新版GMP变更控制考试题及答案.docx

.
新版GMP变更控制考试题及答案

1、企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。
1.1变更：是指即将准备上市或上市药品在生产、质量控制、贮存条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、贮存条件等药品整个生命周期内任何与原来不同的规定和做法。是为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。
1.2针对药品监管相关的法律和法规，企业应建立、执行与药品生产过程有关的变更控制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时、批准和记录。
1.3变更控制为质量保证体系维护内容之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内部各管理系统紧密联系。
1.4为了使企业整个生产质量体系的各方面处于受控状态，始终保持GMP实施水平不下滑，达到最大限度地降低药品质量风险，建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一。
1.5为什么进行变更控制？
对所有潜在影响物料、产品质量的变更进行控制，确保产品的安全性、有效性和稳定性不会因变更受到影响。
确保变更符合法律、法规要求；在产品或设施的生命周期内，所有变更能够追溯。
确保对变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行评估和管理。
如，增加工艺用水点 不履行手续，QA不知道，不设置取样点；不进行监控。
2、应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。
2.1明确变更涉及的范围
2.1.1厂房的变更：包括厂房原设计功能的改变、间隔的改变、洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成的破坏性改变等；
2.1.2设备、设施的变更：包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空调机组或消毒系统、改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏；纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水水管管路及用水点的改变，净化空调系统过滤器型号改变；高效、亚高效供应商改变；直接接触药品的气体过滤器的改变；生产设备改变（包括新增或报废）；直接接触药品的容器材质改变，洁净区内运输形式的改变等。
2.1.3检验方法的变更：包括取样方法、条件的变化；样品制备和处理方法的变化；对照品配备方法的变化；检验仪器型号的改变等。在法定的检验方法（如药典）变更后，要相应落实变更后的检验方法。
2.1.4质量标准变更：包括质量标准项目改变、有效期改变、贮藏条件改变、中间产品项目监控点的改变等。
2.1.5生产工艺的变更：包括辅料的品种或数量（数量范围）；溶媒浓度、用量的改变；生产方法改变，如灭菌方法。
2.1.6物料供应商的变更：化学原料药的生产商、中药饮片的生产商以及其它原料、辅料和包装材料的供应商。
2.1.7内包材材质变更。
2.1.8文件、记录的变更：因文件较多，涉及面较大，适宜另外制定文件变更管理办法进行管理，重要的是对每份文件的变更制定文件变更明细表，记录每次变根的原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要的培训等。通常变更控制流程不包括文件变更。
2.1.9其它可能影响产品质量的变更：包括使用与直接接触药品的设备、工器具、手消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变；工作服材质式样和款式变化；产品关键监控点或监控方法的改变；生产地点的改变；与生产、质量控制相关的计算机软件的变更；包装材料设计样稿和内容的变更；产品的外观变化等等。
2.2企业应当建立变更标准操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。
2.2.1变更时，由变更部门提出申请，由变更项目管理的部门进行评估（如处方及工艺变更由生产技术部管理、设备设施变更由设备部管理、原辅料及内包材厂家变更由供应部管理），列出相关的实施计划，明确实施的职责分工，报质量管理部审批。质量管理部负责人员要跟踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。
各相关部门根据质量受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务，并完整记录。
2.2.2变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更时的时间或产品批次。
2.2.3变更实施前，要对相关人员进行培训。
2.3质量管理部变更控制管理人员负责保存所有的变更文件和记录。
3、变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。
新增条款。
3.1企业可以根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程序将变更分类管理。通常情况下将变更分为三类。

变更分类
类别
评估结果
对产品质量潜
在影响的程度
批准或备案
三类
较大
需通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有负面影响
企业必须按照法规要求报药监部门批准
二类
中度
需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响
企业必须根据《药品注册管理办法》和其它相关法规要求报药监部门批准
一类
次要
对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大
企业自行控制，不需经药监部门备案和批准
3.2判定变更的类别、所需验证、额外检验及稳定性考察时可以参照SFDA《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》实施。如，变更原料生产厂家应进行验证，前三批样品应进行稳定性考察；水针剂由100度30分钟灭菌变更为110度、F0 8-9灭菌条件，应增加安全性检查等。
4、与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。
4.1变更发起：申请者。根据岗位职责及SOP提出。
4.2变更涉及到的部门的职责：
①负责对变更申请进行评估、审核。评估审核的内容至少包括：对变更申请进行客观评价，明确同意或不同意变更申请；本部门实施计划；因实施变更而产生的费用、产品成本的增加或降低；注册室要特别说明是否补充注册，需要相关部门提供的资料及内容要求。
②制订实施计划（实施计划一般包括变更措施、完成日期和责任人等信息）；对经企业质量负责人批准的变更申请和变更实施计划进行实施，变更实施过程要完整记录。变更实施后，要及时将实施的记录、报告上报质量管理部。
4.3质量管理部的职责：
变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动跟踪。要指定专人负责变更管理工作，具体负责界定变更类别、组织评估和审核，跟踪实施情况，对实施效果进行评价，及时反馈信息，变更控制文件保存等。注册室要特别说明是否补充注册，需要相关部门提供的资料及内容要求。
4.4企业质量负责人：对所有变更申请和实施计划进行批准；对变更进行批准。
4.5要求从变更发起到实施全过程应有完整的相关记录，以证明变更控制的完整性。
例1：批量大小变更
背景介绍：市场需求扩大，需扩大生产批量；新增大型混合机等。

变更评估
行动项目
变更批准
质量
验证
需完成设备预认、安装确认、运行确认
三批以上产品同步验证
验证结果符合要求
稳定性
首批产品稳定性考察
稳定性考察方案
稳定性考察方案获得批准
合规
GMP
完成生产设备变更备案
完成备案
/

例2:某固体制剂原料药变更产地
①背景介绍:原料生产工艺、溶剂系统有无差；原料粒度有无差异；新厂家原料试制样品溶出度与变更前有无差异；新厂家原料资质合法性及供应商评估结果。
②基于知识和风险的评估方法。

潜在危害

风险
评估
采取的形动
完成日期

风
险
评
估
可
能
性
严
重
性
可能性
严重性
质量风险

质量标准（杂质、残留溶剂、粒度）
高
高
高
1、3批检验结果对比；2、合同要求新厂家质量不低于现厂家。
/
低
低
低
检验方法的适用性
高
高
高
试验确认
/
低
低
低
溶出度
高
高
高
溶出对比
/
低
低
低
工艺验证
高
高
高
3批同步
/
低
低
低
稳定性
高
高
高
加速长期
/
低
低
低
合规风险
注册
高
高
高
完成注册
/
低
低
低
GMP
检查
低
高
中
检查变更相关资料
/
低
低
低

变更评估：质量评估包括变更前后原料3批检验结果对比；合同规定新厂家质量不低于现厂家。检验方法评估包括现行质量标准杂质、残留溶剂的检验方法能否适用于新工艺生产的原料药。变更原料厂家前后产品溶出度评估，即改进工艺后完成溶出度对比试验。
工艺验证：完成三批工艺验证。
持续稳定性试验：进行三批同步稳定性试验。
合规影响
注册：该变更涉及注册。
GMP检查：涉及变更的相关文件资料。
③行动项目：包括3批检验结果对比；合同规定新厂家质量不低于现厂家；评估检验方法适用性；溶出度对比试验；三批工艺验证；稳定性考察。
④变更批准：包括质量标准，即新变更厂家原料产品质量企业符合采购内控标准要求；检验方法，即已经评估并验证适用于新物料的检验；溶出检验数据符合要求； 3批工艺验证数据结果符合可接受标准；稳定性试验结果符合要求；已按照药品注册管理办法规定上报补充注册或备案资料。
⑤备查资料，即变更实施的全部记录要齐全、完整、规范。
⑥变更后的再评估：利用年度数据回顾、长期监测数据、偏差报告、投诉相关资料，确认变更是否达到预期的目的。
5、改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
药品质量评估包括工艺验证和稳定性考察两个方面工作，影响有效期时，应同时变更有效期。
6、变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。
提出变更相关文件修订的要求，确保文件内容的一致性和相互匹配，使质量管理体系能正常有效地运行。
例如:变更制剂产品有效期时,变更文件包括产品内、中、外标签；说明书；内控质量标准、工艺规程、包装岗位SOP、产品贮存条件等。
7、质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
提出变更控制文件与记录保存的管理要求。
变更的文件和记录的管理：由质量管理部变更负责人管理。
管理的方法：建立变更文件和记录编码体系；建立变更台账；每月进行收集、统计、分析。
变更文件和记录编码方式由企业自己确定,可以采用变更范围-变更年份-流水号。
变更范围代码:厂房设施（包括容器）CSBG
设备 SBBG 检验方法 JYBG
质量标准 BZBG 处方及工艺CGBG
物料供应商 WLBG
直接接触药品包装材料 BCBG
其它QTBG
如变更申请表编号:SBBG-2011-001, 表示2011年度设备第一次变更申请。
变更使用的新设计的记录可以随变更申请表编码,后面加“-001”变示第一张变更记录，“-002”变示第二张变更记录，以此类推。
8、变更控制管理的重点：①建立变更标准操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。②变更控制表：及时、完整、规范填写变更控制表，评估、审核、批准后实施。③及时、完整、规范填写变更操作记录；必要时应与验证管理、稳定性试验管理等文件衔接。④每一个变更分开执行。⑤质量管理部QA追踪变更实施、完成情况；收集所有变更记录等。⑥变更批准前，应重点考察：验证、稳定性试验相关工作是否完成；SOP及相关文件是否修订；变更后相关人员是否经过培训等。

国家局推荐的变更控制流程
变更申请
申请部门：
变更类型：
编号:
变更范围（从下列方面选择）：厂房 设施（包括容器） 设备
检验方法 质量标准 处方及工艺 物料供应商
直接接触药品包装材料 其它
变更描述：
申请部门负责人签名： 日期：
部门负责人评估、审核
变更吗？ 是 否
如果是，进行下一步：
1.从以下方面进行评估，并成文描述
注册标准
GMP
产品质量
安全、健康或环境影响
验证
变更依据
评估者签名： 日期：
2.风险和收益评估
变更与不变更风险比较
执行变更方案总成本预测，包括材料、人工、注册或备案成本等。
3.本部门实施计划：
实施计划
采取的行动
责任人
计划完成日期
实际完成日期
评价

实施计划由变更控制人填写。
审核和批准
质量负责人审核、批准意见：
同意变更 不同意变更
签名： 日期：
批准变更
质量负责人批准意见：
批准变更 不批准变更
不批准原因：
签名： 日期：
变更结束
第一次实施变更时间、产品名称、批号
变更控制人签名： 日期：
（本表复印一份反馈给申请人）
申请人签名： 日期：

精选范本