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妊娠期用药西安交通附属医院大学第二医院 妇产科 段 钊1妊娠期用药问题受到重视的原因1.化学合成药物的不断增加，新药的出现，发现致畸形作用药物逐渐增加。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射线对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。2典型事例（）1.Thalidomide反应停(沙利度胺）：镇吐效果好，早孕应用、1956-1960年应用。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短或完全缺失，致畸率20%（海豹儿）：德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例德国6000例，日本1000例。34典型事例（）2 Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇其女性子代25%生殖道畸形，1%随后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。1971年FDA禁止使用5典型事例（）v3 药物性耳聋v 20世纪90年代，我国由于药物致哑儿童达180万，药物致聋占60%，约100万，并每年增加2-4万。v原因：抗菌素致聋，氨基甙类（卡那霉素，庆大）占80%，新霉素滴耳冲洗伤口可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素，阿司匹林等可发生耳聋性。6人类畸形的原因（）v遗传 20v染色体异常 5v环境因素 10 放射 1 感染 2-3 （风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质 4-5v多因素/不明 65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，唇裂等）7妊娠期用药率较高v妇女妊娠前6个月内用药 40-90%v妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983）89药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。10药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1.受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2.受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常，此为“致畸形高度致敏期”。11药物对胎儿毒性的判断 3.受精第9周后对各器官的影响 9周后其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但对神经系统、生殖系统以及牙齿，尤其神经系统的发育为持续的。第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例，智力障碍，不孕症。12药物对胎儿毒性的判断三、受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎儿的个体遗传因素的影响六、同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。13v事实上对胎儿发生畸形的原因目前还没有很清楚地认识，有三分之二的畸形不能确切的查明原因。v很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常有关。3到5由子宫内感染造成，而另外有3到5则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。v仅有很小的一部分，大约占总数的1到2，被认为与妊娠期间的药物使用有关141516FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类A 有人类研究证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药，例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类，大环内酯类。17C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：卡马西平和苯妥英钠18X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。有确切的证据表明可造成胎儿异常，在妊娠期禁止使用。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常。19v为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠3个月内，最好不用C，D，X级药物，出现紧急必须用药，应尽量选择A，B级药物。20产程中用药对新生儿的影响v足月妊娠进入产程时，胎儿已经发育成熟，不存在致畸的危险，但在产程中用药要考虑对新生儿的影响。例：孕妇肌注利血平，新生儿鼻塞，产程中应用氯丙嗪，导致呼吸抑制。v产程用药注意从开始用药到胎儿娩出的时间，避开药物在胎儿体内浓度最高时娩出胎儿。如：杜冷丁，肌注后血药最高峰2-3小时，最好胎儿用药后1小时内或4小时后娩出，药物的副作用最低。21药物致畸的机制v目前不清楚。已知的致畸药物具有两个特点：v1 药物本身通过胎盘，直接或者以代谢产物作用于胎儿。v2 在不引起母体严重中毒的剂量下，有选择的干扰胎儿发育。22对动物实验致畸的评估问题v所用的药量均远高于治疗量。v实验动物的数量往往有限。v不同动物对药物的反应不同。v动物可发生致畸作用而人类则无。23怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物v血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-converting egzyme inhitors）v酒精（Alcohol）v氨甲喋呤（Aminopterin）v雄激素类（Androgens）v白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病v卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛24v香豆素(Coumarin)抗凝剂v环磷酰胺(Cyclophosphamide)v丹那唑(Danazol)v乙底酚(Diethylstilbestrol)v异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮25怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物v锂（Lithium）抗精神病 一度用于治疗风湿病v他巴唑 （Methimazole）治疗甲亢v青霉胺 （Penicillamine）v苯妥英 （Phenyltoin）26v放射性碘(Radioactive iodine)v四环素(Tetracycline)v三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛v丙戊酸钠(Valproic acid)抗癫痫病27妊娠期常用药物28妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗菌素：v青霉素族PenicillinsBv头孢菌素族Cephalosporins B、Cv红霉素ErythromycinB(替代青霉素过敏)v甲硝唑Metronidazole B 国内？v呋喃妥因 Nitrofurantoin B（泌尿道）29v磺胺类SulfanmidesBv四环素类Tetracyclines Dv万古霉素VancomycinCv甲氧苄氨嘧啶Trimethoprin C(TMP)磺胺增效剂30v氨基糖甙类Aminoglycosides Dv奎诺酮类Fluoroquinolones C 环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染)诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可逆的关节病)奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不用，除非耐药菌株)孕期误服此类药物不是终止妊娠的指征31v氨曲南Aztreonam C(菌克单)(单环类抗菌素)v泰能Imipenem-cilastatin C (伊米配能)32妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗真菌v氟康唑FluconazoleCv伊曲康唑ItraconazoleCv两性霉素Amphotericin Bv灰黄霉素GriseofulvinD (治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常)33 硝酸咪康唑（达克宁栓）(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期在阴道局部用药。Williams Obstetrics20th Ed,1997 Obel JD et al,Am J Obstet Gynecol 1998 178:203-21134妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗病毒药：v无环鸟苷（阿昔洛韦）Acyclovir C用于herps virus（疱疹病毒）Varicella-zoster virus（水痘病毒）v更昔洛韦 Granciclovir Cv利巴韦林（病毒唑）X 禁用（男性也要禁用）35v治疗HIV感染 B或CZidovudine齐多夫定 拉米夫定 奈韦拉平 36妊娠期常用的药物FDA分类抗原虫及蠕虫类：v氯喹ChloroquineC 抗药疟v林丹LindaneC 疥疮v甲苯咪唑Mebendazole C驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫)37v噻苯咪唑ThiabendazoleC广谱驱虫药v息疟定Pyrimethamine C(乙胺嘧啶)治疟、弓形体v螺旋霉素SpiramycinC治疗弓形体38退热镇痛药v阿斯匹林 Aspirin Cv对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 Bv萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 Bv布洛酚 Ibuprofen Bv吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 B39妊娠期常用的心血管药物FDA分类v地高辛Digoxin C 心衰常用药v奎尼丁Quinidine C 室上心动过速 室性心律不齐v 肾上腺素能阻滞剂 C（blockers）v心得安Propranolol 室上心动过速 慢性高血压40v局麻药（也用于抗心律失常）B/C利多卡因 lidocaine抗心律失常妥布卡因 Tocainide普鲁卡因 Procainamide41v钙通道拮抗剂CCailcium Channel Antagonists硝苯地平Nifedipine（心痛定）冠状动脉扩张剂戊脉安Verapamil(异博定)42v血管紧张素转换酶抑制剂类C/D(Angiotensin-converting enzyme inhibitors)巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾）（卡托普利）妊娠期禁用v抗高血压药甲基多巴MethyldopaC肼苯达嗪HydralazineC用于PIH43妊娠期常用的利尿药剂FDA分类v双氢氯噻嗪Hydrochlothiazide C (双氢克尿塞）v速尿FurosemideC 保钾利尿药螺内酯、安体舒通 C 44妊娠期常用的抗凝剂FDA分类v肝素 Heparin 常规用的C 分子量4000-30000 kd 不通过胎盘 低分子B 分子量4000-6000kd 不通过胎盘45v香豆素类CoumarinD华法林（Warfarin）对胎儿不良作用(头三个月，15-25)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓v链激酶 StreptokinaseCv尿激酶 UrokinaseB46抗癫痫药物KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:v合并癫痫者，畸形率为70v无癫痫者，畸形率为30癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率47导致致畸原理与叶酸缺乏有关 抗癫痫药物阻止叶酸代谢 服用：v苯妥英 Phenyltoinv苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶酸v扑痫酮 Primidone 缺乏v卡马西平 Carbamazepine （Donaldson,1989）v丙戊酸 Valproic acid48已有很多报告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）v癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。v癫痫孕妇使用抗癫痫药物时应补充叶酸，但每日剂量不能超过1mg，否则可诱发癫痫。v妊娠后致畸率下降，神经管畸形（动物及人）。v英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。49用药时间问题v在早期妊娠时用药致畸率升高v在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 （Annegers等，1978）v多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍 （Hauser等，1990）50抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形大畸形 小畸形先天性心脏病 智力低下口面裂 面部器官距离过远神经管缺陷 （指）发育不良小头51治疗精神药物包括：镇静药、催眠药、焦虑药、抗抑郁药、抗精神药、52 苯并二氮卓类 （Benzodiazepines）对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药：包括安定是否致畸，尚有争论（裂颚、肢体异常），呼吸抑制 （Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7畸形 （St.Clair,1992）53苯并二氮卓类（Benzodiazepines）v三唑安定 Alprazolum D（阿普唑仑）v氯硝安定 Clonazepam Cv氯羟去甲安定 Lorazepam Cv安定 Diazepam Dv利眠宁 Chlodiazepoxide D（氯氮卓）v去甲羟安定 Oxazepam C54三环类抗抑郁剂 抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。v特别是在早孕时用药，大数量调查59周为高发时间。v该类药尚可发生体位性低血压，严重时影响子宫胎盘血流。55三环类抗抑郁剂（Tricyclic Antidepressants）v阿米替林 Amitriptyline Dv氯哌氧 Amoxapine Dv氯丙咪嗪 Clomipramine Dv多虑平 Doxepin Cv去甲咪嗪 Desipramine Cv丙咪嗪 Imipramine Dv去甲替林 Nortriptyline D 56 抗精神病药物 （Antipsychotics）v氯丙嗪 Chlorpromazine Cv甲硫哒嗪 Thioridazine Cv氯氮平 Clozapine Bv美索哒嗪 Mesoridazine Cv克塞平 Loxapine Cv羟派氯丙嗪 Perphenazine C（奋乃静）v氨砜噻吨 Thiothixene C57v三氟丙嗪 Trifluperazine Cv氟哌啶醇 Haloperidol Cv氟奋乃静 Fluphenazine C 58抗肿瘤药物v环磷酰胺（Cyclophosphamide）Dv有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等v氨甲喋呤（MTX）Xv有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽59违禁药物（IIIicit Drugs）v美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。v715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。v如此估计每年则有350,000700,000婴儿受违禁药物影响。60酒精（Alcohol）在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒:(Little,1989)中等度酒精成瘾 每日约含纯酒精2-3两胎儿酒精综合症 常出现在饮酒3两/日者，发生率自1:10,000(1979)迄今已上升至6:10,000胎儿酒精综合症：先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常：鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻61在日饮超过2-4次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。日饮7次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多（Holzman等，1995）。哺乳类动物实验，证实给以相当于人4两/日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。62烟草已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等，1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。63大麻（Marijuana）实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。苯丙胺（Amphetamines）拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。（Hennonen等，1983）64去甲麻黄碱（Methamphetamines）未发现致畸率增加Little等，1988但IUGR发生率增加 Ramin等，1992可卡因（Cocaine）对母亲胎盘早剥增加4倍（Shiono等，1995）对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。65海洛因（Heroin）其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟缓、早产儿死亡率升高。美沙酮（Methadone）用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高。以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。66麻醉性镇痛药v1 杜冷丁：作用高峰为肌注后40-50分钟，静脉5-10分钟。可以引起新生儿呼吸抑制，胎儿心动周期变异消失，呼吸性酸中毒和神经行为的改变。肌注后2-3小时副作用最强。v2 吗啡：该药易透过早产儿血脑屏障，禁用于早产儿，对母儿呼吸制止作用较强，易引起恶心，呕吐。67v3 芬太尼 因可以迅速通过胎盘，对胎儿有呼吸抑制，全麻中胎儿娩出后使用，在第二产程中经硬膜外间隙注入50-100ug，可起到良好的镇痛效果。v4 镇痛新 能加强宫缩，缩短第二产程，较大剂量应用，可使血压轻度上升，心率加快，有呼吸抑制作用。68非甾体抗炎症药物水杨酸钠类（Salicylates）该药用者甚多，Streissguth等（1987）曾对1,000名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告（Sibai等，1988）合并羊水过少、动脉导管过早关闭及肺动脉高压。32周前应用。69非甾体抗炎症药物布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen）萘普生（甲氧萘丙酸，Naproxen）消炎痛（Indomethacin）早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉 导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。70视黄醛类 维生素A 5,000IU/日无害，量过多可以致畸美国大学妇产科科学会（1995）意见，致畸剂量在25,00050,000IU/日71Vit A异构体治疗皮肤病阿维A酸（Istretinoin）可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，心脏、大血管畸形，小耳或无耳。57例早孕时用，16%流产，19%有大畸形。（Lammer等，1987）v停药二年方能受孕。72妊娠期免疫v1 免疫血清v 破伤风免疫球蛋白 可用v 乙肝免疫球蛋白 可用v 狂犬病免疫球蛋白 可用v 静脉注射免疫球蛋白 可用v2 抗毒素 破伤风类毒素 可用 73妊娠期免疫v3 疫苗v 乙型肝炎疫苗（致畸可能，不建议）v 狂犬病疫苗 灭活的病毒疫苗 可用v 流行性感冒疫苗 灭活的病毒疫苗 可用v 风疹疫苗 减毒活病毒疫苗 禁用v 麻疹疫苗 减毒活病毒疫苗 禁用74误服药物v养成用新药前阅读药物说明书的习惯。注意药物分级、是否孕期禁服，以及动物实验有致胎仔死亡或致畸作用。为年轻妇女用药要养成习惯先询问最近经期，或已经受孕的可能。75v孕期服用一些药物后临床医生要注意了解以下问题，不可以简单化要求受孕妇女终止妊娠。v了解服药种类v 了解服药时期v 了解服药总量。以后是否还要继续服用，v要了解服用的什么药物，属于那一类。是不是D类或X类一般情况下药物对胎儿的影响剂量与后果是相关的，总量大，后果较为严重。767778妊娠期合理用药注意事项1.有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。79妊娠期合理用药注意事项5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。尽量推迟到妊娠中，晚期进行治疗。6 新药和老药同样有效的时候选择老药。7 有些药物虽然对胎儿有影响，但可治疗危及孕妇健康或者生命的疾病，则权衡利弊后使用。8 中草药安全性不明确，部分有危害（当归，红花，麝香，芒硝，大黄，附子，乌头）。80v 812024/5/8 周三82.