4-氨基糖苷类抗生素.ppt

科学上的新发现，不是由于冲击科学上的新发现，不是由于冲击了了“未知未知”获得的，而是目光敏锐的获得的，而是目光敏锐的观察者能够看到迷雾深处，在观察者能够看到迷雾深处，在“已知已知”事物的迷雾边缘上作出的。事物的迷雾边缘上作出的。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素朱克刚朱克刚湖北医药学院湖北医药学院药理学室药理学室掌握掌握掌握掌握 氨基糖苷类的抗菌作用氨基糖苷类的抗菌作用氨基糖苷类的抗菌作用氨基糖苷类的抗菌作用及及及及机制、体内过程、临床应用、不良反应。机制、体内过程、临床应用、不良反应。机制、体内过程、临床应用、不良反应。机制、体内过程、临床应用、不良反应。熟悉熟悉熟悉熟悉 常用氨基糖苷类药物的药理特点。常用氨基糖苷类药物的药理特点。常用氨基糖苷类药物的药理特点。常用氨基糖苷类药物的药理特点。了解了解了解了解 氨基糖苷类药物的耐药机制。氨基糖苷类药物的耐药机制。氨基糖苷类药物的耐药机制。氨基糖苷类药物的耐药机制。目的要求目的要求氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 基本属性基本属性 常用药物及分类常用药物及分类 抗菌作用及机制抗菌作用及机制 耐药机制耐药机制 体内过程体内过程氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 临床应用临床应用 不良反应不良反应 基本属性基本属性 1.1.抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成，化化学学结结构构中中氨氨基基环环醇醇、氨氨基基糖糖分分子子经经配配糖糖键键连连接接成成苷苷。2.2.为有机碱，制剂用硫酸盐。为有机碱，制剂用硫酸盐。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 常用药物及分类常用药物及分类 1.1.天天然然类类：链链霉霉素素、庆庆大大霉霉素素、卡卡拉拉霉霉素素、妥妥布布霉霉素素、新新霉霉素素等等。2.2.半半合合成成类类：奈替米星、依替米星等。奈替米星、依替米星等。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 抗菌作用及机制抗菌作用及机制 抗抗菌菌特特点点 1.1.仅仅对对需需氧氧菌菌有有效效。2.2.属属静静止止期期杀杀菌菌药药。3.3.活活性性高高、碱碱性性环环境境更更强强。4.4.杀杀菌菌速速率率、持持续续时时间间与与浓浓度度正正相相关关。5.5.PAEPAE、首次接触效应、首次接触效应均明显均明显。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 抗菌作用及机制抗菌作用及机制 抗抗菌菌谱谱 1.1.对对需需氧氧G G杆杆菌菌强强。2.2.对对沙沙雷雷菌菌、沙沙门门菌菌、产产碱碱杆杆菌菌、不不动动杆杆菌菌、嗜嗜血血杆杆菌菌、MRSAMRSA、MRSEMRSE等等有有效效。3.3.链链霉霉素素、卡拉霉素卡拉霉素对结核杆菌也有效对结核杆菌也有效。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 抗菌作用及机制抗菌作用及机制 抗抗菌菌机机制制 1.1.与与70S70S形形成成始始动动复复合合物物。2.2.与与30S30S上上P P1010结结合合致致A A位位歪歪曲曲、翻翻译译出出错错。3.3.阻阻滞滞肽肽链链释释放放因因子子进进入入A A位位。4.4.抑抑制制70S70S解解离离及及再再利利用用。5.5.以以吸吸附附作作用用破破坏坏胞胞质质膜膜完整性。完整性。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制氨基苷类氨基苷类氨基苷类 抗菌作用及机制抗菌作用及机制 耐耐药药性性 逐逐渐渐多多见见。同同类类有有部部分分交交叉叉耐药耐药。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耐药机制耐药机制 产产生生钝钝化化酶酶 乙乙酰酰化化、腺腺苷苷化化、磷磷酸酸化化酶酶。对对分分子子上上氨氨基基、羟羟基基修修饰饰，为为同同类类交叉耐药的主因。交叉耐药的主因。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耐药机制耐药机制 膜膜通通透透性性改改变变 外外膜膜膜膜孔孔蛋蛋白白结结构构变变化化，使药物进入减少。，使药物进入减少。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耐药机制耐药机制 靶靶位位的的修修饰饰 细细菌菌30S30S上上S S1212蛋蛋白白中中一一个个氨基酸被替代氨基酸被替代，与，与链霉素链霉素的亲和力降低。的亲和力降低。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 体内过程体内过程 吸吸收收 1.1.极极性性、解解离离度度均均较较高高，口口服服难难吸吸收收。2.2.肌肌注注吸吸收收快快、完完全全，T Tmaxmax0.50.52h2h。3.3.不良反应原因，不良反应原因，不主张静脉给药不主张静脉给药。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 体内过程体内过程 分分布布 1.1.f fb b为为0 025%25%。2.2.穿穿透透力力弱弱、多多在在细细胞胞外外液液，难难透透过过血血脑脑屏屏障障、进进入入细细胞胞。3.3.肾肾皮皮质质、内内耳耳内内及及外外淋淋巴巴液液、胎胎儿儿血血浆浆、羊羊水水易易高高浓浓度度聚聚积积，内内耳耳外外淋淋巴巴液液中浓度下降很慢中浓度下降很慢。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 体内过程体内过程 代代谢谢与与排排泄泄 1.1.以以原原形形经经肾肾小小球球滤滤过过、奈奈替替米米星星以以外外也也不不被被肾肾小小管管重重吸吸收收，肾肾清清除除率率等等于于肌肌酐酐清清除除率率。2.2.t t1/21/2约约2 23h3h，年年龄龄超超4040岁岁甚至延至甚至延至9h9h。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 临床应用临床应用 敏敏感感需需氧氧G G杆杆菌菌感感染染 1.1.各各类类全全身身感感染染。2.2.对对严严重重的的败败血血症症、肺肺炎炎、脑脑膜膜炎炎等等，需需合合用用广广谱谱半半合合成成青青霉霉素素、第第三三代代头头孢孢菌菌素、氟喹诺酮类。素、氟喹诺酮类。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 临床应用临床应用 结核病结核病 链霉素链霉素、卡拉霉素卡拉霉素。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 临床应用临床应用 局局部部用用药药 1.1.新新霉霉素素口口服服用用于于消消化化道道感感染染、肠肠道道术术前前准准备备、肝肝性性脑脑病病。2.2.庆庆大大霉素等霉素等外用软膏外用软膏、眼膏眼膏、冲洗液冲洗液。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耳毒性耳毒性 前前庭庭神神经经损损伤伤 1.1.头头昏昏、视视力力减减退退、眼眼球球震震颤颤、眩眩晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、共共济济失失调调。2.2.新新霉霉素素卡卡拉拉霉霉素素链链霉霉素素西西索索卡卡星星阿阿米米卡卡星星庆庆大大霉霉素素妥妥布布霉霉素素奈奈替替米星依替米星。米星依替米星。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耳毒性耳毒性 耳耳蜗蜗听听神神经经损损伤伤 1.1.耳耳鸣鸣、听听力力减减退退、永永久久性性耳耳聋聋。2.2.新新霉霉素素卡卡拉拉霉霉素素阿阿米米卡卡星星西西索索米米星星庆庆大大霉霉素素妥妥布布霉霉素素奈替米星链霉素依替米星。奈替米星链霉素依替米星。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耳毒性耳毒性 机机制制 1.1.药药物物高高浓浓度度聚聚积积于于内内耳耳内内、外外淋淋巴巴液液。2.2.损损害害内内耳耳柯柯蒂蒂器器内内、外外毛毛细细胞胞的的能能量量产产生生及及利利用用，致致胞胞膜膜NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶功能障碍功能障碍而损伤毛细胞。而损伤毛细胞。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耳毒性耳毒性 防防治治 1.1.注注意意先先兆兆症症状状、监监测测高高频频听听力力，10%10%20%20%见见“亚亚临临床床耳耳毒毒性性”。2.2.老老幼幼慎慎用用、孕孕妇妇禁禁用用。3.3.禁禁与与万万古古霉霉素素、强强效效利利尿尿药药、镇镇吐吐药药、甘甘露露醇醇等等，慎慎与与镇镇静静催眠类等催眠类等合用合用。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 肾毒性肾毒性 基基本本表表现现 1.1.蛋蛋白白尿尿、管管型型尿尿、血血尿尿及及无无尿尿、氮氮质质血血症症、肾肾衰衰。2.2.新新霉霉素素卡卡拉拉霉霉素素庆庆大大霉霉素素妥妥布布霉霉素素阿阿米米卡卡星星奈替米星链霉素依替米星。奈替米星链霉素依替米星。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 肾毒性肾毒性 机机制制 1.1.药药物物经经胞胞膜膜吞吞饮饮、大大量量积积聚聚于于肾肾皮皮质质。2.2.使使肾肾小小管管尤尤近近曲曲小小管管上上皮皮细细胞胞溶溶酶酶体体破破裂裂、线线粒粒体体损损害害、钙钙调调节节转转运运受阻，致受阻，致肾小管肿胀肾小管肿胀、急性坏死急性坏死。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 肾毒性肾毒性 防防治治 1.1.监监测测肾肾功功能能、血血药药浓浓度度，尿尿量量少少于于240ml/8h240ml/8h停停用用。2.2.肾肾功功能能减减退退者者、老老人人慎慎用用。3.3.禁禁与与强强效效利利尿尿药药、顺顺铂铂、一一代头孢菌素、万古霉素等代头孢菌素、万古霉素等合用合用。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 神经肌肉麻痹神经肌肉麻痹 基基本本表表现现 1.1.心心肌肌抑抑制制、血血压压下下降降、肢肢体体瘫瘫痪痪、呼呼吸吸衰衰竭竭。2.2.新新霉霉素素链链霉霉素素卡卡拉拉霉霉素素奈奈替替米米星星阿阿米米卡卡星星庆庆大大霉素妥布霉素奈替米星。霉素妥布霉素奈替米星。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 神经肌肉麻痹神经肌肉麻痹 机机制制 1.1.药药物物与与突突触触前前膜膜钙钙结结合合部部位位结结合合、抑抑制制神神经经末末稍稍AchAch释释放放，致致神神经经肌肌肉肉接接头头处处传传递递阻阻断断。2.2.大大剂剂量量腹腹膜膜或或胸胸膜膜内内给药、静滴过快时给药、静滴过快时多见多见，肌注，肌注偶见偶见。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 神经肌肉麻痹神经肌肉麻痹 防防治治 1.1.与与过过敏敏性性休休克克鉴鉴别别。2.2.立立即即静静注注新新斯斯的的明明、钙钙剂剂。3.3.血血钙钙过过低低、重重症症肌肌无无力力禁禁或或慎慎用用。4.4.禁禁与与肌肌松松药药、全全麻麻药药等等合用合用。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 过敏反应过敏反应 基基本本表表现现 1.1.常常见见皮皮疹疹、发发热热、血血管管神神经经性性水水肿肿、口口周周麻麻木木。2.2.局局部部用用新新霉霉素素多多见见接接触触性性皮皮炎炎。3.3.链链霉霉素素见见过过敏敏性性休休克克，发生率仅次于青霉素发生率仅次于青霉素。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 过敏反应过敏反应 防治防治 措施措施同青霉素同青霉素。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin）化学结构及性质化学结构及性质 药动学特征药动学特征 抗菌作用与应用抗菌作用与应用 化学结构及性质化学结构及性质 1.1.链链霉霉菌菌培培养养液液提提取取物物，19441944年年来来第第一一个个氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素、抗抗结结核核药药。2.2.水水溶液不稳定、与溶液不稳定、与-内酰胺类混合易失活。内酰胺类混合易失活。链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin）药动学特征药动学特征 1.1.肌肌注注T Tpeakpeak303045min45min。2.2.f fb b为为35%35%。3.3.分分子子量量大大、极极性性、解解离离度度高高而而穿穿透透力力弱弱。4.4.易易渗渗入入胸胸及及腹腹腔腔、结结核核性性及及干干酪酪化化脓脓腔腔达达有有效效浓浓度度。5.5.90%90%经经肾肾小小球球滤滤过过排排出出，t t1/21/2约约5 56h6h。链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 特特效效作作用用 对对土土拉拉菌菌病病、鼠鼠疫疫有有特特效效，常常首选或与四环素合用于鼠疫首选或与四环素合用于鼠疫。链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 其其它它 1.1.治治疗疗多多重重耐耐药药结结核核病病。2.2.与与青青霉霉素素合合用用于于溶溶血血性性及及草草绿绿色色链链球球菌菌、肠肠球球菌菌等等所所致致心心内内膜膜炎炎。3.3.同同类类中中对对铜铜绿绿假假单胞菌单胞菌、其它其它G G杆菌杆菌的的活性最低活性最低。链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin）庆大霉素（庆大霉素（gentamicingentamicin）化学结构及性质化学结构及性质 药动学特征药动学特征 抗菌作用与应用抗菌作用与应用 化学结构及性质化学结构及性质 1.1.小小单单胞胞菌菌培培养养液液提提取取物物。2.2.水水溶溶液液稳定。稳定。庆大霉素（庆大霉素（gentamicingentamicin）药动学特征药动学特征 1.1.肌肌注注T Tpeakpeak为为1h1h。2.2.肾肾皮皮质质中中浓浓度度高高于于血血浆浆数数倍倍，停停药药2020天天仍仍能能在在尿尿中中检检出出。3.3.24h24h内内40%40%65%65%以以原原形形经经肾肾排排出出，t t1/21/2约约4h4h。庆大霉素（庆大霉素（gentamicingentamicin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 全全身身用用药药 1.1.各各类类G G杆杆菌菌感感染染，对对沙沙雷雷菌菌属属为为同同类类首首选选药药。2.2.与与青青霉霉素素等等合合用用于于严严重重的的肺肺炎炎球球菌菌、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌、肠肠球球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌感染。菌、葡萄球菌、草绿色链球菌感染。庆大霉素（庆大霉素（gentamicingentamicin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 局局部部用用药药 1.1.口口服服预预防防术术前前、术术后后感感染染。2.2.局局部部用用于于皮皮肤肤及及黏黏膜膜表表面面、眼眼、耳耳、鼻部感染。鼻部感染。庆大霉素（庆大霉素（gentamicingentamicin）卡拉霉素（卡拉霉素（kanamycinkanamycin）化学结构及性质化学结构及性质 药动学特征药动学特征 抗菌作用与应用抗菌作用与应用 化学结构及性质化学结构及性质 1.1.链链霉霉菌菌培培养养液液提提取取物物A A、B B、C C。2.2.常常用用A A，其水溶液稳定。，其水溶液稳定。卡拉霉素（卡拉霉素（kanamycinkanamycin）药动学特征药动学特征 1.1.肌肌注注T Tpeakpeak为为1h1h。2.2.胸胸及及腹腹腔腔中中浓浓度度较高较高。3.3.主经肾排出，主经肾排出，t t1/21/2约约2 23h3h。卡拉霉素（卡拉霉素（kanamycinkanamycin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 1.1.仅仅合合用用于于对对一一线线药药物物耐耐药药的的结结核核杆杆菌菌感感染染，口口服服用用于于肝肝性性脑脑病病、腹腹部部术术前前准准备备。2.2.对对肠肠道道G G杆杆菌菌感感染染，现现已已被被庆庆大大霉霉素、妥布霉素等取代素、妥布霉素等取代卡拉霉素（卡拉霉素（kanamycinkanamycin）妥布霉素（妥布霉素（tobramycintobramycin）化学结构及性质化学结构及性质 药动学特征药动学特征 抗菌作用与应用抗菌作用与应用 化学结构及性质化学结构及性质 1.1.链链霉霉菌菌培培养养液液提提取取物物，也也可可由由卡卡拉拉霉素霉素B B脱氧脱氧获得。获得。2.2.水溶液稳定。水溶液稳定。妥布霉素（妥布霉素（tobramycintobramycin）药动学特征药动学特征 1.1.肌肌注注T Tpeakpeak为为0.50.51h1h。2.2.胸胸及及腹腹腔腔、滑滑膜膜腔腔可可达达有有效效浓浓度度，肾肾皮皮质质中中大大量量聚聚集集、t t1/21/2达达74h74h。3.3.24h24h内内93%93%经经肾肾排排出出，t t1/21/2约约1.6h1.6h。妥布霉素（妥布霉素（tobramycintobramycin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 1.1.对对肺肺炎炎杆杆菌菌、肠肠杆杆菌菌属属、变变形形杆杆菌菌属属、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌及及耐耐庆庆大大霉霉素素菌菌株株均均强强于于庆庆大大霉霉素素。2.2.对对G G菌菌仅仅葡葡萄萄球球菌菌有有效效。3.3.常常与与-内内酰酰胺胺类类合合用用于于铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌感感染染。妥布霉素（妥布霉素（tobramycintobramycin）阿米卡星（阿米卡星（amikacinamikacin）化学结构及性质化学结构及性质 药动学特征药动学特征 抗菌作用与应用抗菌作用与应用 化学结构及性质化学结构及性质 1.1.又又称称丁丁胺胺卡卡拉拉霉霉素素，为为卡卡拉拉霉霉素素的的半合成半合成衍生物。衍生物。2.2.水溶液稳定。水溶液稳定。阿米卡星（阿米卡星（amikacinamikacin）药动学特征药动学特征 1.1.肌肌 注注T Tpeakpeak为为 1h1h。2.2.f fb b低低 于于 3.5%3.5%。3.3.24h24h内内98.2%98.2%以以原原形形经经肾肾排排出出，t t1/21/2约约2.2h2.2h、肾功能减退时、肾功能减退时延至延至5656150h150h。阿米卡星（阿米卡星（amikacinamikacin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 突突出出优优点点 1.1.抗抗菌菌谱谱较较广广，对对G G杆杆菌菌、金金葡葡菌菌均均较较强强。2.2.对对肠肠道道G G杆杆菌菌、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌的的多多种种灭灭活活酶酶稳稳定定，同同类类药药耐耐药药时时可可作首选药作首选药。3.3.与与-内酰胺类内酰胺类有协同作用有协同作用。阿米卡星（阿米卡星（amikacinamikacin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 临临床床应应用用 1.1.首首选选用用于于氨氨基基糖糖苷苷类类耐耐药药菌菌株株感感染染。2.2.与与青青霉霉素素等等合合用用于于粒粒细细胞胞缺乏或免疫缺陷者的严重缺乏或免疫缺陷者的严重G G杆菌感染。杆菌感染。阿米卡星（阿米卡星（amikacinamikacin）化学结构及性质化学结构及性质 1.1.为为半半合合成成水水溶溶性性氨氨基基糖糖苷苷类类。2.2.抗抗菌谱广菌谱广、活性高活性高、毒性低毒性低。依替米星（依替米星（etimicinetimicin）抗菌作用与应用抗菌作用与应用 1.1.对对大大多多G G及及G G菌菌、部部分分耐耐青青霉霉素素葡葡萄萄球球菌菌、MRSAMRSA均均有有效效。2.2.对对大大肠肠埃埃希希菌菌、克克雷雷伯伯肺肺炎炎杆杆菌菌、沙沙雷雷菌菌属属、奇奇异异变变形形杆杆菌菌、沙沙门门菌菌属属、嗜嗜血血流流感感杆杆菌菌、葡葡萄萄菌菌属属较强较强。依替米星（依替米星（etimicinetimicin）