基于配体的药物与设计.ppt
《基于配体的药物与设计.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《基于配体的药物与设计.ppt(48页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、基于配体的药物设计2021/10/101 2021/10/102基于受体的药物设计基于受体的药物设计:在已知生物大分子靶点结构的情况下,直接考虑药物与靶点的相互作用来进行药物设计。基于配体的药物设计基于配体的药物设计:在生物靶点未知的情况下,通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息,发现先导化合物的方法。量体裁衣量体裁衣量衣裁衣量衣裁衣2021/10/103基于配体的药物设计流程基于配体的药物设计流程2021/10/104基于配体的药物设计定量构效关系QSAR药效团二维定量构效关系2D-QSAR三维定量构效关系3D-QSARHansch方法CoMFA方法2021/10/1052.QSAR的
2、发展史4.三维定量构效关系3.二维定量构效关系1.QSAR的定义CONTENTS2021/10/106QSAR的定义QSAR:从定量角度运用数学模型来研究药物化学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。2021/10/10719世纪中叶,科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要研究方法。1900年前后,Meyer和Overton分别观察到一些简单有机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。20世纪60年代,Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基电性效应对反应活性的定量分析原则,并进一步外推到构效关系的研究中,才真正确立了定量构效关系方程。QSAR的发展史2021/10/1082D-Q
3、SARHansch方法Free-Wilsom方法分子链接性指数法3.二维定量构效关系2021/10/109经典的经典的QSAR模型模型Hansch模型模型 C为化合物产生某种特定生物活性(如ED50,ID50或MIC等)的浓度,其中logP是疏水参数,Es是立体参数,是电性参数。a,b,,d是方程系数 Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始,也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章,成为QSAR发展历史中的里程碑。1964年,Hansch和Fujita等人提出,分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应静电效应、
4、立体效应和疏水效应决定的,并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型:2021/10/10102021/10/1011表示化合物上取代基对化学反应的影响。表示化合物上取代基对化学反应的影响。2021/10/1012指示变量指示变量指指示示变变量量:常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连续性变量说明的某种特征。通常指示变量的值可为0或1,以表示该结构特征的有无。该参数属于一种经验性参数,在方程中可以表示某些特定结构特征对活性的贡献。举例:具有光学异构体的系列化合物,可应用指示变量将右举例:具有光学异构体的系列化合物,可应用指示变量将右旋定为旋定为1 1,左旋定为,左旋定为0
5、 02021/10/1013相关系数相关系数(R)(R)标准偏差标准偏差(s)(s)F检验值检验值R,F越高,s越小,表明模型的拟合能力越强 有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性和内部预测能力,如拟和相关系数相关系数、交互检验交互检验、Y 随机随机和各种残差各种残差表示方式(均方根误差、标准偏差等)等。QSAR的统计分析和评价的统计分析和评价2021/10/1014交互检验:交互检验:依次从依次从N个样本中抽出个样本中抽出1个样本,用剩下的个样本,用剩下的N-1个样本来个样本来建立构效关系模型,然后用建立的模型预测抽取出来的建立构效关系模型,然后用建立的模型预测抽取出来的
6、1个样本的个样本的活性,重复这个操作,直到所有样本都被抽去和预测。然后,计算活性,重复这个操作,直到所有样本都被抽去和预测。然后,计算预测预测误差的平方和误差的平方和PRESS和和交互检验相关系数交互检验相关系数rcv。最常用交互检验方法:留一法(最常用交互检验方法:留一法(leave-one-out)QSAR预测能力评估的主要方法之一预测能力评估的主要方法之一2021/10/1015优点:物理化学意义明确优点:物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义,可以用来解释和推测药物分子的作用机理,进而指导新药的设计,因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时,
7、表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性,如果小于0,表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。在Hansch方法的指导下,人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。2021/10/101617一系列抗肾上腺素的活性化合物一系列抗肾上腺素的活性化合物Hansch模型应用举例模型应用举例 疏水性参数 Hammett常数立体参数2021/10/10172021/10/1018Hansch模型应用举例模型应用举例预测结果预测结果2021/10/1019分子性状分析法(MSA)举例几何法(DG)比较分子力场分析法(CoMFA)比较分子相似因子分析法(CoMSIA)3D-QSAR4.三维定量构效关系2
8、021/10/10202021/10/10212021/10/1022 CoMFA的计算步骤的计算步骤1.确定化合物的活性构象确定化合物的活性构象2.分子的叠加分子的叠加:首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板,其余分子都和模板分子骨架上的相应原子重叠。2021/10/1023CoMFA的流程图的流程图2021/10/10243.建立网格,计算场效应建立网格,计算场效应:将重叠好的分子放在一个足够大的三维网格中,该网格按一定步长均匀划分产生格点;每个格点上用一个探针原子(如Csp3+)在网格中以一定的步长移动(通常2nm),计算格点上探针与化合物
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 基于 药物 设计
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【a199****6536】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【a199****6536】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。