结核性脑膜炎的治疗.pptx

1西京医西京医院神院神经经内科内科冯冯国国栋栋赵钢赵钢Th死平衡死平衡结结核性核性脑脑膜炎治膜炎治疗进疗进展展2结结核性核性脑脑膜炎膜炎结结核性核性脑脑膜膜炎炎是是由由结结核核 分分枝枝杆杆菌菌引引 起起的的脑脑膜膜和和 脊脊髓髓膜膜的的非非 化化脓脓性性炎症炎症3结结核性核性脑脑膜炎膜炎4Curr Opin Neurol 2013,26:000000改改良良抗抗酸酸染染色色，-干干扰扰素素释释放放试试验验和和 结结核核分分枝枝杆杆菌菌抗抗原原检检测测为为结结核核性性脑脑膜膜 炎（炎（TBM）的）的诊诊断断带带来来新的希望新的希望56（改良抗酸染色）（改良抗酸染色）这这一令人印象深刻一令人印象深刻 的的结结果需要果需要在大在大规规模研究模研究中重复，但中重复，但 有可能有可能为为长长期困期困扰扰的的TBM诊诊断断难题难题提供提供 一条一条简单简单的的解决方案解决方案7现象1抗抗结结核治核治疗疗效果不佳效果不佳现象2治治疗疗后患者后患者病情反复病情反复现象3病情好病情好转转后后遗遗留症状留症状TBM治疗三大困境8抗抗结结核核敌我矛盾炎症炎症自我矛盾本我矛盾并并发发症症TBM治疗三大问题9结结核性核性脑脑膜炎治膜炎治疗疗1抗抗结结核治核治疗疗异烟异烟肼肼 利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇 链链霉素霉素 吡吡嗪酰嗪酰胺胺 莫西沙星莫西沙星2添加治添加治疗疗糖皮糖皮质质激素激素 英夫利昔英夫利昔 孟孟鲁鲁司特司特 沙利度胺沙利度胺-INF IL-23并并发发症治症治疗疗脑脑梗死梗死 脑积脑积水水低低钠钠血症血症10药药理理抗菌机理药药代代血脑屏障药药效效配伍方案毒理毒理副作用敌敌我矛盾我矛盾抗抗结结核治核治疗疗11治治疗疗方案演方案演变变1950200519521974BMRC试验添加R和Z1970 链霉素PAS 异烟肼(H)1954发现了吡嗪酰胺(Z)但产生肝毒性疗程为12至24个月60年代以前的标准治疗方案，基于1952年的药物1970BMRC试验 添加R疗程缩短至9个月标标准治准治疗疗方案方案2个月个月：R,H,Z,E+4 个月个月：R,H疗程缩短至6个月198019601946链霉素首次第一个治疗方案：用于治疗结 核1998批准了利福喷 丁1963发现了利福 平(R)1961发现了乙胺丁醇(E)2009莫西沙星 强化期治疗2014莫西沙星 巩固期治疗2014疗程缩短至4个月12WHO抗抗结结核核药药物分物分组组一一线线口服抗口服抗结结核核药药物物异烟异烟肼肼（H）利福平（利福平（R）乙胺丁醇乙胺丁醇（E）吡吡嗪酰嗪酰胺胺(Z)此此组药组药物是最有潜力、物是最有潜力、耐受性最好的耐受性最好的药药物，物，只只要要实验实验室室证证据或据或 临临床用床用药药史提示它史提示它们们 有效就有效就应应用用于相于相应应的病人的病人注射用抗注射用抗结结核核药药物物链链霉素（霉素（S）卡那霉卡那霉素（素（Km）丁丁胺卡那胺卡那霉霉素素（A m）卷曲霉卷曲霉素（素（Cm）紫霉素紫霉素（Vi）如果菌株敏感，如果菌株敏感，链链霉霉素通常是素通常是 首首选选的注的注射射剂剂，卡那霉素及卡那霉素及丁胺卡丁胺卡 那霉素那霉素为为第第二二选选择择，如果如果对链对链霉素和霉素和 卡那霉素耐卡那霉素耐药药，就就应应使用卷曲使用卷曲霉素霉素氟氟喹诺酮类药喹诺酮类药物物环环丙沙星（丙沙星（Cfx）氧氟沙星（氧氟沙星（Ofx）左左氧氟沙星氧氟沙星（Lfx）莫西沙星莫西沙星（Mfx）加替沙星（加替沙星（Gfx）同等同等剂剂量量时药时药效效从高到低排序从高到低排序莫西沙星加替莫西沙星加替 沙星沙星左氧氟沙左氧氟沙 星星氧氟沙氧氟沙星星环环 丙沙星丙沙星【第1组】【第2组】【第3组】13WHO抗抗结结核核药药物分物分组组口服抑菌二口服抑菌二线线抗抗结结核核药药物物 乙硫异烟胺（乙硫异烟胺（Eto）丙硫丙硫异烟胺（异烟胺（Pto）环丝环丝氨酸（氨酸（Cs）、特立）、特立齐酮齐酮（Trd）对对氨基水氨基水杨杨（PAS）、氨硫、氨硫脲脲（Th）首首选选：乙硫异烟胺：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺丙硫异烟胺 如果不考如果不考虑虑成本、成本、应应首先首先选选用用PAS 如果需要加用如果需要加用2种种药药物物 通常使用通常使用环丝环丝氨酸氨酸 丙硫异烟胺丙硫异烟胺/乙硫异乙硫异烟胺或烟胺或PAS 丙硫异烟胺丙硫异烟胺/乙硫异烟乙硫异烟胺和胺和PAS合合 用胃用胃肠肠道不良反道不良反应发应发生率高，因生率高，因 此只有当此只有当4组组内的内的药药物全部需要物全部需要 加用加用时时，才考，才考虑虑将将这这两个两个药药合用合用【第4组】疗疗效不确切的抗效不确切的抗结结核核药药物物（未（未被被W H O 推荐推荐为为M D R-TB 规药规药物）物）氯氯法法齐齐明明（Cfz）阿莫西林阿莫西林/克克拉拉维维 酸（酸（Amx/Clv）克拉霉素（克拉霉素（Clr）利奈利奈唑唑胺（胺（Lzd）【第5组】14 常用的常用的细细胞内外胞内外杀杀菌菌药药(全全杀杀菌菌剂剂)有：有：异烟异烟肼肼(H)、利福平、利福平(R)细细胞外胞外杀杀菌菌药药:链链霉素霉素(S)细细胞内胞内杀杀菌菌药药:吡吡嗪酰嗪酰胺胺(z)抑菌抑菌药药有有:乙胺丁醇乙胺丁醇(E)等等 其中异烟其中异烟肼肼和吡和吡嗪酰嗪酰胺均易透胺均易透过过血血脑脑屏障且屏障且杀杀菌菌力很力很强强。其中异烟其中异烟肼肼和利福平和利福平疗疗效最佳，前者干效最佳，前者干扰结扰结核杆核杆 菌菌细细胞壁的合成，后者阻止胞壁的合成，后者阻止结结核核杆菌杆菌根根据据D N A 制造制造 蛋白蛋白质质，是抗，是抗结结核一核一线药线药物中的首物中的首选选。药药效效抗菌机理15药药代代血脑屏障抗结核药 物正常脑膜炎症脑膜异烟异烟肼肼H90-10090-100利福平利福平R20-3090-100吡吡嗪酰嗪酰胺胺 S90-10090-100乙胺丁醇乙胺丁醇E10-5030-50链链霉素霉素Z20-2510-20抗结核药 物正常脑膜炎症脑膜环环丙沙星丙沙星15-35左氧氟沙左氧氟沙星星60-80莫西沙星莫西沙星70-80对对氨基水氨基水杨杨酸酸10-50利奈利奈唑唑胺胺80-100乙硫异烟胺乙硫异烟胺85-90TuberculousMeningitis:Diagnosis and Treatment Overview16治疗方案：1第一第一阶阶段段:强强化治化治疗疗三三联联加一加一2第二第二阶阶段段:巩巩固固治治疗疗二二联联加加一一？17利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇吡吡嗪酰嗪酰胺胺ORGuy E Thwaites,Ronald van Toorn,Johan Schoeman。Tuberculous meningitis:more questions,still too few answers.Lancet Neurology.经经典典结结核配伍方案核配伍方案 三三联联加一加一异烟异烟肼肼300mg/d2530mg/Kg/d450mg/d600mg/d1520mg/Kg/d链链霉素霉素15mg/Kg/d18抗抗结结核治核治疗疗的困境的困境 耐耐药药性性单单耐耐药药MDRXDR 副作用副作用肝肝损损害害周周围围神神经损伤经损伤视视神神经经炎炎19TBM耐药分析20耐耐药结药结核配伍方案核配伍方案 无奈无奈选择选择：增加增加剂剂量量利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇吡吡嗪酰嗪酰胺胺Guy E Thwaites,Ronald van Toorn,Johan Schoeman。Tuberculous meningitis:more questions,still too few answers.Lancet Neurology.16-20mg/kg/d1500mg/d异烟异烟肼肼1200mg/d1520mg/Kg/d21利福平利福平吡吡嗪酰嗪酰胺胺乙 胺乙 胺a n丁丁d 醇醇Guy E Thwaites,Ronald van Toorn,Johan Schoeman。Tuberculous meningitis:more questions,still too few answers.Lancet Neurology.耐多耐多药药（MDR）结结核配伍方核配伍方案案意外收意外收获获：莫西沙星莫西沙星异烟异烟肼肼300mg/d2530mg/Kg/d450mg/d600mg/d1520mg/Kg/d莫西沙星莫西沙星400,800mg/d22利福平利福平吡吡嗪酰嗪酰胺胺乙 胺乙 胺a n丁丁d 醇醇Guy E Thwaites,Ronald van Toorn,Johan Schoeman。Tuberculous meningitis:more questions,still too few answers.Lancet Neurology.泛耐泛耐药药（XDR）结结核配伍方核配伍方案案歪打正着：歪打正着：利奈利奈唑唑胺胺异烟异烟肼肼300mg/d2530mg/Kg/d450mg/d600mg/d1520mg/Kg/d利奈利奈唑唑胺胺600mg/d23毒理毒理副作用药药名名主要不良反主要不良反应应罕罕见见不良反不良反应应异烟异烟肼肼肝毒性、肝毒性、末梢神末梢神经经炎炎惊惊厥厥、糙糙皮皮病病、关关节节痛痛、粒粒细细胞胞缺缺 乏乏症症，类类狼狼疮疮反反应应、皮皮疹疹、急急性性精精 神病神病链链霉素霉素听力障碍、眩听力障碍、眩晕晕、过过敏反敏反 应应皮疹、皮疹、肾肾功能障碍功能障碍利福平利福平利福利福喷喷丁丁肝毒性肝毒性、胃、胃肠肠反反应应、过过敏敏反反应应急急性性肾肾功功能能衰衰竭竭、休休克克、血血小小板板减减 少少症症、皮皮疹疹、“流流感感样样综综合合症症”、伪伪膜膜性性结结肠肠炎炎、伪伪肾肾上上腺腺危危象象、骨骨 质软质软化症、溶血性化症、溶血性贫贫血血乙胺丁醇乙胺丁醇视视力障碍、力障碍、视视野野缩缩小小皮疹、关皮疹、关节节痛、周痛、周围围神神经经病病变变吡吡嗪酰嗪酰胺胺 肝毒性肝毒性、胃、胃肠肠反反应应、痛、痛风风 样样关关节节炎炎皮疹、皮疹、铁铁粒幼粒幼红细红细胞胞贫贫血血24药药物相关肝炎后抗物相关肝炎后抗结结核核药药物的再使用物的再使用异烟异烟肼肼利福平利福平吡吡嗪酰嗪酰胺胺成人成人儿童儿童成人成人儿童儿童第一天第一天150mg5mg/KgNNN第二天第二天150mg5mg/KgNNN第三天第三天300mg10mg/KgNNN第四天第四天300mg10mg/Kg150mg5mg/KgN第五天第五天300mg10-20mg/Kg300mg5mg/KgN第六天第六天300mg10-20mg/Kg450mg10mg/KgN第七天第七天300mg10-20mg/Kg450mg (50Kg)10-20mg/Kg如果肝功正常，如果肝功正常，逐逐渐渐加用；如加用；如 不能耐受，治不能耐受，治 疗时间疗时间需延需延长长 至至18个月个月因因药药物引起肝物引起肝损损害停用异烟害停用异烟肼肼。利福平、吡。利福平、吡嗪酰嗪酰胺胺时时，应应使用使用乙胺丁醇、乙胺丁醇、链链霉素霉素（+/-）、莫西沙星）、莫西沙星，直至可重新使用异烟，直至可重新使用异烟肼肼和利福平。注：莫西沙星也可引起肝和利福平。注：莫西沙星也可引起肝损损害害25自我矛盾自我矛盾添加治添加治疗疗26激素治激素治疗疗TBM指征（指征（临临床）床）（1）意）意识识障碍；障碍；（2）严严重中毒症状者；重中毒症状者；（3）颅颅内内压压增高或交通性增高或交通性脑积脑积水；水；（4）椎管阻塞者。）椎管阻塞者。牟牟军军，霍康，霍康，谢鹏谢鹏。皮。皮质质激素激素辅辅助治助治疗结疗结核性核性脑脑膜炎的研究膜炎的研究现现状。状。中国防中国防痨杂痨杂志。志。2008.30(4):352354添添加治加治疗疗27grade II or III地塞米松地塞米松静脉治静脉治疗疗4周，周，0.4 mg/kg/day 1周周(20mg/50Kg)0.3 mg/kg/day 1周周(15mg/50Kg)0.2 mg/kg/day 1周周(10mg/50Kg)0.1 mg/kg/day 1周周(5mg/50Kg)(接着）接着）醋酸醋酸泼泼尼松尼松口服治口服治疗疗4周，周，其其实实使用使用20mg/day，每周减，每周减5mg.N Engl J Med 2004;351(17):1741-1751.激素治激素治疗疗TBM方法（方法（临临床）床）添添加治加治疗疗28自我矛盾自我矛盾添加治添加治疗疗自自己不己不争争气气反反应应太太剧剧烈烈29炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡是维持机体正常免疫状态、抗病、自身稳定性和正常生理活动的关键因素，炎症细胞因子主要是负责在病原体 入侵时激活机体的先天和获得性免疫系统，来消灭入侵者，而抗炎细胞因子 则主要是在消灭入侵者以后消除炎症使机体恢复到正常免疫和生理水平。如 果免疫力低下，机体就会得病，反复感染；如果不能在消灭入侵者之后及时 消除炎症，机体就会得炎症性疾病。30白三白三烯烯A4水解水解酶酶多多态态性决定性决定 激素治激素治疗疗敏感性敏感性31免免疫疫抑制抑制剂剂免免疫增疫增强强剂剂添加治添加治疗疗糖皮糖皮质质激素激素 英夫利昔英夫利昔 孟孟鲁鲁司特司特 沙利度胺沙利度胺-INF IL-2强强则则抑之，弱抑之，弱则补则补之之32www.themegallery.cCompany 33omwww.themegallery.cCompany Logo34脑脑梗死梗死脑积脑积水水低低钠钠血症血症本我矛盾本我矛盾对对症治症治疗疗35脑积脑积水水36脑积脑积水水分泌分泌过过多多吸收太少吸收太少循循环环障碍障碍37急性期急性期降降压压不不彻彻底底慢性期慢性期降降压压不不平平稳稳恢复期恢复期降降压压不不持持续续脑脑积积水水治治疗疗主主要要问问题题38急性期急性期降降压压不不彻彻底底脑积脑积水水 腰大池外引流腰大池外引流39脑积脑积水水 静脉脱水静脉脱水药药甘露醇甘露醇甘油果糖甘油果糖高渗高渗盐盐水水慢性期慢性期降降压压不不平平稳稳40脑积脑积水水慢性期慢性期降降压压不不平平稳稳 鞘内注射鞘内注射 透明透明质质酸酸酶酶-糜蛋白糜蛋白酶酶 盐盐酸山莨菪碱酸山莨菪碱 地塞米松地塞米松41鞘内注射指征鞘内注射指征 顽顽固高固高颅颅压压：颅压颅压估估计计400m m H 2O,20%甘露醇甘露醇125-250m l q6h及口服及口服药药，效果不，效果不显显，病人仍，病人仍有有高高 颅压颅压症状者症状者 脑脑脊液高蛋白脊液高蛋白：CSF蛋白定量高达蛋白定量高达300mg%以上者以上者 椎管梗塞：椎管梗塞：脑脑脊髓膜炎，有早期椎管梗塞脊髓膜炎，有早期椎管梗塞 全全身身用用药药副副作作用用明明显显：在在抗抗结结核核治治疗疗过过程程中中，出出 现现肝肝功功异异常常，致致使使部部分分药药物物停停用用；激激素素减减量量过过程程 不不顺顺利利，脑脑脊脊液液不不见见好好转转或或有有反反跳跳现现象象，继继续续减减 激素有困激素有困难难者者 较较重病例，昏迷、复重病例，昏迷、复发发，复治，慢性患者：，复治，慢性患者：病情病情较较重或估重或估计计有耐有耐药药者者42 一般一般INH50-100mg+地塞米松地塞米松3-5mg,2-3次次/周，周，缓缓慢注射慢注射病情病情稳稳定后，逐定后，逐渐渐减少减少给药给药次数，直至次数，直至减完减完如如C SF蛋白很蛋白很高高，并，并有有椎管椎管梗梗阻者阻者为为新新 近近发发Th，可鞘内同，可鞘内同时给时给予予654-2.5mg/每次。每次。鞘内注射指征鞘内注射指征43恢复期恢复期降降压压不不持持续续脑积脑积水水 口服脱水口服脱水药药 速尿速尿 乙乙酰唑酰唑胺胺 醋甲醋甲唑唑胺胺44恢复期恢复期降降压压不不持持续续脑积脑积水水 脑脑室腹腔分流室腹腔分流45脑积脑积水水早期早期全程全程降降阶阶梯梯充分充分平平稳稳对对症症46抗抗结结核核脑脊液病病原原学学炎症炎症脑脊液细细胞胞学学脑脊液动力学并并发发症症TBM治治疗疗的的三三大大问问题题47THE FOURTH MILITARY MEDICAL UNIVERSITY48