非甾体抗炎药.ppt
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1、第第12章章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs3.掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物构、作用机制及典型药物4.了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物目的要求目的要求1.掌握非甾体抗炎药的作用机制掌握非甾体抗炎药的作用机制2.掌握解热镇痛药的主要类型的分类、掌握解热镇痛药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物结构、作用机制及典型药物第一节第一节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 的作用机制的作用机制一、炎症的机制一、炎症的机制发炎是机体对感染
2、等刺激的一种防御体制,主要发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制,主要表现为红肿、疼痛等。表现为红肿、疼痛等。机制:抗原进入患者体内,与关节中的组织结合,机制:抗原进入患者体内,与关节中的组织结合,激活了补体激活了补体程序,产生程序,产生抗原抗原-补体补体-抗体免疫复合体抗体免疫复合体;随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液,产生大量的随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液,产生大量的化学炎症介质化学炎症介质(如组胺、(如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和体、白三烯和前列腺素前列腺素等);这些化学炎症介质等);这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶导致了无数的多形核白
3、细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定,并从白细胞核关节细胞中释酶体膜变得不稳定,并从白细胞核关节细胞中释放出水解酶(蛋白酶、胶原酶等);酶的作用损放出水解酶(蛋白酶、胶原酶等);酶的作用损伤组织,造成持续的发炎症状,组织破坏,胶原伤组织,造成持续的发炎症状,组织破坏,胶原蛋白解聚,进而使结蹄组织和关节丧失其生理功蛋白解聚,进而使结蹄组织和关节丧失其生理功能。能。PGD2谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶前列腺素前列腺素内过氧化物酶内过氧化物酶E异构酶异构酶PGE2前列腺素前列腺素内过氧化物酶内过氧化物酶还原酶还原酶PGF2二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成
4、和作用前列腺素前列腺素EPGE2和和PGI2具有较强的扩张血管作用,降低血管张力,提具有较强的扩张血管作用,降低血管张力,提高血管通透性,高血管通透性,增强其他炎症介质增强其他炎症介质(如缓激肽、组胺等)(如缓激肽、组胺等)引起的水肿;刺激白细胞的趋化性,抑制血小板聚集。在引起的水肿;刺激白细胞的趋化性,抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中,生成花生四烯酸代谢过程中,生成PGS的同时产生各种氧自由的同时产生各种氧自由基,包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等,基,包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等,它们都能引起组织的损伤。它们都能引起组织的损伤。PGE2本身不引起疼痛,但
5、能使痛觉敏感化本身不引起疼痛,但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。致热源引起体温升高与下丘脑致热源引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。的合成与释放。抑制下抑制下丘脑体温中枢的丘脑体温中枢的PGE的合成,的合成,可使体温恢复到正常。可使体温恢复到正常。血栓素血栓素TXTXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下,使腺苷酸环化酶受抑制,降低参与下,使腺苷酸环化酶受抑制,降低血小板内血小板内cAMP水平,导致炎症发展。水平,导致炎症发展。TXA2也与血栓的相关疾病有关
6、。也与血栓的相关疾病有关。一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与此有关。此有关。白三烯白三烯LT花生四烯酸可通过脂氧化酶(花生四烯酸可通过脂氧化酶(LOX)途径代谢,生)途径代谢,生成一系列白三烯(成一系列白三烯(LT)类物质。)类物质。白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放,导致炎症的扩大与加剧。释放,导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的是目前所知的最强的白细胞趋化剂。最强的白细胞趋化剂。抑制抑制5-脂氧化酶的活
7、性,控制白三烯的生物合成,脂氧化酶的活性,控制白三烯的生物合成,可治疗过敏和炎症等疾病。可治疗过敏和炎症等疾病。三、非甾体抗炎药的作用机制三、非甾体抗炎药的作用机制抑制抑制环氧合酶环氧合酶或或脂氧化酶脂氧化酶以阻断以阻断前列腺素前列腺素类类或或白三烯类白三烯类化合物的合成与释放,从而化合物的合成与释放,从而发挥发挥解热、镇痛解热、镇痛和和抗炎抗炎作用。作用。大都具有胃肠道刺激的副作用大都具有胃肠道刺激的副作用 导致肾的损害,诸如急性肾炎、水潴留或导致肾的损害,诸如急性肾炎、水潴留或稀释性低钠血症等。稀释性低钠血症等。Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analg
8、esicsAntipyretic analgesics 解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同-作用部位主要在外周作用部位主要在外周抑制环氧酶抑制环氧酶,不能代替吗啡类镇痛药使用,不能代替吗啡类镇痛药使用-对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好-对创伤性剧痛和内脏痛无效对创伤性剧痛和内脏痛无效-不易产生耐受性及成瘾性不易产生耐受性及成瘾性作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体止痛效果止痛效果 慢性钝痛慢性钝痛 任何剧痛任何剧痛成瘾性成瘾性
9、无成瘾性无成瘾性 有成瘾性有成瘾性 水杨酸类(阿司匹林)水杨酸类(阿司匹林)苯胺类苯胺类(对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚,无抗炎作用)无抗炎作用)吡唑酮类(安乃近)吡唑酮类(安乃近)这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早,临床应用较悠久这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早,临床应用较悠久阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚毒副作用大应用毒副作用大应用不如水杨酸广泛不如水杨酸广泛副作用低副作用低,应用较广应用较广一、苯胺类一、苯胺类退热冰退热冰退热效果良好,退热效果良好,毒性较大,易引起毒性较大,易引起虚脱,长期服用可虚脱,长期服用可导致贫血导致贫血具有解热镇痛具有解热镇痛作用,但毒性作用,但毒性
10、仍较大仍较大 肾及膀胱有致癌肾及膀胱有致癌作用,对血红蛋作用,对血红蛋白与视网膜有毒白与视网膜有毒性性 非那西丁非那西丁Paracetamol扑热息痛,醋氨酚扑热息痛,醋氨酚N-N-(4-4-羟基苯基)乙酰胺羟基苯基)乙酰胺N-(4Hydroxyphenyl)acetamide4 4羟化羟化 氧化氧化水解脱羧水解脱羧氧化氧化磺化磺化络合络合氧化氧化代谢代谢代谢代谢儿童儿童成人成人N羟基衍生物羟基衍生物小部分由小部分由P450氧化酶氧化酶 转化成转化成结合结合产生肝肾毒性主要原因产生肝肾毒性主要原因谷胱甘肽谷胱甘肽(活性)(活性)结合结合结合结合(无活性)(无活性)共价加成物共价加成物含巯基化合
11、物含巯基化合物对对乙酰氨对对乙酰氨基酚产生毒性基酚产生毒性有解救作用有解救作用N羟基衍生物羟基衍生物临床应用临床应用环氧合酶抑制剂,具有较强的解热镇环氧合酶抑制剂,具有较强的解热镇痛作用。痛作用。在治疗剂量无抗炎作用在治疗剂量无抗炎作用临床上用于发热、头痛、神经痛、痛临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等经等本品还是多种抗感冒复方制剂的活性本品还是多种抗感冒复方制剂的活性成分成分泰泰 诺诺扑热息痛扑热息痛盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏解热镇痛解热镇痛减充血剂减充血剂镇咳镇咳缓解过敏缓解过敏泰诺酚麻美敏片(感冒)具有泰诺酚麻美敏片(感冒)具有解热镇
12、痛,消除解热镇痛,消除鼻部充血、镇咳和抗过敏鼻部充血、镇咳和抗过敏作用作用 二、水杨酸类(二、水杨酸类(Salicylic Acids)双水杨酸酯双水杨酸酯贝诺酯贝诺酯水杨酸水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸水杨酰胺水杨酰胺赖氨匹林赖氨匹林阿司匹林铝盐阿司匹林铝盐二氟尼柳二氟尼柳水杨酸胆碱水杨酸胆碱二氟尼柳二氟尼柳,抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍,胃肠道的倍,胃肠道的刺激性小,可用于关节炎,手术后或癌症引发的疼痛的治疗。刺激性小,可用于关节炎,手术后或癌症引发的疼痛的治疗。水杨酸胆碱水杨酸胆碱:解热镇痛作用比阿司匹林大:解热镇痛作用比阿司匹林大5倍,口服吸收倍,口服吸收比
13、阿司匹林迅速,且胃肠道的副作用较小比阿司匹林迅速,且胃肠道的副作用较小赖氨匹林的吸收良好,对胃肠道的刺激性小,且水溶性增赖氨匹林的吸收良好,对胃肠道的刺激性小,且水溶性增大,可以制成注射剂使用。大,可以制成注射剂使用。2-2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxy benzoic acid乙酰水杨酸乙酰水杨酸Aspirin1 12水杨酸水杨酸醋酐醋酐乙酰化乙酰化阿司匹林阿司匹林催化催化合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成-可引起过敏反应可引起过敏反应-含量不超过含量不超过0.003%0.003%(W/WW/W)时,则无影响)时,则无影响醋酐醋酐阿司匹林阿
14、司匹林乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐脱水缩合脱水缩合水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸醌型有色物质醌型有色物质继续氧化继续氧化碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。醌氢醌结构醌氢醌结构脱水脱水空气空气空气空气醌型有色物质醌型有色物质缩合缩合代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物,从肾脏排出体外。代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物,从肾脏排出体外。水杨酸羟化物水杨酸羟化物体内代谢体内代谢去酰化去酰化甘氨酸甘氨酸氧化氧化葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等,是临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、
15、痛经等,是风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。老药新用途,现用于心血管系统疾病老药新用途,现用于心血管系统疾病的预防和治疗。的预防和治疗。最近研究表明对结肠癌有预防作用。最近研究表明对结肠癌有预防作用。其应用范围不断被拓展。其应用范围不断被拓展。为不可逆为不可逆环氧合酶环氧合酶抑制剂抑制剂抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A A2 2的合成的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用具有强效的抗血小板凝聚作用花生四烯酸花生四烯酸阿司匹林阿司匹林环氧酶环氧酶过氧化物酶过氧化物酶PGIPGI2 2合成酶合成酶血栓素血栓素A A2 2合酶合酶血栓素血栓素A A2 2其它
16、的前列腺素其它的前列腺素环内过氧化物环内过氧化物PGIPGI2 2环内过氧化物环内过氧化物抑制抑制大剂量大剂量(0.3g)时,抑制血管壁内时,抑制血管壁内环氧酶的活性环氧酶的活性 PGI2,PGI2是是TXA2的生理性对抗物,的生理性对抗物,PGI2可促进凝血和血栓形成。可促进凝血和血栓形成。小剂量小剂量(4080mg)阿司匹林可最大限度的抑阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。制血小板聚集。抑制环氧酶抑制环氧酶 PG合成合成,TXA2 TXA2(血(血栓素栓素A2)是强大的血小板释放及聚集的诱导剂)是强大的血小板释放及聚集的诱导剂 抗血小板聚集。抗血小板聚集。阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血,
17、这阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血,这主要是由于阿司匹林抑制了胃壁的前列腺主要是由于阿司匹林抑制了胃壁的前列腺素的合成,致使胃粘膜失去了前列腺素对素的合成,致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用,而易于受损害它的保护作用,而易于受损害不良反应哮喘,现认为也与前列腺素的生不良反应哮喘,现认为也与前列腺素的生物合成被抑制有关,因为前列腺素物合成被抑制有关,因为前列腺素E对支气对支气管平滑肌有强大的松弛作用。管平滑肌有强大的松弛作用。安替比林安替比林安替比林安替比林 氨基比林氨基比林氨基比林氨基比林 安乃近安乃近安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林氨基比林的解热、镇痛作用持
18、久,且对胃无刺激氨基比林的解热、镇痛作用持久,且对胃无刺激性,曾广泛用于临床。性,曾广泛用于临床。该药物可引起白细胞减少该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等。及粒细胞缺乏症等。三、吡唑酮类三、吡唑酮类Pyrazolones 吡唑二酮类吡唑二酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类 其它类其它类羟布宗羟布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬那酸甲芬那酸布洛芬布洛芬(苯乙酸类、(苯乙酸类、1 1,2 2苯并噻嗪类等)苯并噻嗪类等)第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药在在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成酮基可形成3,5-吡唑烷二酮,抗吡唑
19、烷二酮,抗炎作用明显增高。炎作用明显增高。1949年瑞士科学家合成了具有吡吡唑烷二酮结构的药物保泰松,其抗唑烷二酮结构的药物保泰松,其抗炎作用强,但解热镇痛作用弱,被炎作用强,但解热镇痛作用弱,被视为治疗关节炎的一大突破,但长视为治疗关节炎的一大突破,但长期用药会对期用药会对肝、肾及造血系统有不肝、肾及造血系统有不良反应,应用日益减少。良反应,应用日益减少。一、一、3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松抗炎作用,且毒性较低,副作用抗炎作用,且毒性较低,副作用较小。较小。羟布宗羟布宗二、芳基烷酸类二、芳基烷酸类(一)芳基乙酸类(一)芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物5-5-羟色胺羟
20、色胺羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸色氨酸色氨酸吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛桂美辛桂美辛桂美辛桂美辛舒林酸舒林酸抗炎效果是桂美辛的一半,镇痛作用略强,对抗炎效果是桂美辛的一半,镇痛作用略强,对胃肠道的刺激性仍较强。胃肠道的刺激性仍较强。前体药物,在体外无效。前体药物,在体外无效。起效慢,作用持久。起效慢,作用持久。副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死。坏死。舒舒林林酸酸的的代代谢谢2.其他芳基乙酸类化合物经动物试验证明具有较强的解热作用,其消炎和经动物试验证明具有较强的解热作用,其消炎和镇痛作用分别为保泰松的镇痛作用分别为保泰松的313倍和倍和815
21、倍。倍。口服吸收迅速完全,口服吸收迅速完全,2060 min可达血浆峰浓度,可达血浆峰浓度,8 h后几乎从血浆中排尽。后几乎从血浆中排尽。安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等托美丁钠托美丁钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的辛的辛的辛的6 6倍,阿司匹林的倍,阿司匹林的倍,阿司匹林的倍
22、,阿司匹林的4040倍。倍。倍。倍。解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的2 2倍,阿司匹林的倍,阿司匹林的倍,阿司匹林的倍,阿司匹林的3535倍。倍。倍。倍。药效强,不良反应少,剂量小,个体差异小。是世药效强,不良反应少,剂量小,个体差异小。是世药效强,不良反应少,剂量小,个体差异小。是世药效强,不良反应少,剂量小,个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。含有三环结构,其镇痛消炎作用与含有三环结构,其镇痛消炎作用与含有三环结构,其镇痛消炎作用与含有
23、三环结构,其镇痛消炎作用与AspirinAspirin相当。相当。相当。相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成,对胃和肾脏的前列腺素的生成的生物合成,对胃和肾脏的前列腺素的生成的生物合成,对胃和肾脏的前列腺素的生成的生物合成,对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响,其副作用发生率较低。没有影响,其副作用发生率较低。没有影响,其副作用发生率较低。没有影响,其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至
24、中适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛度疼痛度疼痛度疼痛。依托度酸依托度酸依托度酸依托度酸3.芳基乙酸的前药芳基乙酸的前药非酸性前体药物,经小肠吸收。其本身无非酸性前体药物,经小肠吸收。其本身无COX抑制活抑制活性,经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药性,经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。在体内对在体内对COX-2有选择性抑制作用,不影响血小板聚有选择性抑制作用,不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎,服集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎,服后对胃肠道不良反应较低。后对胃肠道不良反应较低。具有具有-酮酸的结构,在体内代
25、谢,生成酮酸的结构,在体内代谢,生成联苯联苯乙酸乙酸而发挥药效,直接服用联苯乙酸的刺激性而发挥药效,直接服用联苯乙酸的刺激性较大。较大。COX的抑制剂,为长效抗炎药。的抑制剂,为长效抗炎药。抗炎作用介于抗炎作用介于Indometacin及及Aspirin之间,副之间,副作用较小,特别是胃肠道反应小作用较小,特别是胃肠道反应小芬布芬的体内活化(二)芳基丙酸类(二)芳基丙酸类具有较好的消炎镇痛作用,对胃肠道刺激性较小,具有较好的消炎镇痛作用,对胃肠道刺激性较小,具有较好的消炎镇痛作用,对胃肠道刺激性较小,具有较好的消炎镇痛作用,对胃肠道刺激性较小,19661966年应用于临床后,发现它对肝脏有一定
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