV患者患者44免疫抑制剂治疗的器官移植患者免疫抑制剂治疗的器官移植患者551.HWANG WT ET AL.1.HWANG WT ET AL.GYNECOL ONCOL.GYNECOL ONCOL.2012;124:192-198.201
9、2;124:192-198.2.PAGS F ET AL.2.PAGS F ET AL.N ENGL J MED.N ENGL J MED.2005;353:2654-2666.3.LOI S ET AL.2005;353:2654-2666.3.LOI S ET AL.J CLIN ONCOL.J CLIN ONCOL.20132013;31:860-31:860-867.4.ENGELS EA ET AL.867.4.ENGELS EA ET AL.INT J CANCER.INT J CANCER.2008;123:187-194.52008;123:187-194.5.GRULICH
10、AE ET AL.GRULICH AE ET AL.LANCETLANCET.22007;370:59-67.007;370:59-67.肿瘤肿瘤TT细胞细胞2021/10/1011T T细胞在免疫系统检测并细胞在免疫系统检测并破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用11肿瘤肿瘤活化活化T T 细胞细胞未活化未活化T T 细胞细胞淋巴结淋巴结树突状细胞树突状细胞4.4.T T 细胞通过释放细胞通过释放溶解酶或诱导溶解酶或诱导凋亡而杀死肿凋亡而杀死肿瘤细胞瘤细胞.3.3.活化活化 T T细胞回迁至肿瘤细胞回迁至肿瘤.2.2.树突状细胞树突状细胞激活淋巴结激活淋巴结中幼稚中
11、幼稚TT细胞细胞1.1.肿瘤细胞释肿瘤细胞释放抗原并被放抗原并被树突状细胞树突状细胞捕获捕获May KF Jr et al.In:Prendergast GC,Jaffee EM,eds.Cancer Immunotherapy,2nd ed.Elsevier;2013:101-113.2021/10/1012免疫检查点调控免疫检查点调控T T细胞活性以限制自身免疫细胞活性以限制自身免疫PARDOLL DM.PARDOLL DM.NAT REV CANCERNAT REV CANCER.2012;12:252-264.2012;12:252-264.免疫检查点免疫检查点,如如CTLA-4,PD
12、-1,LAG3,CTLA-4,PD-1,LAG3,和和 TIM3 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作在免疫应答的不同阶段发挥作用以调控用以调控TT细胞应答的持续时间和水平细胞应答的持续时间和水平.检查点 检查点 肿瘤活化活化T T 细胞细胞未活化未活化T T 细胞细胞淋巴结淋巴结树突状细胞树突状细胞未活化未活化T T 细胞细胞2021/10/1013MHCMHCPD-L1PD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导IFN 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互作用而激活T
13、细胞TT细胞细胞受体受体TT细胞细胞受体受体PD-L1PD-L1PD-L2PD-L2PD-L2PD-L2MHCMHCCD28CD28B7B7TT细胞细胞NFNFBBOtherOtherPI3KPI3K肿瘤细胞肿瘤细胞IFNIFNIFNIFNRRShp-2Shp-2Shp-2Shp-2PD-1PD-1通路的免疫抑制作用通路的免疫抑制作用SZNOL M ET AL.J CLIN ONCOL.2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.2021/10/1014逃逸逃逸EliminationEquilibrationEscape平衡平衡免疫抑制增强清除清除免疫编辑(免疫编辑(imm
14、unoeditingimmunoediting)的三个阶段)的三个阶段Mark Yarchoan et al.Nature reviews Cancer.20172021/10/1015免疫平衡影响肿瘤结局免疫平衡影响肿瘤结局负向调节负向调节正向调节正向调节免疫编辑(再平衡)树突状细胞抗原提呈树突状细胞抗原提呈细胞毒性细胞毒性TT细胞杀伤细胞杀伤TT辅助细胞的活性辅助细胞的活性NKNK细胞的活性细胞的活性其他效应细胞其他效应细胞清除清除E Elimilationlimilation平衡平衡E Equilibrationquilibration逃逸逃逸E Escapescape1.DunnGP,
15、etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.2.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:3073133.SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112调节性调节性TT细胞细胞肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞髓系抑制性细胞其他其他162021/10/1016肿瘤免疫治疗Cancer immunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpec
16、ificSpecificSpecificNonspecific肿瘤免疫治疗分类肿瘤免疫治疗分类2021/10/1017细胞过继免疫治疗细胞过继免疫治疗(AdoptiveTcelltransfer,ACTAdoptiveTcelltransfer,ACT)Christopher A.Klebanoffet al.Nature Reviews Clinical Oncology.2014-淋巴因子激活的杀伤细胞淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activatedkillercell,LAKlymphokine-activatedkillercell,LAK)-细胞因子诱导的杀伤细胞细胞
17、因子诱导的杀伤细胞(cytokine-inducedkillercell,CIKcytokine-inducedkillercell,CIK)-肿瘤浸润的淋巴细胞肿瘤浸润的淋巴细胞(tumor-infiltratinglymphocyte,TILtumor-infiltratinglymphocyte,TIL)-嵌合抗原受体嵌合抗原受体TT细胞细胞(chimericantigenreceptorTcell,CARTcellchimericantigenreceptorTcell,CARTcell)2021/10/1018癌症疫苗和治疗性抗体癌症疫苗和治疗性抗体George J.Weiner.N
18、ature reviews cancer.2015治疗性疫苗不同于癌症免疫预防(治疗性疫苗不同于癌症免疫预防(cancerimmunopreventioncancerimmunoprevention)所用的疫苗)所用的疫苗治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物(治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物(antibody-drugantibody-drugconjugates,ADCsconjugates,ADCs)癌症疫苗作用机制癌症治疗性抗体作用机制抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)补体依赖的细胞毒作用(CDC)2021/10/1019免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂(Immunecheck
19、pointinhibitorsImmunecheckpointinhibitors)CTLA-4抑制剂(抑制剂(CTLA4 inhibitor)ipilumimabtremelimumabPD-1抑制剂抑制剂(PD-1 inhibitor)nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制剂抑制剂(PD-L1 inhibitor)atezolizumabdurvalumabavelumab Lee S.Schwartzberg.Post-ASCO Immunotherapy Highlights 2021/10/1020免疫联合治疗免疫联合治疗(Immunecombinationthe
20、rapyImmunecombinationtherapy)I-O联合抗VEGF抗体,抗血管生成小分子抑制剂、EGFR TKI免疫联合立体定向放疗免疫联合立体定向放疗(immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy,ISABR)Ipilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhance T-cell stimulation(vaccines)New agents(eg,antiNK-R,checkpoint inhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制调节T细胞,免疫抑制细胞,基质细胞
21、等功能。释放抗原放疗破坏肿瘤基质,能够增强免疫识别。产生远隔效应 (abscopal effect)化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡,释放肿瘤抗原化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物2021/10/1021免疫治疗的反应模式免疫治疗的反应模式Weeks-12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超进展超进展Hyperprogression原发性抵抗(耐药)原发性抵抗(耐药)Primary resistance适应性抵抗(耐药)适应性抵抗(耐药)Adap
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