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流行性出血热流行性出血热epidemic hemorrhagic fever EHF中国医科大学附属第二医院感染科概述概述zz病毒性出血热中的肾综合征出血热病毒性出血热中的肾综合征出血热病毒性出血热中的肾综合征出血热病毒性出血热中的肾综合征出血热(hemorrhagic(hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)fever with renal syndrome,HFRS)zz自然疫源性疾病自然疫源性疾病自然疫源性疾病自然疫源性疾病zz主要传染源：鼠主要传染源：鼠主要传染源：鼠主要传染源：鼠zz基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害zz临床特征：发热、休克、出血及肾脏损害。临床特征：发热、休克、出血及肾脏损害。临床特征：发热、休克、出血及肾脏损害。临床特征：发热、休克、出血及肾脏损害。典型病例呈五期经过典型病例呈五期经过典型病例呈五期经过典型病例呈五期经过病原学病原学流行性出血热病毒流行性出血热病毒zz布尼亚病毒科，布尼亚病毒科，汉坦病毒属汉坦病毒属zz负性单链负性单链RNARNA病毒病毒zz形态：圆形或卵圆形形态：圆形或卵圆形zz包括外膜和核心包括外膜和核心EHFV基因组基因组zzS基因：核衣壳蛋白（NP)zzM基因：膜蛋白（一种糖蛋白）zzL基因：聚合酶免疫原性免疫原性zz核蛋白免疫原性强，抗原决定簇稳定。zz核蛋白抗体有利于早期诊断zz膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原zz诱导机体产生保护性抗体（中和抗体）诱导机体产生保护性抗体（中和抗体）zz血凝抗原有利于病毒感染靶细胞血凝抗原有利于病毒感染靶细胞血清学分型血清学分型zz至少可分至少可分1616型：型：zz汉滩病毒（野鼠型）汉滩病毒（野鼠型）zz汉城病毒（家鼠型）汉城病毒（家鼠型）zz普马拿病毒（棕背鲆型）普马拿病毒（棕背鲆型）zz希望山病毒（田鼠型）希望山病毒（田鼠型）zz汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、何贝尔格汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、何贝尔格莱德莱德-多布拉伐病毒引起人类多布拉伐病毒引起人类HFRSHFRSzz我国主要流行汉滩病毒和汉城病毒我国主要流行汉滩病毒和汉城病毒抵抗力抵抗力zz对外界抵抗力不强zz对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感zz不耐热、不耐酸zz对紫外线、酒精和碘酒敏感流行病学流行病学zz传染源：鼠（黑线姬鼠和褐家属、大林姬鼠）人不是主要传染源黑线姬鼠黑线姬鼠褐家鼠褐家鼠传播途径传播途径动物传播动物传播动物传播动物传播 呼吸道传播呼吸道传播呼吸道传播呼吸道传播 接触传播接触传播接触传播接触传播 消化管传播消化管传播消化管传播消化管传播 虫媒传播（螨媒传播）虫媒传播（螨媒传播）虫媒传播（螨媒传播）虫媒传播（螨媒传播）垂直传播：母婴传播垂直传播：母婴传播垂直传播：母婴传播垂直传播：母婴传播 易感人群易感人群 人群普遍易感人群普遍易感 本病隐性感染率低本病隐性感染率低:野鼠型为野鼠型为1%4%，家鼠型为家鼠型为5%16%感染后大多发病并获得稳定的免疫力感染后大多发病并获得稳定的免疫力流行特征流行特征zz地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重zz季节性和周期性：四季均可发病，有明显高峰季节性和周期性：四季均可发病，有明显高峰季节季节zz黑线姬鼠：黑线姬鼠：1111月月-次年次年1 1月高峰，月高峰，5-75-7月小高峰月小高峰zz家鼠：家鼠：3-53-5月高峰月高峰zz林区姬鼠：夏季高峰林区姬鼠：夏季高峰zz人群分布：男性青壮年农民和工人发病较多。人群分布：男性青壮年农民和工人发病较多。男男:女为女为2:12:1，16166060岁年龄段人群发病占发病岁年龄段人群发病占发病90%90%，农民占发病的，农民占发病的80%80%。与接触传染源机会。与接触传染源机会的多少有关的多少有关发病机制发病机制zzEHFV侵入人体 血流血流 全身 与血小板、内皮细胞和单核细胞表面受体结合进入细胞并侵入骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组织 增殖增殖 入血入血病毒血症细胞和器官损害机制细胞和器官损害机制zz病毒直接作用zz病毒血症期，中毒症状病毒血症期，中毒症状zz症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力相关症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力相关zz组织中能检出病毒抗原，有抗原分布的细胞组织中能检出病毒抗原，有抗原分布的细胞发生病变发生病变zzEHFVEHFV可引起培养细胞病变可引起培养细胞病变免疫作用免疫作用zz免疫复合物引起损伤（型变态反应）：免疫复合物是血管和肾脏损害的原因zz其他免疫应答：zz早期特异性早期特异性IgEIgE抗体升高，存在抗体升高，存在 型变态反应型变态反应zz血小板减少和肾小管损害与血小板减少和肾小管损害与 型变态反应有型变态反应有关关zz通过通过CTLCTL细胞介导损伤机体细胞，细胞介导损伤机体细胞，型变态型变态反应（淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞）反应（淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞）各种细胞因子和介质的作用各种细胞因子和介质的作用zzEHFV诱导巨噬细胞和T细胞释放细胞因子和介质zzIL-1IL-1和和TNFTNF：发热：发热zzTNFTNF：休克和器官衰竭：休克和器官衰竭zz内皮素、血栓素内皮素、血栓素B B2、AT-2AT-2升高，减少肾血流升高，减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功衰竭量和肾小球滤过率，促进肾功衰竭休克的发生机制休克的发生机制zz原发性休克：zz血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降zz血液浓缩，血粘度升高和血液浓缩，血粘度升高和DIC DIC 循环淤滞循环淤滞 有效血容量进一步降低有效血容量进一步降低zz继发性休克：zz大出血大出血zz继发感染继发感染zz水电解质补充不足水电解质补充不足出血的发生机制出血的发生机制zz血管壁损伤zz血小板减少和功能障碍zz肝素类物质增加zzDIC所致的凝血机制异常急性肾功能衰竭的发生机制急性肾功能衰竭的发生机制zz肾血流不足zz肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤zz肾间质水肿和出血zz肾小球微血栓形成和缺血性坏死zz肾素、血管紧张素的激活zz肾小管管腔阻塞病理解剖病理解剖 基本病理变化：基本病理变化：基本病理变化：基本病理变化：全身广泛小血管损伤导致多脏器病变全身广泛小血管损伤导致多脏器病变 血管变化：血管变化：血管变化：血管变化：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死 管壁呈不规则收缩和扩张管壁呈不规则收缩和扩张管壁呈不规则收缩和扩张管壁呈不规则收缩和扩张 纤维素样坏死和崩解纤维素样坏死和崩解纤维素样坏死和崩解纤维素样坏死和崩解 管腔内可有微血栓形成管腔内可有微血栓形成管腔内可有微血栓形成管腔内可有微血栓形成肾脏变化 肿大肿大肿大肿大,水肿水肿水肿水肿,包膜紧张破裂包膜紧张破裂包膜紧张破裂包膜紧张破裂 皮质苍白皮质苍白皮质苍白皮质苍白,髓质充血出血髓质充血出血髓质充血出血髓质充血出血 肾小球病变轻微肾小球病变轻微肾小球病变轻微肾小球病变轻微,充血、基底膜增厚、微血栓充血、基底膜增厚、微血栓充血、基底膜增厚、微血栓充血、基底膜增厚、微血栓形成形成形成形成,肾小管病变严重肾小管病变严重肾小管病变严重肾小管病变严重,上皮细胞变性、坏死，管腔上皮细胞变性、坏死，管腔上皮细胞变性、坏死，管腔上皮细胞变性、坏死，管腔内出现各种脱落细胞及管型内出现各种脱落细胞及管型内出现各种脱落细胞及管型内出现各种脱落细胞及管型（A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊 不清，细胞色淡，内残存少数细胞核；（B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内批细胞破碎消失。心脏心脏 心内膜下出血心内膜下出血心内膜下出血心内膜下出血,心纤维变性心纤维变性心纤维变性心纤维变性,炎症细胞浸润炎症细胞浸润炎症细胞浸润炎症细胞浸润脑垂体脑垂体 水肿出血水肿出血水肿出血水肿出血,变性坏死变性坏死变性坏死变性坏死,皮层、海马回基底节炎症皮层、海马回基底节炎症皮层、海马回基底节炎症皮层、海马回基底节炎症细胞浸润细胞浸润细胞浸润细胞浸润肺肺 间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内水肿水肿水肿水肿肝、脾、肾上腺、胸腺、胰腺、胃肠肝、脾、肾上腺、胸腺、胰腺、胃肠 充血、出血充血、出血充血、出血充血、出血,灶性坏死灶性坏死灶性坏死灶性坏死 HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）临床表现临床表现zz潜伏期：潜伏期：446446天，天，2 2周多见周多见zz典型病例具有三大主症：发热，出血和肾脏损害典型病例具有三大主症：发热，出血和肾脏损害zz典型病例病程分典型病例病程分5 5期：期：zz发热期发热期zz低血压休克期低血压休克期zz少尿期少尿期zz多尿期多尿期zz恢复期恢复期zz重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过则可越期而不具备五期经过发热期发热期zz发热：39-40C之间，稽留热和弛张热。体温越高，热程越长，病情越重zz全身中毒症状：三痛、胃肠道症状、中毒性神经精神症状zz毛细血管损害：充血、出血和渗出水肿zz渗出水肿越重，病情越重渗出水肿越重，病情越重zz肾损害：蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿 男34岁，发病后第2天，左眼球结膜明显出血 女，女，31岁，发病后第岁，发病后第4天。面部、躯干、四肢及内脏器官天。面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（所示）所示）尿膜状物提示肾损害程度严重z发热三红酒醉貌，发热三红酒醉貌，z头眼腰痛像感冒，头眼腰痛像感冒，z腋腭鞭击出血点，腋腭鞭击出血点，z恶心呕吐蛋白尿恶心呕吐蛋白尿。低血压休克期（病程低血压休克期（病程4-6日）日）z持续持续1-3天。多发生在第天。多发生在第46dz持续时间长短与病情轻重、治疗措施是持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。否及时和正确有关。z发热渐退，但其他症状反而加重发热渐退，但其他症状反而加重z一般出现在退热前一般出现在退热前12d，或热退同时血，或热退同时血压下降压下降z促进促进DIC、脑水肿、脑水肿、ARDS和急性肾功能和急性肾功能衰竭的发生衰竭的发生 意识障碍意识障碍 末梢循环障碍末梢循环障碍 少尿无尿少尿无尿 CVP 6mmH2O 难治性休克：休克难治性休克：休克24h，心、肝、脑、，心、肝、脑、肺、肾两衰以上肺、肾两衰以上少尿期（病程第少尿期（病程第5-8天）天）z继低血压休克期出现。继低血压休克期出现。z少尿少尿500ml/24小时，无尿小时，无尿2000ml/24h2000ml/24h，肾功能未见，肾功能未见改善改善zz多尿后期：尿量多尿后期：尿量3000ml/24h3000ml/24h，肾功能改善，肾功能改善zz注意水电解质补充，防止继发感染，避免继发性休克恢复期恢复期zz尿量尿量2000ml/24h2000ml/24hzz精神、食欲基本恢复精神、食欲基本恢复zz1-31-3个月体力才能完全恢复个月体力才能完全恢复后遗症后遗症zz少数患者留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损少数患者留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退和垂体功能减退临床分型临床分型zz根据发热高低、中毒症状轻重、出血和休克、肾功能损害程度分5型：zz轻型：轻型：zz中型：中型：zz重型：重型：zz危重型：危重型：zz非典型型：非典型型：特殊临床表现 胃肠类型胃肠类型胃肠类型胃肠类型:吐泻吐泻吐泻吐泻,休克和肾衰休克和肾衰休克和肾衰休克和肾衰 伤寒型伤寒型伤寒型伤寒型:持续高热持续高热持续高热持续高热,相对缓脉相对缓脉相对缓脉相对缓脉,脾肿大脾肿大脾肿大脾肿大,WBC,WBC,WBC,WBC降低降低降低降低 肝炎型肝炎型肝炎型肝炎型:乏力乏力乏力乏力,纳差纳差纳差纳差,恶心恶心恶心恶心,呕吐呕吐呕吐呕吐,黄疸黄疸黄疸黄疸,肝肿大肝肿大肝肿大肝肿大 肾炎型肾炎型肾炎型肾炎型:发热出血不明显发热出血不明显发热出血不明显发热出血不明显,浮肿浮肿浮肿浮肿,贫血贫血贫血贫血,蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿,氮质血症氮质血症氮质血症氮质血症 急腹症型急腹症型急腹症型急腹症型:腹痛腹痛腹痛腹痛,恶心恶心恶心恶心,呕吐呕吐呕吐呕吐,压痛压痛压痛压痛,反跳痛反跳痛反跳痛反跳痛 脑炎型脑炎型脑炎型脑炎型:发热发热发热发热,头痛头痛头痛头痛,呕吐呕吐呕吐呕吐,反射性亢进反射性亢进反射性亢进反射性亢进,昏迷昏迷昏迷昏迷,幻觉幻觉幻觉幻觉 肺型肺型肺型肺型:咳嗽咳嗽咳嗽咳嗽,咯痰咯痰咯痰咯痰,呼吸困难呼吸困难呼吸困难呼吸困难,哮喘哮喘哮喘哮喘-ARDS,-ARDS,-ARDS,-ARDS,预后极差预后极差预后极差预后极差 晕厥型晕厥型晕厥型晕厥型:心律失常心律失常心律失常心律失常 紫癜型紫癜型紫癜型紫癜型 腔道出血型腔道出血型腔道出血型腔道出血型实验室检查实验室检查血常规血常规zz改变与病期和病情轻重有关zz第第3 3病日起，病日起，WBCWBC升高，初期中性粒细胞增升高，初期中性粒细胞增多，多，4-54-5病日后，淋巴细胞增多，可见异淋病日后，淋巴细胞增多，可见异淋zz第第2 2病日起，病日起，PLTPLT减少，可见异型血小板减少，可见异型血小板zz血液浓缩，血液浓缩，RBCRBC和血红蛋白升高和血红蛋白升高尿常规尿常规zz尿蛋白：第2病日可出现，蛋白量逐渐增多zz膜状物：蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物zz巨大融合细胞：zz管型和红细胞血液生化检查血液生化检查zzBUN和Cr：zz血气分析：zz发热期：呼吸性碱中毒发热期：呼吸性碱中毒zz休克期和少尿期：代谢性酸中毒休克期和少尿期：代谢性酸中毒zz血钾、钠、氯，血钙：凝血功能凝血功能zz血小板：减少，粘附、聚集和释放功能降低zzDIC：zz高凝期：凝血时间缩短高凝期：凝血时间缩短zz消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，PTPT延长延长zz纤溶亢进期：纤溶亢进期：FDPFDP升高升高免疫学检查免疫学检查zz特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞zz免疫荧光免疫荧光zzELISAELISAzz胶体金胶体金zz特异性抗体检查：血清PCR技术技术其他检查其他检查zz肝功能：肝功能：ALT ALT、TBILTBILzz心电图：窦性心动过缓、心电图：窦性心动过缓、传导阻滞、心肌传导阻滞、心肌损害表现损害表现zz眼压增高，视乳头水肿眼压增高，视乳头水肿zzX-X-线：肺淤血、肺水肿，胸腔积液和胸膜反线：肺淤血、肺水肿，胸腔积液和胸膜反应应并发症并发症zz腔道出血zz中枢神经系统合并症:脑炎、脑水肿zz肺水肿zz急性呼吸窘迫综合征（急性呼吸窘迫综合征（ARDS)ARDS)：肺间质水肿：肺间质水肿导致低氧血症导致低氧血症zz心源性水肿：心源性水肿：zz其他：肾破裂，继发感染等诊断诊断zz流行病学资料：流行病学资料：zz临床特征性症状和体征：临床特征性症状和体征：zz早期早期3 3种主要表现：发热、毛细血管损伤、肾损伤种主要表现：发热、毛细血管损伤、肾损伤zz病程的病程的5 5期经过：期经过：zz实验室检查：实验室检查：zz血常规：血液浓缩、异淋出现，血小板减少血常规：血液浓缩、异淋出现，血小板减少zz尿常规：大量蛋白尿常规：大量蛋白zz血清学检查血清学检查zzRT-PCRRT-PCR检测检测EHFEHF病毒病毒RNARNA鉴别诊断鉴别诊断zz发热期：zz上呼吸道感染上呼吸道感染zz败血症败血症zz急性胃肠炎和菌痢急性胃肠炎和菌痢zz休克期：其他感染性休克zz少尿期：zz急性肾炎急性肾炎zz其他原因急性肾功能衰竭其他原因急性肾功能衰竭鉴别诊断鉴别诊断zz出血：zz消化性溃疡出血消化性溃疡出血zz血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜zz其他原因所致其他原因所致DICDICzzARDS：其他原因引起的ARDSzz腹痛：急腹症预后预后zz与病情轻重、治疗迟早，措施正确与否相关zz早期诊断，治疗措施改进，预后改善治疗治疗zz治疗原则：三早一就zz早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗zz综合疗法为主zz早期抗病毒治疗zz中晚期对症治疗zz防治休克、肾功能衰竭和出血发热期发热期zz治疗原则：zz控制感染控制感染zz减轻外渗减轻外渗zz改善中毒症状改善中毒症状zz预防预防DICDIC控制感染控制感染zz发病4天内抗病毒治疗：利巴韦林减轻外渗减轻外渗zz早期卧床休息zz降低血管通透性：路丁、VCzz补充平衡盐液和葡萄糖盐水zz甘露醇提高血浆渗透压，减轻外渗和组织水肿改善中毒症状改善中毒症状zz高热：物理降温。防止大汗zz中毒症状严重：地塞米松zz呕吐：止吐药预防预防DICzz降低血液粘滞性：低分子右旋糖酐、丹参zz检查凝血时间，及时给与小剂量肝素抗凝低血压休克期低血压休克期zz治疗原则zz补充血容量补充血容量zz纠正酸中毒纠正酸中毒zz改善微循环改善微循环补充血容量补充血容量zz早期快速：4小时内血压稳定zz适量：晶胶结合，平衡盐为主。纠正酸中毒纠正酸中毒zz5%碳酸氢钠溶液改善微循环改善微循环zz血管活性药物：多巴胺zz肾上腺皮质激素少尿期少尿期zz治疗原则zz稳：稳定内环境稳：稳定内环境zz促：促进利尿促：促进利尿zz导：导泻导：导泻zz透：透析治疗透：透析治疗稳定内环境稳定内环境zz补液量：前一日尿量+呕吐量+500-700mlzz补液成分：高渗葡萄糖液。zz纠正代谢性酸中毒：5%碳酸氢钠促进利尿促进利尿zz减轻肾间质水肿：甘露醇zz利尿药物：呋塞米zz血管扩张剂：酚妥拉明、654-2导泻和放血疗法导泻和放血疗法zz少尿期防止高血容量综合征和高血钾少尿期防止高血容量综合征和高血钾zz导泻：甘露醇口服、硫酸镁、中药大黄导泻：甘露醇口服、硫酸镁、中药大黄zz放血：少用。可放放血：少用。可放300-400ml300-400ml。透析疗法透析疗法zz明显氮质血症、高血钾、高血容量综合征明显氮质血症、高血钾、高血容量综合征多尿期多尿期zz治疗原则：zz移行期和多尿早期同少尿期移行期和多尿早期同少尿期zz多尿后期：多尿后期：zz维持水电解质平衡维持水电解质平衡zz防治继发感染防治继发感染维持水电解质平衡维持水电解质平衡zz半流质和含钾食物zz口服补液为主防治继发感染防治继发感染zz注意口腔卫生zz室内空气消毒zz感染及时诊断治疗zz禁用肾毒性药物恢复期恢复期zz治疗原则：zz补充营养补充营养zz恢复工作恢复工作zz定期复查定期复查并发症治疗并发症治疗zz消化道出血：消化道出血：zz病因治疗：病因治疗：zzDICDIC：补充凝血因子、血小板：补充凝血因子、血小板zz尿毒症：透析治疗尿毒症：透析治疗zz凝血酶口服凝血酶口服zz中枢神经系统并发症：中枢神经系统并发症：zz抽搐：镇静抽搐：镇静-安定安定zz脑水肿或颅内高压：脱水脑水肿或颅内高压：脱水-甘露醇甘露醇zz无尿：透析无尿：透析并发症治疗并发症治疗zz心力衰竭肺水肿：心力衰竭肺水肿：zz停止输液停止输液zz强心：西地兰强心：西地兰zz镇静：地西半镇静：地西半zz扩血管和利尿药物扩血管和利尿药物zz导泻和透析治疗导泻和透析治疗zzARDSARDS：zz大剂量肾上腺皮质激素大剂量肾上腺皮质激素zz呼吸机治疗呼吸机治疗zz自发性肾破裂：手术自发性肾破裂：手术预防预防zz疫情监测zz防鼠灭鼠zz做好食品卫生和个人卫生zz疫苗注射