烃化反应-药物合成反应.ppt
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第二章第二章 烃化反应烃化反应用烃基取代有机物分子中的氢原子,用烃基取代有机物分子中的氢原子,包括某些官能团或碳架上的氢原子,包括某些官能团或碳架上的氢原子,均称为烃化反应。均称为烃化反应。引入的烃基包括引入的烃基包括饱和的、不饱和的烃基饱和的、不饱和的烃基脂肪的、芳香的烃基脂肪的、芳香的烃基含有各种取代基的烃基含有各种取代基的烃基举例举例按形成键的形式分类按形成键的形式分类 C-OH(醇或酚羟基)醇或酚羟基)变为变为-OR醚醚 C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺变为伯、仲、叔胺C-C 按反应历程分类按反应历程分类 SN1 SN2 亲电取代亲电取代自由基取代自由基取代按烃化剂的种类分类按烃化剂的种类分类卤代烷卤代烷 :RX 最常用最常用硫酸酯、硫酸酯、磺酸酯磺酸酯 醇醇 烯烃烯烃 环氧烷:发生羟乙基化环氧烷:发生羟乙基化 CH2N2:很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂醚醚甲醛甲醛甲酸甲酸 应应 用用 丁卡因药效为普鲁卡因的丁卡因药效为普鲁卡因的1010倍倍R1=R2=H,巴比妥酸巴比妥酸R1=Et,R2=C6H5,苯苯巴比妥巴比妥第一节第一节 氧原子上氧原子上 的烃化反应的烃化反应一一 醇的醇的O-烃化烃化 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 其它烃化剂其它烃化剂 二二 酚的酚的O-烃化烃化 1 烃化剂烃化剂 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 三三 羟基保护羟基保护 2.1.1.1 2.1.1.1卤代烷为烃化剂:卤代烷为烃化剂:卤代烷为烃化剂:卤代烷为烃化剂:通式通式Williamson 醚合成方法醚合成方法2.1.1 醇的醇的O-烃化烃化结论结论结论结论:醇在碱的条件下与卤代烷生成醚:醇在碱的条件下与卤代烷生成醚:醇在碱的条件下与卤代烷生成醚:醇在碱的条件下与卤代烷生成醚反应机理:反应机理:SN1醇或酚在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下,与卤代醇或酚在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下,与卤代烃反应生成醚的反应称为烃反应生成醚的反应称为Williamson合成合成二叔丁醚合成二叔丁醚合成在极性溶在极性溶剂剂中,中,Ph3CCl可形成非常可形成非常稳稳定的碳正离子定的碳正离子Ph3C+,此步此步为为控制步控制步骤骤,该该碳正离子形成后迅速与伯碳正离子形成后迅速与伯羟羟基基结结合,生成合,生成醚醚。反反应应机理:机理:碳正离子碳正离子历历程程(SN1)。反应机理:反应机理:SN2伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷RCHRCH2 2X X按按按按SNSN2历程历程历程历程 随着与随着与随着与随着与X X相连的相连的相连的相连的C C的取代基数目的增加越的取代基数目的增加越的取代基数目的增加越的取代基数目的增加越趋向趋向趋向趋向SNSN1 1 影响因素影响因素a RX的影响的影响 影响因素影响因素b 醇的影响醇的影响 活性低的醇,可先制成其活性低的醇,可先制成其钠盐钠盐,再反应,再反应改进的改进的Williamson醚合成法:醚合成法:将醇制成将醇制成醇铊,醇铊,再进行烃化再进行烃化81%影响因素影响因素c 催化剂催化剂醇钠、醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱有机碱:六甲基磷酰胺(六甲基磷酰胺(HMPA)、)、(i-Pr)2NEt N,N-二甲基苯胺(二甲基苯胺(DMA)影响因素影响因素d 溶剂影响溶剂影响 非质子溶剂:非质子溶剂:苯、苯、甲苯甲苯(Tol)、二甲苯二甲苯(xylene)、)、DMF、DMSO 无水条件下无水条件下质子性溶剂:质子性溶剂:ROX有助于有助于R-CH2X 解离,解离,但是但是RO-易发生溶剂化,易发生溶剂化,因此通常不用质子性溶剂因此通常不用质子性溶剂过量醇:过量醇:过量醇:过量醇:即是溶质又是溶剂即是溶质又是溶剂即是溶质又是溶剂即是溶质又是溶剂副反应副反应 消除反应消除反应 苯海拉明苯海拉明双分子亲核取代双分子亲核取代(SN2)柯尼希斯柯尼希斯-克诺尔克诺尔(KoenigsKnorr)反应反应糖化学中的一个糖化学中的一个取代反应取代反应,即在,即在碳酸银碳酸银存在下用存在下用糖基糖基卤化卤化物物和和醇醇反应,生成反应,生成糖苷糖苷 是立体构型专一的,新生成的是立体构型专一的,新生成的-OR基团与邻位的基团与邻位的-OAc基基位于位于反式反式。原因是原因是乙酰氧基乙酰氧基的双键氧原子对反应中间体邻位碳正离子的双键氧原子对反应中间体邻位碳正离子产生作用,发生产生作用,发生邻基参与效应邻基参与效应,生成五元环的中间体,然,生成五元环的中间体,然后醇的氧原子从五元环的外侧进攻,生成后醇的氧原子从五元环的外侧进攻,生成-OR在在-OAc另另一侧的糖苷产物。一侧的糖苷产物。酯基普遍提供良好的酯基普遍提供良好的邻基参与邻基参与,但是,但是醚醚(例如(例如苯甲基苯甲基醚、醚、甲基甲基醚)则不然,通常得到醚)则不然,通常得到立体异构体立体异构体的混合物。的混合物。2.1.1.2 2.1.1.2 磺(硫)酸酯类为烃化剂:磺(硫)酸酯类为烃化剂:磺(硫)酸酯类为烃化剂:磺(硫)酸酯类为烃化剂:主要指主要指主要指主要指芳磺酸酯芳磺酸酯芳磺酸酯芳磺酸酯,引入较大的烃基,引入较大的烃基,引入较大的烃基,引入较大的烃基注意事项注意事项:硫酸酯硫酸酯只用于只用于甲基化甲基化和和乙基化乙基化,且只有,且只有R基参与反应,基参与反应,磺酸酯应用广,但磺酸为磺酸酯应用广,但磺酸为强酸强酸,三废,三废污染严重污染严重 Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg pH=89 遇酸或碱会分解遇酸或碱会分解 收率较高,成本适中,沸点高,反应温度较高收率较高,成本适中,沸点高,反应温度较高 硫酸酯硫酸酯活性高于活性高于磺酸酯磺酸酯鲨肝醇鲨肝醇2.1.1.3 2.1.1.3 环氧乙烷类作烃化剂(环氧乙烷类作烃化剂(环氧乙烷类作烃化剂(环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应羟乙基化反应羟乙基化反应羟乙基化反应)反应机理反应机理a :酸催化酸催化R为供电子基或苯为供电子基或苯,在,在a处断裂;处断裂;R为吸电子基为吸电子基得得b处断裂产物处断裂产物 反应机理反应机理b:碱催化碱催化SN2 双分子亲核取代,开环单一,双分子亲核取代,开环单一,立体位阻原因为主,立体位阻原因为主,反应发生在取代较少的碳原子上反应发生在取代较少的碳原子上 实例实例环氧乙烷在环氧乙烷在催化剂催化剂如如四氯化锡四氯化锡及少量及少量水水存在下存在下,聚合成聚合成聚聚乙二醇乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品聚乙二醇是水溶性产品m,n,p20吐温吐温-80去水山梨醇去水山梨醇75.5%2.1.1.4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂醇醇对对烯烯烃烃双双键键进进攻攻,加加成成而而生生成成醚醚。烯烯烃烃结结构构中中若若无无极极性性基基团团存存在在,反反应应不不易易进进行行;只只有有当当双双键键两两端端连连有有吸电子基,才能反应。吸电子基,才能反应。吸电子基:吸电子基:实例:实例:烯烃反位的烯烃反位的R为吸电子基为吸电子基醇:醇:通常加通常加酸酸作为催化剂作为催化剂,如如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体气体2.1.1.5 2.1.1.5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂醇作为烃化剂醇作为烃化剂乙胺嘧啶中间体乙胺嘧啶中间体Tetrahedron Lett.1988,29,43932.1.1.6 2.1.1.6 其它烃化剂:其它烃化剂:其它烃化剂:其它烃化剂:酚酸性大于醇,所以活性比醇大,酚酸性大于醇,所以活性比醇大,酚酸性大于醇,所以活性比醇大,酚酸性大于醇,所以活性比醇大,醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂 卤代烃卤代烃2.1.22.1.2 酚的酚的酚的酚的 O-O-烃化烃化烃化烃化 2.1.2.12.1.2.1 卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃、烯烃、硫酸酯、烯烃、硫酸酯、烯烃、硫酸酯、烯烃、硫酸酯 烯烃烯烃烯烃烯烃硫酸酯硫酸酯硫酸酯硫酸酯(CH3)2SO4、(C2H5)2SO4 两个烃基只有一个烃基反应两个烃基只有一个烃基反应甲基多巴中间体甲基多巴中间体2.1.2.2 2.1.2.2 其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂 (1 1)CH2N2 活性甲基化试剂活性甲基化试剂用于酚和羧酸的烃化,产生用于酚和羧酸的烃化,产生N2气,无其它副反应,气,无其它副反应,后处理简单,室温或低于室温反应,加热易爆炸后处理简单,室温或低于室温反应,加热易爆炸实例:实例:Me3C CCOOH+CH2N2Me3CCO2Me+N2羧酸比酚更容易进行反应羧酸比酚更容易进行反应重氮甲烷为烃化剂重氮甲烷为烃化剂反应特点反应特点a 在一般条件下,因醇不易提供质子,不被重氮甲在一般条件下,因醇不易提供质子,不被重氮甲烷甲基化。烷甲基化。但在三氟化硼醚化物、氟硼酸及烷氧但在三氟化硼醚化物、氟硼酸及烷氧基铝的催化作用下或者一些邻位有羧基的羟基,基铝的催化作用下或者一些邻位有羧基的羟基,可被甲基化。可被甲基化。b 氨基酸则不宜用重氮甲烷进行甲酯化。氨基酸则不宜用重氮甲烷进行甲酯化。(因为除(因为除生成甲酯外,还生成生成甲酯外,还生成N-甲基化物,有时不发生反甲基化物,有时不发生反应,有时则生成内铵盐。应,有时则生成内铵盐。c 优点:优点:产物纯度高。产物纯度高。产物中只有甲基化产物和可产物中只有甲基化产物和可逸出氮气。逸出氮气。缺点:缺点:重氮甲烷为剧毒且易于爆炸的气体,因而重氮甲烷为剧毒且易于爆炸的气体,因而不适于大规模应用。不适于大规模应用。重氮甲烷重氮甲烷是一种重要的甲基化试剂,是一种重要的甲基化试剂,主要用于主要用于酚、羧酸、烯醇酚、羧酸、烯醇的羟基引入甲基的羟基引入甲基ArOH+CH2N2ArOMe+N2RCOOH+CH2N2RCO2Me+N2RCOCH2COOEt+CH2N2RC(OMe)=CHCO2Et+N2N-亚硝基亚硝基-N-甲基脲甲基脲 在反应中分解成重氮甲烷在反应中分解成重氮甲烷Tetrahedron Lett.1973,14,1397 (2)ROH/DCC 二环已基碳二亚胺二环已基碳二亚胺 DCC用于醇酚偶联用于醇酚偶联,形成酚醚形成酚醚 96(3)Mitsunobu 反应:反应:可以在温和的中性条件下形成可以在温和的中性条件下形成CO,CN,CS,CC等键等键,因此被广因此被广泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化1,4-手性苯并二氧六环木脂素的不对称全合成手性苯并二氧六环木脂素的不对称全合成Pan,X.-F.;Chen,X.-C.Chin.J.Org.Chem.2001,21,1060Lepore,S.D.;He,Y.-J.J.Org.Chem.2003,68,8261.张庆文张庆文;周后元周后元;尤启冬尤启冬 Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用中国医药工业杂志,2007,10,731-7382.1.2.3 螯合酚的烃化螯合酚的烃化螯合酚螯合酚螯合酚的烃化螯合酚的烃化 成酯成酯2.1.2.42.1.2.4 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 例例 分子内氢键在较温和条件下不易被破坏分子内氢键在较温和条件下不易被破坏2.1.2.4 2.1.2.4 副反应副反应副反应副反应工业应用举例工业应用举例苯氧乙酸的工业生产苯氧乙酸的工业生产反应过程反应过程流程方框图流程方框图 反应过程反应过程:1.1.投料投料 2 2.反应反应3.3.酸化酸化 4 4.过滤过滤5.5.洗涤洗涤 6 6.烘干烘干2.1.3 羟羟基保护基保护当一个化合物有多个官能团时,假如想在官能当一个化合物有多个官能团时,假如想在官能团团A处进行转换反应,而不希望影响到分子中其处进行转换反应,而不希望影响到分子中其他官能团他官能团B、C等时,常先使官能团等时,常先使官能团B、C等与等与某些试剂反应,生成其相应的衍生物,待达到某些试剂反应,生成其相应的衍生物,待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。基团保护的重要性基团保护的重要性近年来由于合成复杂的天然有机物的需要,促进了对基团保近年来由于合成复杂的天然有机物的需要,促进了对基团保护的研究和发展,而许多护的研究和发展,而许多新型、选择性高新型、选择性高的保护基的出现和的保护基的出现和应用,又反过来推动和提高了许多更加复杂的应用,又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物天然有机物和和药物药物的合成水平和速度。两者互相影响,形成了在多肽、核的合成水平和速度。两者互相影响,形成了在多肽、核酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。理想保护基的要求理想保护基的要求 引入保护基的试剂应引入保护基的试剂应易得易得、稳定稳定及及无毒无毒;保护基保护基不带有或不引入手性中心不带有或不引入手性中心;保护基在整个反应过程中是保护基在整个反应过程中是稳定稳定的;的;保护基的引入及脱去,保护基的引入及脱去,收率是定量收率是定量的;的;脱保护后,保护基部分与产物脱保护后,保护基部分与产物容易分离容易分离。醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护 方法:方法:成醚成醚成酯成酯成缩醛、缩酮成缩醛、缩酮2.1.3.1 形成醚类衍生物形成醚类衍生物方法:方法:1.1.甲醚甲醚 2.2.叔丁基醚叔丁基醚 3.3.苄醚苄醚 4.4.烯丙醚烯丙醚 5.5.三甲基硅烷醚三甲基硅烷醚 1.1.甲醚保护基甲醚保护基甲基化方法:甲基化方法:采用采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或或碘甲烷与氧化银碘甲烷与氧化银中进行,采用中进行,采用DMF或或DMSO作溶剂作溶剂可加速反应可加速反应 优点:优点:对对酸酸、碱碱和和氧化剂氧化剂均稳定均稳定 缺点:缺点:不易脱去不易脱去应用范围:醇应用范围:醇少、少、酚酚多多1.1.甲醚保护基甲醚保护基脱去甲醚的方法脱去甲醚的方法各种酸的各种酸的酸解酸解(如硫酸在室温下,浓盐酸封管加热、氢溴酸(如硫酸在室温下,浓盐酸封管加热、氢溴酸/乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融)乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融)氧化剂的氧化剂的氧化氧化(如硝酸;铬酸酐;硫酸铈等(如硝酸;铬酸酐;硫酸铈等)LewisLewis酸酸(如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等)(如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等)强亲核试剂强亲核试剂(如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在(如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6-三甲三甲基吡啶中回流、氨基钠基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、对甲苯硫酚钠等、苄硒醇钠等)对甲苯硫酚钠等、苄硒醇钠等)应用举例应用举例常用常用三卤化硼三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和,为脱甲基试剂。反应条件温和,可于室温下进行。三氯化硼可可于室温下进行。三氯化硼可选择性选择性的对的对羰基羰基邻位的甲氧基邻位的甲氧基脱除保护。脱除保护。霉酚酸中间体霉酚酸中间体2.2.叔丁基醚保护基叔丁基醚保护基保护方法:保护方法:将待保护的醇溶于将待保护的醇溶于二氯甲烷二氯甲烷或成悬浮物,在或成悬浮物,在酸酸催化下,加入催化下,加入过量异丁烯过量异丁烯在在室温室温下反应,即可得到高收率下反应,即可得到高收率的相应叔丁基醚。的相应叔丁基醚。常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼-磷磷酸络合物。酸络合物。脱保护方法:脱保护方法:无水三氟乙酸无水三氟乙酸(116h,020)及溴化氢及溴化氢/冰乙酸冰乙酸(30min,r.t.)。用于用于多肽多肽合成中含羟基氨基酸和合成中含羟基氨基酸和甾类甾类化合物合成时醇羟基化合物合成时醇羟基的保护的保护 3.3.苄醚保护基苄醚保护基用于保护用于保护糖类糖类及及氨基酸氨基酸中的中的醇醇羟基,羟基,酚酚常用常用苄醚常常是结晶性固体,对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢苄醚常常是结晶性固体,对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝锂等是稳定的化铝锂等是稳定的 脱除方法:氢解脱除方法:氢解 10%Pd-C是最常用的催化剂,另外,是最常用的催化剂,另外,Raney-Ni,Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。也是常用的氢解催化剂。氢来源:氢来源:H2、环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等等 应用举例应用举例抗肿瘤药阿糖胞苷的合成抗肿瘤药阿糖胞苷的合成 :用苄基保护阿拉伯糖的羟基用苄基保护阿拉伯糖的羟基 4.4.烯丙醚保护基烯丙醚保护基 在在中等中等酸性及碱性条件下稳定酸性及碱性条件下稳定脱保护方法:强碱脱保护方法:强碱;缓和的条件下过渡金属试剂;缓和的条件下过渡金属试剂 Rh(I)、Ir(I)、Pd(0)寡糖寡糖合成应用多合成应用多 5.5.三甲基硅烷醚保护基三甲基硅烷醚保护基方法:方法:在在有机碱有机碱(如吡啶)存在下加入(如吡啶)存在下加入氯代三甲基硅烷氯代三甲基硅烷或或在在酸性催化剂酸性催化剂存在下加入存在下加入六甲基三硅烷胺六甲基三硅烷胺。引入及脱去的条件均非常缓和引入及脱去的条件均非常缓和 广泛应用于保护广泛应用于保护糖、甾体糖、甾体及其它及其它醇醇的羟基,同时可的羟基,同时可降低降低它们的它们的极性极性。5.5.三甲基硅烷醚保护基三甲基硅烷醚保护基脱除方法:脱除方法:在稀醇溶液中加热回流在稀醇溶液中加热回流 例如例如:前列腺素前列腺素的合成的合成 举例:举例:缩氨酸的合成缩氨酸的合成L-丝氨酸用丝氨酸用HMDS/TMSCl 处理转化为三甲基衍生处理转化为三甲基衍生物,随后与光气反应环化得中间体。物,随后与光气反应环化得中间体。三甲基硅烷醚脱保护基三甲基硅烷醚脱保护基举例:举例:前列腺素的合成前列腺素的合成6.6.三芳基甲醚保护基三芳基甲醚保护基三苯甲基:三苯甲基:保护保护糖、核苷糖、核苷及及甘油酯甘油酯中的中的伯醇伯醇选择性封锁多元醇的选择性封锁多元醇的伯醇伯醇对对碱碱及其它及其它亲核试剂稳定亲核试剂稳定,对,对酸不稳定酸不稳定脱保护方法:脱保护方法:80醋酸回流;醋酸回流;HCl/CHCl3;0HBr/AcOH;Na/液氨;液氨;硅胶柱吸附硅胶柱吸附引入对甲氧取代基,酸性水解的速度加快引入对甲氧取代基,酸性水解的速度加快2.1.3.2 形成缩醛保护基形成缩醛保护基方法:方法:1.MOM 2.MEM 3.四氢吡喃醚四氢吡喃醚 1.1.甲氧甲醚保护基甲氧甲醚保护基ROCH2OCH3,MOM酚羟基保护酚羟基保护对碱、格氏试剂、丁基锂、氢化铝锂、催对碱、格氏试剂、丁基锂、氢化铝锂、催化氢化、羧酸稳定化氢化、羧酸稳定制备:制备:使用甲氧基氯甲烷与醇类作用,并使用甲氧基氯甲烷与醇类作用,并以三级胺吸收生成的以三级胺吸收生成的HCl脱保护:脱保护:强酸或强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去酸在激烈条件下脱去 2.2.甲氧乙氧甲醚保护基甲氧乙氧甲醚保护基MeOCH2CH2OCH2OR,MEM伯、仲、叔羟基保护,替代伯、仲、叔羟基保护,替代MOM强碱、还原剂、有机金属试剂、氧化剂、强碱、还原剂、有机金属试剂、氧化剂、弱酸下稳定弱酸下稳定无手性无手性在酯、醚保护基存在下可选择性脱除在酯、醚保护基存在下可选择性脱除制备与脱除制备与脱除3.3.四氢吡喃保护基四氢吡喃保护基醇羟基保护醇羟基保护用于炔醇、甾体及核苷酸合成用于炔醇、甾体及核苷酸合成优点:优点:易引入,大多数条件下稳定,易脱易引入,大多数条件下稳定,易脱除除缺点:缺点:不适用酸性条件,潜手性,增加一不适用酸性条件,潜手性,增加一个不对称碳(缩酮上的碳原子),得非对个不对称碳(缩酮上的碳原子),得非对映体混合物映体混合物制备与脱除制备与脱除在酸性水溶液中进行水解,即可脱去保护基团在酸性水溶液中进行水解,即可脱去保护基团制备时,使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用制备时,使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用 第二节第二节 氮原子上氮原子上 的烃化反应的烃化反应与卤代烃反应机理与卤代烃反应机理:2.2.1 2.2.1 氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N N-烃化烃化烃化烃化 氨基化反应(卤代烃的胺解)氨基化反应(卤代烃的胺解)氨基化反应(卤代烃的胺解)氨基化反应(卤代烃的胺解)得到混合物得到混合物b)溶剂:溶剂:水水 、醇、醇 、苯、苯、甲苯、甲苯、环己烷、环己烷、DMF NH4Cl NH4NO3 NH4Acc)RX:R相同时相同时RIRBrRClRF 一般一般RBr、RCl加入加入MI发生分子的发生分子的 卤素置换卤素置换,以以增加反应活性增加反应活性影响因素:影响因素:a)物料配比物料配比2.2.1.12.2.1.1 伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备 1 1 1 1)1溴化物溴化物为为仲,活性相仲,活性相对较对较低。低。2一取代后,再取代空一取代后,再取代空间间障碍增大。且有形成内障碍增大。且有形成内盐盐的可能,会降低氮的的可能,会降低氮的亲亲核性。核性。3氨基氨基处处在在羧羧基的基的alpha位,活性降低。位,活性降低。2 2 2 2)GabrielGabrielGabrielGabriel(盖布瑞尔盖布瑞尔盖布瑞尔盖布瑞尔)反应反应反应反应 应用范围较广,除少数活性较差的卤代芳烃之外,应用范围较广,除少数活性较差的卤代芳烃之外,应用范围较广,除少数活性较差的卤代芳烃之外,应用范围较广,除少数活性较差的卤代芳烃之外,适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基反应机理:反应机理:拉呋替叮合成拉呋替叮合成 伯胺喹的合成伯胺喹的合成3 3)改良的改良的改良的改良的GabrielGabriel反应反应反应反应4 4)DelepineDelepine(德莱潘)德莱潘)德莱潘)德莱潘)反应反应反应反应环六亚甲基四胺环六亚甲基四胺(乌洛托品(乌洛托品)季铵盐用季铵盐用95乙醇及稀盐酸水解得到纯净的伯胺盐。乙醇及稀盐酸水解得到纯净的伯胺盐。产物用碱处理即得游离的胺产物用碱处理即得游离的胺。优点:优点:原料价廉易得、条件温和、操作简单原料价廉易得、条件温和、操作简单缺点:缺点:应用范围不如应用范围不如Gabriel合成广泛,仅适用于合成广泛,仅适用于伯胺伯胺 要求使用的要求使用的卤代烃卤代烃有较有较高高的的活性活性:烯丙基卤、:烯丙基卤、苄卤、苄卤、-卤代酮、卤代酮、RI等等适用:适用:苄胺、苄胺、-氨基酮、氨基酮、-氨基酰胺、氨基酰胺、3-吡咯啉、吡咯啉、氨基炔、氨基酸合成氨基炔、氨基酸合成机理机理5 5)还原烃化还原烃化还原烃化还原烃化醛或酮在醛或酮在醛或酮在醛或酮在还原剂还原剂还原剂还原剂存在下与存在下与存在下与存在下与NHNH3 3、伯胺、仲胺的反应,氮上引入伯胺、仲胺的反应,氮上引入伯胺、仲胺的反应,氮上引入伯胺、仲胺的反应,氮上引入烷基的反应烷基的反应烷基的反应烷基的反应 特特特特 点点点点 (1 1)催化剂催化剂催化剂催化剂 (2 2)N N上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致(3 3)低级脂肪醛与低级脂肪醛与低级脂肪醛与低级脂肪醛与NHNH3 3 在在在在H H2 2/Ni/Ni条件下,条件下,条件下,条件下,得混合物(当得混合物(当得混合物(当得混合物(当C4C4,得伯胺,因为位阻的影响得伯胺,因为位阻的影响得伯胺,因为位阻的影响得伯胺,因为位阻的影响)(4 4)反应活性:醛反应活性:醛反应活性:醛反应活性:醛 酮酮酮酮 脂肪族脂肪族脂肪族脂肪族 芳香族芳香族芳香族芳香族 无立体位阻无立体位阻无立体位阻无立体位阻 有立体位阻有立体位阻有立体位阻有立体位阻Leuckart(刘卡特)反应刘卡特)反应 醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺:与催化加氢法相比选择性好,分子内的硝基、亚硝基以及碳碳双与催化加氢法相比选择性好,分子内的硝基、亚硝基以及碳碳双键等不受影响;键等不受影响;应用于芳烷酮收率较催化加氢高。应用于芳烷酮收率较催化加氢高。加入催化量的强酸一般会加速反应。加入催化量的强酸一般会加速反应。2.2.1.2 2.2.1.2 仲胺的制备仲胺的制备仲胺的制备仲胺的制备 1 1)仲卤代烃与仲卤代烃与仲卤代烃与仲卤代烃与NHNH3 3、伯胺反应得仲胺伯胺反应得仲胺伯胺反应得仲胺伯胺反应得仲胺 抗疟药抗疟药阿的平阿的平的制备的制备90有位阻,不易得叔胺有位阻,不易得叔胺利用阻断基利用阻断基2 2)还原烃化还原烃化还原烃化还原烃化(芳香醛效果好)(芳香醛效果好)(芳香醛效果好)(芳香醛效果好)当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为2:12:1时时时时,以兰尼镍为还原剂主要的仲胺,以兰尼镍为还原剂主要的仲胺,以兰尼镍为还原剂主要的仲胺,以兰尼镍为还原剂主要的仲胺 黄连素黄连素中间体的制备中间体的制备先用芳磺酰氯、三氟甲磺酸酐以及亚磷酸二酯等与伯胺反应,生成相应的先用芳磺酰氯、三氟甲磺酸酐以及亚磷酸二酯等与伯胺反应,生成相应的酰胺;再利用酰胺上氢的酸性,使之在碱性条件下与卤代烃反应,得到取酰胺;再利用酰胺上氢的酸性,使之在碱性条件下与卤代烃反应,得到取代的仲胺代的仲胺(叔胺叔胺);最后还原或水解去掉预先引入的磺酰基;最后还原或水解去掉预先引入的磺酰基(或亚磷酰基等或亚磷酰基等),得到仲胺,得到仲胺(叔胺叔胺)。可谓。可谓(活化活化)占位法。占位法。2.2.1.3 2.2.1.3 叔胺的制备叔胺的制备叔胺的制备叔胺的制备 1 1)仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用2 2)环氧乙基类烷化剂环氧乙基类烷化剂优点:优点:原料价廉易得原料价廉易得操作简便、条件温和、收率高操作简便、条件温和、收率高应用十分广泛应用十分广泛例如:例如:局麻药局麻药盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因等的中间体的制备等的中间体的制备镇痛药镇痛药美沙酮美沙酮的中间体的制备的中间体的制备伯胺与环氧乙烷反应是制备伯胺与环氧乙烷反应是制备烃基双烃基双-(-羟乙基)胺羟乙基)胺的主要方法。的主要方法。常用来合成常用来合成氮芥类氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。抗肿瘤药及镇痛药等。抗肿瘤药抗肿瘤药嘧啶苯芥嘧啶苯芥中间体的制备中间体的制备N,N-二乙基乙醇胺的制备二乙基乙醇胺的制备3 3)仲胺仲胺仲胺仲胺+1+1molmol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化 伯胺伯胺伯胺伯胺+2+2molmol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化884-4-丙基古液酸盐酸盐丙基古液酸盐酸盐丙基古液酸盐酸盐丙基古液酸盐酸盐的制备的制备的制备的制备反应的反应的难易难易和和收率收率主要取决于羰基和氨基化合物的主要取决于羰基和氨基化合物的位阻位阻。例如仲胺例如仲胺(82),(83),(84)与不同位阻醛酮的还原烃化反与不同位阻醛酮的还原烃化反应,说明位阻对收率有较大影响。应,说明位阻对收率有较大影响。2.2.2 2.2.2 芳香胺及杂环胺的芳香胺及杂环胺的芳香胺及杂环胺的芳香胺及杂环胺的N-N-烃化烃化烃化烃化 2.2.2.12.2.2.1 N-N-烷基及烷基及烷基及烷基及N,N-N,N-双烷化双烷化双烷化双烷化芳香胺制备芳香胺制备局麻药局麻药丁卡因丁卡因中间体的制备中间体的制备硫酸二甲酯也可作为甲基化试剂,硫酸二甲酯也可作为甲基化试剂,如咖啡因的合成。如咖啡因的合成。芳香仲胺也可通过与脂肪仲胺类似的芳香仲胺也可通过与脂肪仲胺类似的“占位法占位法”合成。合成。占位基团可以是乙酰基、三氟甲磺酸基及芳磺酸基等占位基团可以是乙酰基、三氟甲磺酸基及芳磺酸基等苯胺可以与醇反应,生成苯胺可以与醇反应,生成N N-烷基苯胺烷基苯胺还原烷基化法还原烷基化法 2.2.2.2 2.2.2.2 Ullmann反应反应56%73Org.Lett.,2006,8(23),5365-5367Org.Lett.,2006,8(24),5609-56122.2.2.3 2.2.2.3 杂环胺的杂环胺的杂环胺的杂环胺的N-N-烃化烃化烃化烃化 80%解热镇痛药解热镇痛药氨基比林氨基比林中间体的制备中间体的制备2.2.3 2.2.3 氨基的保护氨基的保护氨基的保护氨基的保护 (1 1)苄基)苄基 保护方法:保护方法:胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物 脱除方法:脱除方法:催化氢化氢解催化氢化氢解 (2 2)三苯甲基)三苯甲基 保护方法:保护方法:胺与溴(氯)代三苯甲烷在碱存在下制备胺与溴(氯)代三苯甲烷在碱存在下制备脱除方法:脱除方法:催化氢化氢解;温和条件下酸水解催化氢化氢解;温和条件下酸水解 1 1酰基衍生物酰基衍生物2 2氨基甲酸酯类衍生物氨基甲酸酯类衍生物3 3烃基衍生物烃基衍生物青霉素青霉素V钾钾的生产的生产第三节第三节 碳原子上碳原子上 的烃化反应的烃化反应2.3.1 2.3.1 芳环上的烃化反应芳环上的烃化反应芳环上的烃化反应芳环上的烃化反应 (付付付付-克反应克反应克反应克反应)RX:RX:烷基卤代烃烷基卤代烃烷基卤代烃烷基卤代烃,环烷基卤代烃环烷基卤代烃环烷基卤代烃环烷基卤代烃芳环芳环芳环芳环:苯环苯环苯环苯环,芳杂环芳杂环芳杂环芳杂环催化剂催化剂催化剂催化剂:AlXAlX3 3,ZnCl,ZnCl2 2,FeCl,FeCl3 3,SnCl,SnCl4 4,HF,H HF,H2 2SOSO4 4,H,H3 3POPO4 4首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子:首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子:机理机理碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体s-s-络合物,然后失络合物,然后失去一个质子得到发生亲电取代产物:去一个质子得到发生亲电取代产物:所形成的碳正离子可能发生重排,得到较稳定的碳正离子:所形成的碳正离子可能发生重排,得到较稳定的碳正离子:影响因素影响因素(1)RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂)烯烃也可作烃化试剂)a 当当R相同时相同时:RFRClRBrRI(与通常顺序相反与通常顺序相反)一般来说一般来说,卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应b 当当X X相同时相同时 RCH=CH2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X(2)(2)芳烃的结构芳烃的结构芳烃的结构芳烃的结构a 有供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应,但要考虑引入一个烃基后更易发生烃化反应,但要考虑 立体位阻立体位阻b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的腈基的吸电子基团吸电子基团,不发生付不发生付-克反应克反应,可作为,可作为 反应溶剂,但连有供电子基反应溶剂,但连有供电子基 后可发生后可发生F-C反应反应(3)(3)含有含有含有含有-NHNH2 2、-NR-NR2 2的苯环的苯环的苯环的苯环,一般不发生一般不发生一般不发生一般不发生F-CF-C反应反应反应反应(4)(4)催化剂催化剂催化剂催化剂a 活性顺序活性顺序AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3PO4根据根据RX种类种类,ArH结构结构,选择选择Cat用量用量如如PhCH2Cl,ZnCl2少量少量;CH3X、AlCl3用量大用量大5-10%b AlCl3最常用最常用,但并不是万能的但并不是万能的,不能用于不能用于Ph-OH烃化烃化c 烯烃和醇的烃化剂烯烃和醇的烃化剂,一般用一般用酸酸(质子酸质子酸)作催化剂作催化剂(5)溶剂溶剂a 当芳烃为液体时当芳烃为液体时,可过量作为溶剂可过量作为溶剂,如苯如苯b 非极性溶剂:非极性溶剂:CS2 2,CCl4 4,四氯乙烷等四氯乙烷等c 中等级性溶剂二氯乙烷,四氯乙烷等中等级性溶剂二氯乙烷,四氯乙烷等d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂副反应副反应(1)(1)当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3 3时时时时,发生异构化反应发生异构化反应发生异构化反应发生异构化反应,温度升温度升温度升温度升高高高高,异构化比例增加异构化比例增加异构化比例增加异构化比例增加(2)(2)间位产物生成间位产物生成间位产物生成间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时,除了除了除了除了正常的邻、对位产物,还常有相当比例的间位产物。正常的邻、对位产物,还常有相当比例的间位产物。正常的邻、对位产物,还常有相当比例的间位产物。正常的邻、对位产物,还常有相当比例的间位产物。通常,较强烈的条件,即强催化剂,较长时间,较高反通常,较强烈的条件,即强催化剂,较长时间,较高反通常,较强烈的条件,即强催化剂,较长时间,较高反通常,较强烈的条件,即强催化剂,较长时间,较高反应温度,生成不正常的间位产物。应温度,生成不正常的间位产物。应温度,生成不正常的间位产物。应温度,生成不正常的间位产物。所以傅所以傅所以傅所以傅-克反应时间不宜克反应时间不宜克反应时间不宜克反应时间不宜过长过长过长过长,AlClAlCl3 3用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。2.3.2 2.3.2 炔烃的烃化反应炔烃的烃化反应炔烃的烃化反应炔烃的烃化反应影响因素影响因素1.烷基化剂烷基化剂金金属属炔炔化化物物与与卤卤代代烃烃的的反反应应比比较较容容易易进进行行,而而卤卤代代烃烃的的结结构构对对反反应有一定的影响。应有一定的影响。卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大芳卤化物芳卤化物不能用来烷基化炔离子不能用来烷基化炔离子2.溶剂溶剂 常用溶剂:常用溶剂:液氨液氨注意:注意:需无水操作需无水操作 乙炔钠在炔基两端引入烃基:乙炔钠在炔基两端引入烃基:乙炔及其他末端炔乙炔及其他末端炔(RCCH)由于它们分子中有两个或一个氢原子由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连,因而具有酸性,在液氨中与强碱如氨基钠作用可得和碳碳三键相连,因而具有酸性,在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠,炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍炔化钠,炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。生物。操作中,乙炔钠在液氨中第一次烃化得操作中,乙炔钠在液氨中第一次烃化得1-炔后,不必分离,再加入悬炔后,不必分离,再加入悬浮在液氨中的氨基钠,然后再加入与第一次烃化相同或不同的卤代烃浮在液氨中的氨基钠,然后再加入与第一次烃化相同或不同的卤代烃(或羰基化合物),即可得很好收率的相应的炔。(或羰基化合物),即可得很好收率的相应的炔。应用应用利用本反应可以增长碳链利用本反应可以增长碳链长效长效避孕药避孕药18-甲基炔诺酮甲基炔诺酮中间体中间体(49)利用利用格氏试剂格氏试剂与与金属锂金属锂也可以对炔烃进行烃化也可以对炔烃进行烃化与格氏试剂的反应与格氏试剂的反应2.3.3 2.3.3 烯丙位、苄位的烯丙位、苄位的烯丙位、苄位的烯丙位、苄位的C-C-烃化烃化烃化烃化2.3.42.3.4 羰基化合物羰基化合物羰基化合物羰基化合物-位位位位C C烃化烃化烃化烃化2.3.4.12.3.4.1 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-C-烃化烃化烃化烃化 常见的活性亚甲基化合物:常见的活性亚甲基化合物:-二酮、二酮、-羰基酸酯等羰基酸酯等影响因素:影响因素:(1)碱和溶剂的选择碱和溶剂的选择a a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性,常用根据活泼亚甲基的化合物的酸性,常用醇钠、醇钾醇钠、醇钾b b 如醇钠为催化剂,则选醇为溶剂,对于在醇中难于烃如醇钠为催化剂,则选醇为溶剂,对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物,可在苯、甲苯、二甲苯等油溶化的活性亚甲基- 配套讲稿:
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