毒理学基础——外源化学物一般毒性作用.ppt
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1、一般毒性作用 2第一节第一节 概述概述一般毒性作用(一般毒性作用(general toxicitygeneral toxicity effect effect),),是全身各系统对外源化学物的毒作用反应,是全身各系统对外源化学物的毒作用反应,又称基础毒性又称基础毒性(basic toxicitybasic toxicity)。特殊毒性包括特殊毒性包括致突变致突变、致癌致癌、致畸和生殖毒致畸和生殖毒性性。一般毒性作用1234急性毒性作用亚急性毒性作用亚慢性毒性作用慢性毒性作用按接触毒物的时间长短按接触毒物的时间长短3观察指标有:死亡效应一般行为和外观改变大体形态变化急性毒性acute toxic
2、ity是指机体(实验动物或人)一次或24 h内多次接触外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。第二节第二节 急性毒性作用急性毒性作用4需注意的几个问题:需注意的几个问题:一次一次:在经口、经注射途径染毒时,是指瞬:在经口、经注射途径染毒时,是指瞬间给予实验动物染毒;间给予实验动物染毒;对于经皮、经呼吸道染毒,则是指在一段规定对于经皮、经呼吸道染毒,则是指在一段规定时间(时间(2-4h2-4h)内使实验动物持续接触毒物;)内使实验动物持续接触毒物;多次多次(24h24h内):当外源化学物毒性很低时,内):当外源化学物毒性很低时,一次最大染毒尚不足以充分了解其急性毒性作用的一次最大染毒尚不足以充
3、分了解其急性毒性作用的特性,从而在特性,从而在24h24h内多次染毒。内多次染毒。1.1.急性接触急性接触需注意的几个问题:需注意的几个问题:急性毒性效应一般是指机体接触化学物后,在较短急性毒性效应一般是指机体接触化学物后,在较短时间内观察到的毒性症状。时间内观察到的毒性症状。迟发性神经毒性迟发性神经毒性 观察时间:一般为观察时间:一般为1414天,如有必要可延长至天,如有必要可延长至1414天以上。天以上。2.2.中毒效应出现的中毒效应出现的时间时间/特征特征需注意的几个问题:需注意的几个问题:与亚慢性、慢性中毒相比,中毒症状严重,常与亚慢性、慢性中毒相比,中毒症状严重,常发生死亡。发生死亡
4、。3.3.中毒效应的强度中毒效应的强度LD50,表表示示方方法法:动动物物,染染毒毒途途径径等等,单位单位mg/kg半数致死剂量半数致死浓度急性毒性试验的有关参数 第二节第二节 急性毒性作用急性毒性作用LC50 气体、气体、液体等化学物,液体等化学物,单位单位 mg/m,mg/L 38CONTENTS1.确定受试物的急性毒性参数,其中最重要的参数是半数致死剂量 LD502.初步评价外源化学物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应(效应)关系和对人体产生损害的危险性。3.为亚慢性、慢性毒性试验以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。4.为毒作用机制研究提供初步线索急性毒性试验的目的9难
5、难 点点经典的急性毒性试验经典的急性毒性试验第三节第三节 急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价10急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价啮齿类动物啮齿类动物(1)种属和品系)种属和品系BALB/c 小鼠小鼠C57BL/6 小鼠小鼠SD 大鼠大鼠豚鼠豚鼠急性毒
6、性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价非啮齿类动物非啮齿类动物(1)种属和品系)种属和品系家家兔兔猴猴小小猎猎犬犬猪猪急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价首选哺乳动物首选哺乳动物 哺乳动物中首选哺乳动物中首选大鼠大鼠、小鼠小鼠 若规定用两种物种:啮齿类:大鼠、小鼠
7、若规定用两种物种:啮齿类:大鼠、小鼠 非啮齿类:犬非啮齿类:犬 根据不同接触途径,选择不同的物种根据不同接触途径,选择不同的物种 动物选择的原则动物选择的原则急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价急性毒性试验所用大鼠的品系以急性毒性试验所用大鼠的品系以SD、Wistar为主;为主;急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.
8、观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价小鼠则以昆明种、小鼠则以昆明种、NIH、ICR为多为多急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价豚鼠豚鼠,皮肤致敏试验首选,皮肤致敏试验首选急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价家兔,眼刺激试验首选家兔,
9、眼刺激试验首选急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价Beagle犬犬急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价猕猴猕猴急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5
10、.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价 刚成年、健康未曾交配和受孕的动物;刚成年、健康未曾交配和受孕的动物;性别通常要求性别通常要求雌雄各半;雌雄各半;同一次试验同一批实验动物体重变异范围同一次试验同一批实验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的不应超过该批动物平均体重的 20%20%(2)年龄、性别、体重)年龄、性别、体重急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价成年动物:成年动物:大鼠大鼠180-2
11、40g180-240g,小鼠小鼠18-25g18-25g,豚鼠豚鼠200-250g200-250g 兔兔 2-2.5kg,2-2.5kg,犬犬10-15kg 10-15kg 实验动物年龄和体重有较好的相关性实验动物年龄和体重有较好的相关性急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价每个剂量组小鼠每个剂量组小鼠1010只,大鼠只,大鼠8 8只,只,犬等大动物至少犬等大动物至少6 6只。只。一般设一般设3-73-7个剂量组。个剂量组。实
12、验动物的数量与分组实验动物的数量与分组急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价健康状况(健康动物的标志)健康状况(健康动物的标志)健康状况(健康动物的标志)健康状况(健康动物的标志)1)1)1)1)发育发育发育发育正常、体态丰满、外观无畸形;正常、体态丰满、外观无畸形;正常、体态丰满、外观无畸形;正常、体态丰满、外观无畸形;2)2)2)2)被毛被毛被毛被毛浓密、贴顺有光泽、不蓬乱;浓密、贴顺有光泽、不蓬乱;浓密、贴顺有光泽、不蓬
13、乱;浓密、贴顺有光泽、不蓬乱;3)3)3)3)胸廓胸廓胸廓胸廓宽阔、脊柱不弓不弯;宽阔、脊柱不弓不弯;宽阔、脊柱不弓不弯;宽阔、脊柱不弓不弯;4)4)4)4)眼睛眼睛眼睛眼睛明亮;明亮;明亮;明亮;5)5)5)5)表皮表皮表皮表皮无溃疡、无结痂(注意无溃疡、无结痂(注意无溃疡、无结痂(注意无溃疡、无结痂(注意尾巴尾巴尾巴尾巴););););6)6)6)6)各各各各天然孔天然孔天然孔天然孔干净、无分泌物;干净、无分泌物;干净、无分泌物;干净、无分泌物;7)7)7)7)行动行动行动行动灵活、反应敏捷。灵活、反应敏捷。灵活、反应敏捷。灵活、反应敏捷。急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动
14、物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价如采用经口途径染毒,实验动物胃肠道如采用经口途径染毒,实验动物胃肠道内食物存留量对化学毒物的毒性可产生内食物存留量对化学毒物的毒性可产生较明显的干扰,因此在试验给药前应作较明显的干扰,因此在试验给药前应作禁食处理。禁食处理。隔夜禁食隔夜禁食 实验动物的给药前禁食处理实验动物的给药前禁食处理急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内
15、容录内容6.计算和评价计算和评价2.受试物处理受试物处理受试物的成分、配方应稳定不变:受试物的成分、配方应稳定不变:一般为新鲜配置(除非是很稳定的):一般为新鲜配置(除非是很稳定的):水溶性:蒸馏水或去离子水水溶性:蒸馏水或去离子水 注射用:生理盐水注射用:生理盐水 脂溶性:色拉油、玉米油等脂溶性:色拉油、玉米油等2.2.受试物的处理受试物的处理急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价 模拟人在生活和生产环境中实际接触该模拟人在
16、生活和生产环境中实际接触该 受试物的途径和方式;受试物的途径和方式;有利于不同化学物急性毒性大小的比较;有利于不同化学物急性毒性大小的比较;受试物的性质和用途;受试物的性质和用途;各种受试物毒性评价程序的要求等。各种受试物毒性评价程序的要求等。3.染毒途径的选择染毒途径的选择急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价工业化学物:经皮肤和呼吸道工业化学物:经皮肤和呼吸道农用化学物:经口、经皮肤和呼吸道农用化学物:经口、经皮肤和呼吸道
17、药品:经口和注射药品:经口和注射食品:经口食品:经口环境污染物:经口、皮肤和呼吸道环境污染物:经口、皮肤和呼吸道最常用的染毒途径最常用的染毒途径急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价静脉注射静脉注射吸入吸入肌内注射肌内注射腹腔注射腹腔注射经口经口皮下注射皮下注射经皮经皮吸收速率吸收速率急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组
18、5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价经口、经呼吸道、经皮肤。经口、经呼吸道、经皮肤。特殊情况下,经注射途径。特殊情况下,经注射途径。最常用的染毒途径最常用的染毒途径经口染毒经口染毒经呼吸道染毒经呼吸道染毒经皮肤染毒经皮肤染毒经注射染毒经注射染毒急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和评价计算和评价每个剂量组小鼠每个剂量组小鼠1010只,大鼠只,大鼠8 8只,犬等大动物至少只,犬等大动物至少6 6只。只。一般设一般设
19、3-73-7个剂量组。个剂量组。4.4.剂量的选择:剂量的选择:不宜过大不宜过大 灌胃灌胃 腹腔注射腹腔注射 常用常用 限量限量 常用常用 限量限量小鼠小鼠(ml/10g)(ml/10g)0.1 0.2-0.5 0.05-0.1 0.3-0.50.1 0.2-0.5 0.05-0.1 0.3-0.5大鼠大鼠(ml/100g)1 2-5 0.5-1 1-2(ml/100g)1 2-5 0.5-1 1-2 急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内容录内容6.计算和
20、评价计算和评价一般设一般设5-75-7个剂量组,组间剂量距离适当(一般个剂量组,组间剂量距离适当(一般为几何级数),希望得到满意的剂量为几何级数),希望得到满意的剂量-反应(效反应(效应)关系。每组同性别动物数至少应)关系。每组同性别动物数至少5 5只。只。达到达到5g/kg5g/kg,实验动物无明显毒性体征,或者无,实验动物无明显毒性体征,或者无死亡,一般不再求死亡,一般不再求LDLD5050。急性毒性试验急性毒性试验急性毒性试验方法要点急性毒性试验方法要点1.实验动物选择实验动物选择2.受试物处理受试物处理3.染毒方式选择染毒方式选择4.剂量及分组剂量及分组5.观察周期、记观察周期、记录内
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