全方位解读乙肝母婴阻断究竟靠不靠谱哈尔滨乙肝医院.ppt

乙乙 型型 肝肝 炎炎 病病 毒毒 感感 染染母母 婴婴 传传 播播 阻阻 断断 哈尔滨嵩山医院哈尔滨嵩山医院哈尔滨嵩山医院哈尔滨嵩山医院二、非特异性预防治疗方法二、非特异性预防治疗方法三、特异性预防治疗方法、特异性预防治疗方法四、母婴传播阻断方式的选择四、母婴传播阻断方式的选择一、引言一、引言 五、评价疗效指标五、评价疗效指标 一、引言母婴传播是HBV感染的主要途径，在我国，30%50%慢性乙型肝炎患者是通过母婴传播途径感染的，阻断母婴传播是控制我国乙肝流行的关键手段 如何更好地实施母婴阻断，目前国内外尚未达成完整的共识，本草案，以期最终达成HBV母婴传播阻断共识 非特异性预防治疗2、提倡健康的生活方式、提倡健康的生活方式 3、正规产检和肝脏检查、正规产检和肝脏检查 4、分娩期措施、分娩期措施1、孕前咨询指导、孕前咨询指导 5、产后迅速脱离污染环、产后迅速脱离污染环 非特异性预防治疗方法孕前咨询指导不符合抗HBV指征的患者（;如其HBV DNA载量较低（HBsAg阳性患者HBV DNA小于105拷贝/ml，HBeAg阴性患者HBV DNA小于104拷贝/ml），无明显肝脏纤维化）推迟至分娩后再进行抗病毒治疗。此类患者在妊娠过程中应监测HBV DNA，如患者HBV DNA上升至大于107拷贝/ml，则应在妊娠中晚期应用妊娠B级药物降低HBV DNA载量，减少母婴传播风险。慢性HBV感染且希望怀孕的女性:符合抗HBV治疗指征者，可给予抗病毒治疗，待抗病毒应答后停药满6个月方可考虑妊娠。哈尔滨嵩山医院非特异性预防治疗方法提倡健康的生活方式 孕期应增加营养，避免过劳,均衡营养加强身体锻炼限制剧烈运动，避免腹部碰撞挤压和震荡，保护胎盘屏障，避免高危行为，戒烟酒。正非特异性预防治疗方法规产检和肝脏检查 应适当缩短产检时间，或按照专科医生推荐的复诊日期定期检查整个妊娠的产前检查一般要求是913次要详细询问孕妇以往月经周期和全面健康情况，有否有不良分娩史，认真询问近期有无发热、感染病史及有无肝功能异常的病史，全面评价肝脏的健康状况，预测能否安全度过孕期 非特异性预防治疗方法4、分娩期措施、分娩期措施 注意产时补充能量，减少产妇体力消耗。轻症肝炎患者按产科指征选择分娩方式。重症肝炎孕产妇，积极保守治疗2448小时后，行剖宫产术分娩。分娩时防止产道损伤，避免或减少新生儿产伤、窒息及羊水吸入，减少母婴传播。导致母婴传播的因素包括婴儿暴露于宫颈分泌物及产妇的血液中，因此，新生儿娩出后应立即流动温水清洗，使其尽快脱离污染环境，减少感染机会。5、产后迅速脱离污染环境、产后迅速脱离污染环境医学百事通，在线医生咨询三、特异性治疗方法（一）免疫治疗（一）免疫治疗1、主动免疫HBV疫苗 2、被动免疫乙型肝炎免疫球蛋白（二）抗（二）抗HBV药物及其生殖安全性研究药物及其生殖安全性研究干扰素类和核苷（酸）类药物乙型肝炎的主流药物干扰素类和核苷（酸）类药物基本解决自然状态下急性乙型肝炎的慢性化倾向问题80%的慢性乙型肝炎患者的病理过程趋向稳定和逆转。（一）免疫预防与治疗对于HBsAg阳性的孕妇，无论HBeAg是否阳性或病毒复制水平高低，围产期传播的机会不会因生产方式而改变。HBeAg阳性和阴性孕妇经母婴传播导致婴儿HBV感染的概率分别约为90%和40%。新生儿在产后24小时内接种HBV疫苗可以使母婴传播的风险减少约80%，且应在产后24小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）（最好在6小时之内）有助于降低母婴传播的风险。经胎盘的传播在母婴传播的构成比5%。导致经胎盘传播的危险因素包括产妇HBeAg阳性、HBsAg高滴度、HBV DNA高载量。1、主动免疫HBV疫苗一项Meta分析，未接种Vs接种 母婴传播的相对风险为0.28（95%CI：0.20.4）。单独HBV疫苗可用于一些孕妇HBsAg检测困难的偏远地区。Lee C,Gong Y,Brok J,et al.Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen:systematic review and metaanalysis.BMJ,2006,332(7537):328-336.一项随机双盲对照试验，大三阳性母亲所产的新生儿，在出生后12小时内不给予HBIG，而按照推荐方案给予34次的HBV疫苗注射，可以预防70%95%的围产期HBV感染.Assateerawatt A,Tanphaichitr VS,Suvatte V,et al.Immunogenicity and protective efficacy of low dose recombinant DNA hepatitis B vaccine in normal and high-risk neonates.Asian Pac J Allergy Immunol,1991,9(2):89-93.在孕妇管理方面，所有孕妇应在妊娠早期常规检查HBV标志物。过去6个月内曾经有一个以上或者有HBsAg阳性的性伴侣者，应在分娩时予以复测9。Mast EE,et al.(ACIP).A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States:recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP)part 1:immunization of infants,children,and adolescents.MMWR Recomm Rep 2005;54(RR-16):1-31.2、被动免疫乙型肝炎免疫球蛋白一项Meta分析，与单用疫苗的新生儿相比，加用HBIG被动免疫则可更进一步减少HBV感染的相对风险(0.54,95%CI 0.410.73)Lee C,Gong Y,Brok J,et al.Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen:systematic review and metaanalysis.BMJ,2006,332(7537):328-336.出生后1224 h内主、被动免疫，随后完成23次连续疫苗注射，可有效预防大三阳性的急性或慢性HBV感染孕妇的母婴传播，其有效率可达85%95。Andre FE,Zuckerman AJ.Review:protective efficacy of hepatitis B vaccines in neonates.J Med Virol,1994,44(2):144151.虽然临床试验已肯定接种HBV疫苗和HBIG仅在出生后24h内有效，但研究表明，暴露后72h内给予HBIG亦可提供保护作用。小三阳母亲所产新生儿接受主被动免疫后预计可以获得与大三阳性母亲所产新生儿相同水平的保护作用。（二）抗HBV药物及其生殖安全性研究1、替比夫定（telbivudine,LdT）妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用LdT后对胎儿宫内感染的阻断作用 治疗前两组孕妇血清HBV DNA水平之间无显著性差异，但分娩前治疗组孕妇血清HBV DNA显著低于对照组。治疗组和对照组新生儿出生时血清HBsAg阳性率两组间无显著性差异；但7月龄时血清HBsAg阳性率两组相比有显著性差异。张丽菊,王玲.替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用.中华肝脏病杂志,2009,17(8):561-563.生殖毒性研究未观察到有损害生育能力的证据 临床前研究 未观察到有致畸作用及对胚胎的发育有不良影响 发育毒理学 未观察到对胎仔有损害的证据 对妊娠大鼠和家兔的研究 可以通过胎盘（二）抗HBV药物及其生殖安全性研究2、替诺福韦替诺福韦(tenofovir,TNV)临床研究对606名孕妇在妊娠头3个月内使用TNV，对336名孕妇在妊娠在36个月内使用TNV，结果不仅显示孕妇的HBV DNA得到了有效的抑制，且无明显的副作用。3、拉米夫定（拉米夫定（lamivudine,LAM）用于治疗孕妇慢性HBV感染已有较长的历史，但迄今尚未见到拉米夫定相关的生殖毒性和胚胎毒性的临床报道。4、其他抗病毒药（、其他抗病毒药（ETV、ADV、干扰素）、干扰素）不主张在妊娠前6个月以及妊娠的任何时期采用ETV、ADV或干扰素类药物治疗HBV感染的孕妇，也不主张采用这3种药物预防母婴传播（三）抗HBV药物的妊娠分类表1.美国FDA批准治疗慢性乙型肝炎药物的妊娠分类 药品名称 分类 用 法 Telbivudine（替比夫定）B600mg,1次/日,口服Tenofovir （替诺福韦）B300mg,1次/日,口服IFN-（干扰素）C100300万U,每日或隔日1次,肌肉或皮下注射Peg-IFN-（聚乙二醇干扰素）C180g,1次/周,皮下注射 Adefovir （阿德福韦）C10mg,1次/日,口服Entecavir （恩替卡韦）C0.5mg,1次/日,口服Lamivudine（拉米夫定）C100mg,1次/日,口服 美国FDA药物分类 A类药物类药物：对照研究未见到对胎儿有明显危害的迹象;B类药物类药物：现有的动物研究（没有人类对照研究）或动物风 险研究 证实无致畸型/胚胎风险的发生，但未得到人类对照研究的肯定 C类药物类药物：在动物研究中有致畸型/胚胎风险发生，没有人类对照研究;D类药物类药物：具有对胎儿危害的确凿证据,但孕妇用药后有绝对的好处(利大于弊);X类药物类药物：有确凿证据表明会导致胎儿的危险,并且在孕妇中使用所产生的风险明显大于任何可能的收益(弊大于利)。医学百事通，医生在线预约四、母婴传播阻断方式的选择231（二）分娩阻断（二）分娩阻断（一）产前阻断（一）产前阻断（三）产后阻断（三）产后阻断（一）产前阻断HBV DNA 5 log copies/mL（HBeAg阳 性）或 HBeAg 4 log copies/mL（HBeAg阴性），或者有明确的肝纤维化但无肝硬化，应该在怀孕前开始治疗，如果对治疗产生持久应答，可以考虑在怀孕前停止治疗，但停药后，应在妊娠期内严格监控，以防肝炎复发。如果已经患有肝硬化，应在孕前即接受抗病毒治疗，并且应该在孕期及产后持续抗病毒治疗，在妊娠期间应该采用“B”类药物治疗。HBV DNA 5 log copies/mL（HBeAg阳性）或HBV DNA 7 log copies/mL)，在分娩前3个月可采用“B”类药物合理治疗，分娩后可采用正规的治疗方案。抗病毒治疗抗病毒治疗希抗病毒治疗过程中意外妊娠的个体化治疗 LAM或或“B”类药物类药物：停止治疗停止治疗：妊娠期监测，分娩后重新开始治疗肝炎轻、严重突发和病情进展风险较低的患者。继续治疗继续治疗：为减少母婴传播、减少重肝的发生，可以考虑在妊娠晚期选择使用 ETV、ADV：建议终止妊娠；若坚持妊娠LAM或一种“B”类药物。目前尚不清楚ETV和ADV是否能减少母婴传播，没有治疗指征的慢性乙型肝炎和HBV DNA阳性的HBsAg无症状携带者，不推荐使用ETV或ADV预防母婴传播。干扰素类药干扰素类药：建议终止妊娠，且干扰素类药禁用于妊娠期乙型肝炎的治疗或母婴传播阻断。（二）分娩期阻断-分娩方式的选择近期的Meta分析强烈支持剖宫产较阴道分娩能有效减少HBV的母婴传播（剖宫产，10.5%;阴道分娩,28.0%），两组比较具有统计学意义(RR 0.41,95%CI 0.280.60,P 0.000001)存在争议 分娩时子宫收缩引起母亲血液向胎儿灌注、羊膜破裂后感染以及胎儿直接接触母亲产道内受感染的血液或分泌物 需要更高质量的随机对照研究来评估剖宫产相对于阴道分娩预防HBV母婴传播的优势19 Yang J,Zeng XM,Men YL,et al.Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus a systematic review.Virol J.2008,5:100.（三）产后阻断（1）HBsAg 阳性母亲新生儿免疫预防阳性母亲新生儿免疫预防主动与被动联合免疫主动与被动联合免疫1、所有HBsAg阳性母亲的新生儿均应在出生后12h内于不同部位注射单抗原HBV疫苗1次和HBIG 100IU-200IU和国家计划免疫乙肝疫苗的注射2.体重小于2000g的早产儿，由于这些婴儿可能减少HBV疫苗的免疫原性，首次疫苗剂量（出生剂量）不应计为系列疫苗部分。另外3次疫苗（总共4次）应该在婴儿满1月龄时开始注射（即0、1、2、7月）Mast EE,Margolis HS,Fiore AE et al.Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP).A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States:recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP)part 1:immunization of infants,children,and adolescents.MMWR Recomm Rep 2005;54(RR-16):1-31.（2）HBsAg情况不明母亲所生婴儿的免疫预防情况不明母亲所生婴儿的免疫预防1、住院后立即抽血检测。尚未公布就已经分娩的情况下，所有的新生儿都应该于出生后12h内注射首剂单抗原HBV疫苗（不用HBIG）。如果母亲为阳性，其婴儿接受HBIG 100 IU肌肉注射，（不能晚于7日龄），完成疫苗注射。如果母亲为阴性，完成HBV疫苗系列注射，不必要HBIG 9。2.体重小于2000g的早产儿可能减少疫苗的免疫原性，如果其母亲的HBsAg状况在分娩后12h内还不明确，应该接受单抗原HBV疫苗和HBIG(0.5 mL)注射，出生时的疫苗剂量不应计入推荐完成的3次系列疫苗中，应该根据母亲HBsAg的检测结果在推荐的时间内追加注射3次疫苗（共计4次）母乳喂养 的问题 大量研究证实围产期感染率在母乳喂养和奶粉喂养的已接种过疫苗的婴儿之间无明显差别 接受HBIG和HBV 疫苗的婴儿，母乳喂养不是HBV感染的禁忌证，且母乳喂养并没有干预婴儿对HBV疫苗的免疫反应 HBsAg阳性母亲所生的婴儿出生后在注射HBIG和HBV 疫苗的前提下，可立即开始母乳喂养Beasley RP,Stevens CE,Shiao IS,Meng HC et al.Evidence against breastfeeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B.Lancet,1975,2(7938):740-741.De Martino M,Appendino C,Resti M et al.Should hepatitis B surface antigen positive mothers breast feed?Arch Dis Child,1985,60(10):972-974.Hill JB,Sheffield JS,Kim MJ et al.Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers.Obstet Gynecol,2002,99(6):1049-1052.Wang JS,Zhu QR,Wang XH.Breastfeeding does not pose any additional risk of immunoprophylaxis failure on infants of HBV carrier mothers.Int J Clin Pract,2003,57(2):100-102.母乳喂养的问题干扰素类药物和阿德福韦酯是否经过乳汁排泄尚不清楚拉米夫定经过乳汁排泄，且乳汁与血浆中的浓度相似 替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦酯可以经过乳汁排泄，但在人类，这3种药物是否经过乳汁排泄尚不清楚 为避免新生儿暴露于抗HBV药物所带来的可能伤害，建议哺乳期母亲避免使用抗HBV药物，正在使用的母亲患者，建议避免母乳喂养五、评价疗效指标 （二）治疗为目的疗效评价（二）治疗为目的疗效评价（一）以阻断为目的疗效评价（一）以阻断为目的疗效评价（一）以阻断为目的疗效评价1、免疫接种阻断HBV母婴传播的疗效评价 新生儿脐血检测HBsAg水平，接受HBIG注射和完成系列HBV疫苗注射后应在9个月18个月再次检测抗-HBs和HBsAg，若HBsAg阴性，提示未发生宫内母婴传播或免疫接种阻断成功。2、孕妇免疫接种阻断HBV母婴传播的疗效评价新生儿脐血检测HBsAg水平，完成系列HBV疫苗注射后应在9个月18个月龄再次检测抗-HBs和HBsAg，若HBsAg阴性，提示未发生宫内母婴传播或产前孕妇主动免疫成功。3、分娩方式阻断HBV母婴传播的疗效评价剖腹产的婴儿出生后0、3、6个月静脉血检测HBsAg和HBV DNA水平，若为阴性则提示未发生宫内传播或分娩方式阻断成功。（二）治疗为目的疗效评价1、新生儿、新生儿HBV感染阻断的疗效评价感染阻断的疗效评价新生儿脐血检测HBsAg水平，接受HBIG注射和完成系列HBV疫苗注射后应在918个月再次检测抗-HBs和HBsAg水平，若HBsAg阴性，提示未发生宫内母婴传播或抗病毒治疗阻断母婴传播有效。2.孕妇抗乙肝病毒疗效评价（1）孕前接受抗病毒治疗但怀孕后停药者：在整个妊娠期内监测孕妇血清HBV DNA水平和ALT活性，若停药后血清HBV DNA水平和ALT活性升高，提示肝炎活动，应选择拉米夫定或“B”类药物持续治疗（2）整个孕期接受抗病毒治疗者：动态监测孕妇血清肝功能、乙肝二对半及HBV DNA水平，判断孕妇对抗病毒药物的应答情况，若肝功能长期稳定，HBV DNA水平持续降低或检测不到，提示抗病毒治疗应答良好，并有可能使胎儿受益。（3）产前3个月开始抗病毒治疗者：应反复检测肝功能及HBV DNA水平。妇 科传染病计划生育手术定点单位妇科感染性疾病感染病妇科肿瘤手术及化疗放疗肝脏损伤常见妇产科疾病妇科微创手术