分化型甲状腺癌(-DTC-)诊治指南131碘治.ppt

分化型甲状腺癌（DTC）-131碘治疗山西医科大学第一医院山西医科大学第一医院核医学科核医学科刘建中刘建中主要参照：甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南中华医学会内分泌学分会 中华医学会外科学分会 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会 中华医学会核医学分会 2012年8月8日 近年来我国甲癌的发病率呈增高趋势甲癌的术式、放射性碘治疗、TSH抑制疗法和甲状腺癌复发的监测等方面都缺乏共识和规范涉及内分泌学、头颈外科学、普通外科学、核医学等多个临床学科，是一个典型的跨学科疾病总结了我国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊断治疗的实践经验，充分汲取国际多个指南和国内各个学科现有指南的精华，编撰了这部目前四个学科都能够接受和认可的指南 分化型甲状腺癌分化型甲状腺癌(DTC)(DTC)现状现状我国甲状腺结节患病率18.6%（单发结节11.6%，多发结节7%）约5-15%的甲状腺结节为恶性结节95%以上为分化型甲状腺癌分化型甲状腺癌分化型甲状腺癌(DTC)(DTC)现状现状是发病率增长最快的实体肿瘤，年均增长6.2%在恶性肿瘤中位居第10位，部分省份更高（浙江为第7位）已跃升为女性易发肿瘤的第3位（女性发病率：06年9.8/10万，09年17.43/10万）2011年北京健康白皮书：9年间甲癌患病率增长了225.2%，年增长14.2%卫生部2012中国肿瘤登记年报Company Logo分化型甲状腺癌分化型甲状腺癌(DTC)(DTC)现状现状韩国保健福利部2010年国民癌症统计报告：2010年新增20万2053名癌症患者，其中甲癌占17.8%(3万6021名)，是韩国2010年发病率最高的恶性肿瘤。华中科技大学武汉协和医院ATA:美国1989 年2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍2010年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位DTC概述DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括：乳头状癌（PTC）和滤泡状癌（FTC）少数为Hrthle细胞或嗜酸性细胞肿瘤低分化型甲状腺癌也属于DTC范畴。有岛状、梁状或实性结构，临床生物学特点为高侵袭性、易转移、预后差，是目前DTC治疗的难点之一超过90%的甲状腺癌为DTC，其中80乳头状癌，11滤泡癌；其他不足10%大部分DTC进展缓慢，10年生存率高但某些组织学亚型容易发生甲状腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高、预后相对较差：PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型FTC的广泛浸润型等DTC的治疗主要包括：手术治疗、术后131I治疗和TSH抑制治疗甲状腺癌的危险因素：童年期头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史全身放射治疗史有分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺髓样癌（MTC）或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2型）、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征（如Cowden 综合征、Carney综合征、Werner综合征和Gardner综合征等）的既往史或家族史男性结节生长迅速伴持续性声音嘶哑、发音困难，并可排除声带病变（炎症、息肉等）伴吞咽困难或呼吸困难结节形状不规则、与周围组织粘连固定伴颈部淋巴结病理性肿大甲状腺癌的危险因素：DTC手术的甲状腺切除术式1.全/近全甲状腺切除术全甲状腺切除术：切除所有甲状腺组织，无肉眼可见的甲状腺组织残存近全甲状腺切除术：切除几乎所有肉眼可见的甲状腺组织（保留4cm多癌灶，尤其是双侧癌灶不良的病理亚型如：PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型，FTC的广泛浸润型，低分化型甲状腺癌已有远处转移，需行术后131I治疗伴有双侧颈部淋巴结转移伴有腺外侵犯（如气管、食管、颈动脉或纵隔侵犯等）全/近全甲状腺切除术的相对适应证：肿瘤最大直径介于1-4cm之间伴有甲状腺癌高危因素或合并对侧甲状腺结节甲状腺腺叶+峡部切除术：更有利于保护甲状旁腺功能、减少对侧喉返神经损伤也利于保留部分甲状腺功能但可能遗漏对侧甲状腺内的微小病灶不利于术后血清Tg和131I全身显像监控病情如果术后经评估还需要131I治疗，则要进行再次手术切除残留的甲状腺术后分期和复发危险度分层有助于：预测患者的预后指导个体化的术后治疗方案，包括131I治疗和TSH抑制治疗等，以减少复发率和死亡率指导个体化的随访方案交流患者医疗信息分化型甲状腺癌分化型甲状腺癌(DTC)(DTC)现状现状韩国保健福利部2010年国民癌症统计报告：2010年新增20万2053名癌症患者，其中甲癌占17.8%(3万6021名)，是韩国2010年发病率最高的恶性肿瘤。ATA:美国1989 年2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍2010年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位TT原原发发灶灶注:所有的分类可再分为s（单个病灶），m（多发病灶，以最大的病灶确定分期）TX不能评价原发肿瘤T0无原发肿瘤的证据T1局限于甲状腺内的肿瘤，最大直径2 cmT1a 肿瘤局限于甲状腺内，最大直径1 cmT1b 肿瘤局限于甲状腺内，最大直径1 cm,2 cmT2肿瘤局限于甲状腺内，最大直径2 cm，4 cmT3肿瘤局限于甲状腺内，最大直径4 cm；或有任何大小的肿瘤伴有最小程度的腺外浸润（如侵犯胸骨甲状肌或甲状腺周围软组织）T4a较晚期的疾病。任何大小的肿瘤浸润超出甲状腺包膜至皮下软组织、喉、气管、食道或喉返神经T4b很晚期的疾病。肿瘤侵犯椎前筋膜、或包绕颈动脉或纵隔血管AJCC第七版（2010）甲状腺癌TNM分类：N区域淋巴结转移区域淋巴结包括颈正中部淋巴结、颈侧淋巴结、上纵隔淋巴结NX不能评价区域淋巴结N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移N1a转移至VI区淋巴结（包括气管前、气管旁、喉前(Delphian）淋巴结）N1b转移至单侧、双侧或对侧颈部（I、II、III、IV、V区）、咽后或上纵隔淋巴结M远处转移M0无远处转移M1有远处转移AJCC第七版（2010）甲状腺癌TNM分类：TNM年龄小于年龄小于45岁岁I期期II期期任何任何T任何任何T任何任何N任何任何NM0M1年龄大于或等于年龄大于或等于45岁岁I期期II期期III期期T1T2T3T1T2T3N0N0N0N1aN1aN1aM0M0M0M0M0M0IVa期期T4aT4aT1T2T3T4aN0N1aN1bN1bN1bN1bM0M0M0M0M0M0IVb期期IVc期期T4b任何任何T任何任何N任何任何NM0M1AJCC第七版（2010）DTC的TNM分期DTC的复发危险度分层复发危险度组别符合条件低危组符合以下全部条件者-无局部或远处转移-所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除-肿瘤没有侵犯周围组织-肿瘤不是侵袭型的组织学亚型，并且没有血管侵犯-如果该患者清甲后行全身碘显像，甲状腺床以外没有发现碘摄取 中危组符合以下任一条件者-初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯-有颈淋巴结转移或清甲后行全身131I显像发现有异常放射性摄取-肿瘤为侵袭型的组织学类型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者-肉眼下可见肿瘤侵犯周围组织或器官-肿瘤未能完整切除，术中有残留-伴有远处转移-全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高-有甲状腺癌家族史 DTC术后131I治疗的含义131I 是DTC术后治疗的重要手段之一，包含两个层次：一是清除术后残留的甲状腺组织，简称131I清甲二是清除手术不能切除的转移灶转移灶，简称131I清灶131I清甲治疗的适应证清甲的意义包括：利于通过血清Tg和131I全身显像（whole body scan,WBS）监测疾病进展是131I清灶的基础清甲后的131I-WBS、SPECT/CT融合显像等有助于对DTC进行再分期可能治疗潜在的DTC病灶：摧摧毁术后残留后残留甲甲组织中中难以探以探测的微小癌的微小癌病灶病灶 DTC手术后，选择性应用131I清甲治疗（推荐级别A）乳乳头状癌有双状癌有双侧、微小多灶、局部淋巴、微小多灶、局部淋巴结转移移的的趋势，局部潜伏及，局部潜伏及发展期展期长、复、复发率高率高DTC具有局部浸具有局部浸润特点，复特点，复发可能性增大可能性增大低危患者中尚缺乏前瞻性研究低危患者中尚缺乏前瞻性研究结果果“清甲”可减少复发和降低病死率 PTCPTCPTCPTC甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺内内内内常常常常有有有有癌癌癌癌多多多多中中中中心心心心，多多多多发发发发性性性性显显显显微微微微灶灶灶灶发发发发生生生生率率率率高高高高（319/1355319/1355319/1355319/1355，24%24%24%24%）全全全全部部部部去去去去除除除除，以以以以防防防防复复复复发及转移。发及转移。发及转移。发及转移。研研研研究究究究表表表表明明明明双双双双叶叶叶叶切切切切除除除除比比比比单单单单叶叶叶叶切切切切除除除除术术术术后后后后肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤复复复复发发发发和肿瘤残存率低和肿瘤残存率低和肿瘤残存率低和肿瘤残存率低分化型甲癌复发率及死亡率分化型甲癌复发率及死亡率方法方法单纯手术单纯手术手术手术+替代替代手术手术+131131I I+替代替代复发率复发率32%32%11%11%2.7%2.7%死亡率死亡率3.83.85.2%5.2%1%1%“清甲”可减少复发和降低病死率根据TNM分期是否131I清甲治疗的推荐TNM分期对131I清甲治疗的推荐强度临床解读T1 1cm，癌灶局限于甲状腺内 E不建议131I清甲 1-2cm，癌灶局限于甲状腺内 I不建议也不反对131I清甲T2 2-4cm，癌灶局限于甲状腺内 C可行131I清甲T3 4cm 45岁 B应行131I清甲 45岁 B应行131I清甲癌灶有显微镜下的甲状腺外浸润（不考虑癌灶大小和年龄）I不建议也不反对131I清甲T4 癌灶有肉眼可见的甲状腺外浸润（不考虑癌灶大小和年龄）B应行131I清甲Nx,N0 无淋巴结转移 I不建议也不反对131I清甲N1 有淋巴结转移 30mU/L全/近全甲状腺切除术后4-6周内暂不服用L-T4停用L-T4 至少2-3周rhTSH：0.9 mg x 2d少数停L-T4后TSH升高不达标，也可131I清甲残留较多不能切除甲组织较多转移灶分泌甲状腺激素低碘饮食（50g/d）至少1-2周清甲前可诊断性全身核素显像（Dx-WBS）协助了解是否存在摄碘性转移灶协助计算131I治疗剂量预估体内碘负荷对清甲治疗的影响131I清甲治疗前准备不主张清甲前Dx-WBS者：低剂量131I几乎全部被残留甲状腺组织摄取，不能有效显示摄碘性转移灶可能造成“顿抑”现象实施过程长、不方便患者育龄妇女需进行妊娠测试131I清甲治疗前准备清甲治疗的131I剂量首次清甲治疗多采用固定剂量，即3.7GBq(100mCi)部分患者中（尤其是低、中危患者），较低剂量（如30-75mCi），但单次治疗成功率可能偏低（推荐级别B）残留甲组织多、合并肾功能异常者，剂量要酌减儿童需根据体重或体表面积来调整清甲治疗剂量下述情况（中、高危DTC）可直接用3.7-7.4GBq(100-200mCi)：（推荐级别C）残留较多手术不能切除的DTC病灶伴发颈部淋巴结或远处转移，但无法手术或患者拒绝手术不明原因的血清Tg水平明显升高清甲治疗同时兼顾清灶目的张张xx xx 女女 5252岁。岁。2005年11月我院左甲状腺8x6x5cm手术，左叶甲状腺大部切除，病理：非毒性结节性甲肿。2010年10月，右上肢麻木伴疼痛半年，北大三院右甲状腺肿物（3x3cm）和颈椎4-6切除术，颈椎支架植入。病理：甲状腺乳头状癌滤泡亚型，侵及周围软组织、横纹肌、骨（C4-6）及软组织。切除甲状腺肿瘤时，周围血管丰富且包绕颈动脉，出血多。未切除甲状腺。病例4常规甲扫：除右叶外下级，两叶甲状腺均较完整显像，常规甲扫：除右叶外下级，两叶甲状腺均较完整显像，1 1次清甲后仍显示完整。次清甲后仍显示完整。清甲治疗后2-10天之间应进行（治疗剂量）Rx-WBS检查。（推荐级别B）清甲治疗后24-72h内开始（或继续）L-T4治疗（推荐级别B）再次清甲治疗的指证单次清甲治疗不能将残留甲状腺完全清除,多见于残留甲状腺组织较多或残留甲状腺组织和DTC病灶摄取131I不充分（多因体内存在较大量的稳定碘）131I剂量不足对131I辐射敏感性低等清甲治疗4-6个月以后，可进行清甲是否完全的评估清甲疗效的评估清甲完全：TSH刺激后的Dx-WBS图像中无甲状腺组织显影甲状腺吸131I率1%血清Tg检测和甲状腺超声检查也可协助判别清甲是否完全 131I清灶治疗的适应证适用于无法手术切除、但具备摄碘功能的DTC转移灶（包括局部淋巴结转移和远处转移）治疗目的为清除病灶或部分缓解病情对无法手术切除的摄碘性DTC转移灶，可选择性应用131I清灶治疗（推荐级别B）l甲状腺床80-100mCil颈部淋巴结转移150-175mCil肺转移175-200mCil骨转移200mCi或更多清灶治疗的131I剂量清灶治疗的疗效转移灶摄131I的程度和在病灶中的滞留时间：（病理类型有关）乳突状滤泡状混合型低分化型年龄：40岁以下40岁以上转移灶的大小部位：颈部淋巴M肺M骨M病灶对131I的辐射敏感性（病理类型有关）l年轻患者获得治愈的可能性较大l软组织和肺部的微小转移灶易被清除l实质性肿块或合并骨质破坏的，即使病灶明显摄取131I，效果也往往欠佳l高龄、伴随其他严重疾病或无法耐受治疗前甲减者，不宜采用131I清灶治疗l于关键部位（如颅内或脊髓旁、气道内、性腺旁转移等），如果无法手术，即使病灶显著摄取131I，也不适合131I清灶治疗，而应采用其他方法处理重复131I治疗的最大剂量和安全性迄今为止，尚无法通过前瞻性临床研究确定131I治疗剂量的上限，随131I治疗次数增多和131I累积剂量加大，辐射副作用的风险也会增高（推荐级别C）罕见引起骨髓抑制、肾功能异常，可通过治疗前后监测血常规和肾功能及时发现与继发性肿瘤的关系无一致结论没有足够证据表明131I治疗影响生殖系统，但建议女性在131I治疗后6-12个月内避免妊娠（推荐级别C）手术后行131I治疗的DTC患者，如何评估肿瘤是否临床治愈没有肿瘤存在的临床证据 没有肿瘤存在的影像学证据 清甲后的Rx-WBS没有发现甲状腺床和床外组织摄取131ITSH抑制状态下和TSH刺激后，在无TgAb干扰时，测不到血清Tg（一般为Tg1ng/mL）TSH治疗替代抑制DTC细胞生长首选L-T4口服制剂（推荐级别A）甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4的比例不稳定，可能带来TSH波动，因此不建议在长期抑制治疗中作为首选将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度高危DTC患者TSH抑制至0.1 mU/L时，肿瘤复发、转移显著降低低危DTC患者TSH抑制于0.1-0.5mU/L即可使总体预后显著改善，而将TSH进一步抑制到30mU/L）的Tg治疗后12个月，宜测定TSH刺激后的Tg随后，每6-12个月复查基础Tg如无肿瘤残留或复发迹象低危DTC患者在随访过程中复查TSH刺激后的Tg的时机和必要性不确定中、高危者可在清甲治疗后3年内复查TSH刺激后的TgDTC随访中颈部超声的应用超声对早期发现DTC患者的颈部转移具有高度的敏感性，是随访中的重要内容治疗后第1年内每3-6个月一次此后，无病生存者每6-12个月一次如发现可疑病灶，检查间隔应酌情缩短（推荐级别B）Dx-WBS在DTC随访中的应用可在随访中根据复发危险度，选择性应用Dx-WBS。（推荐级别C）对中、高危复发危险度的DTC患者，长期随访中应用Dx-WBS对发现肿瘤病灶可能有价值，但最佳的检查间隔不确定如果患者在随访中发现Tg水平逐渐升高，或者疑有DTC复发，可行Dx-WBS检查，但有研究显示其诊断效率有限在随访中Tg水平持续增高（10ng/mL），但影像学检查未发现病灶。对这类患者，可经验性给予3.7-7.4GBq（100-200mCi）131I治疗如治疗后Rx-WBS发现DTC病灶或Tg水平减低，可重复131I治疗，否则应停止131I治疗，以TSH抑制治疗为主。l对131 I 难治性DTC，酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）是目前在甲状腺癌中研究最多的靶向治疗药物lTKIs包括：索拉非尼、舒尼替尼、凡得替尼、阿昔替尼、莫替沙尼和吉非替尼等在内的多个TKIs 已开展了临床试验，证实TKIs 在一定程度上可以缓解疾病进展靶向治疗靶向治疗l417例（例（Sorafenib 207，Control 210）l病理：病理：PTC 57%，FTC 25%，低分化，低分化 10%l转移灶分布：肺转移灶分布：肺 71%，淋巴结，淋巴结 40%，骨，骨 14%l剂量：剂量：sorafenib 400mg bid po.lPFS：Sorafenib 10.8m vs.Control 5.8m （HR 0.58,95%CI 0.450.75,p0.0001）Sorafenib在难治性甲癌中的作用在难治性甲癌中的作用Sorafenib能明显改善难治性甲癌的OS(总生存时间)和PFS(无疾病进展)Shen Y.et al.Thyroid.2012,22:856-60.Sorafenib在治疗脑转移中的作用在治疗脑转移中的作用Shen Y.et al.Thyroid.2012,22:856-60.F56岁岁FTC术后术后8年，伴肺转移，已行年，伴肺转移，已行7疗程疗程131I治疗，无治疗，无效效近期发现左顶叶转移（近期发现左顶叶转移（5cm），行放疗），行放疗28Gy（7Gy4）无效）无效Sorafenib200mgP.O.bid，采用，采用RECIST评价评价症状、体征明显改善，脑转移灶（症状、体征明显改善，脑转移灶（PR）、肺转）、肺转移灶（移灶（SD）大小缩小）大小缩小Sorafenib在治疗脑转移中的作用在治疗脑转移中的作用治疗前治疗前5.03.95.2cm治疗后治疗后6m6m4.43.04.3cm治疗后治疗后12m12m3.32.53.0cmPR治疗前治疗前11920cm治疗后治疗后6m6m12919cm治疗后治疗后12m12m111118cmSDShen Y.et al.Thyroid.2012,22:856-60.Sorafenib在治疗脑转移中的作用在治疗脑转移中的作用当不适宜手术、放疗、或当不适宜手术、放疗、或131I治疗治疗/疗效差时，疗效差时，Sorafenib可以作为可以作为DTC脑转移有效的替代治疗方脑转移有效的替代治疗方法法