脂蛋白肾病.ppt

脂蛋白肾病脂蛋白肾病肾病专家肾病专家王风胜王风胜联系电话：联系电话：[phone]定义定义 脂蛋白肾病脂蛋白肾病：是一种新型的与脂类代谢相是一种新型的与脂类代谢相关的肾小球疾病。关的肾小球疾病。高脂血症与肾病之间的关系越来越引起人们的关注，我科曾检测了肾病综合症、肾小球肾炎、糖尿病肾病患者35例、对其进行了血脂分析，发现肾病综合症时血脂的升高与血浆蛋白的下降密切相关，当血浆蛋白降低时，血浆胆固醇一般明显增高，大多高于6.5mmol/L，偶有高于39mmol/L，甘油三脂及磷脂均增加，蛋白电泳结果主要是低密度及极低密度脂蛋白增高，促进心血管方面的并发症发生，高血脂的原因，可能是肝脏合成蛋白代偿性增加所致，患者尿中可有双折光脂质，这些都标志着脂代谢紊乱。另外高蛋白饮食对肾病综合症患者现有新观点，以前大多主张患肾病综合症的患者，服高蛋白饮食，1982年Brenner等提出高蛋白饮食，并不能改变肾病综合症低蛋白血症，反而可引起肾小球高灌注、高滤过，从而对病变的肾脏加重损害，因为有人发现高蛋白饮食后肾血管阻力显著下降，肾有效血浆流量，肾小球滤过率明显增加。肾小球滤过率主要取决于一下四种因素：肾小球滤过率主要取决于一下四种因素：1、肾小球毛细血管内胶体渗透压，此胶体渗透压主要有血浆蛋白，尤其是白蛋白的浓度决定，本组患者高蛋白饮食后，总蛋白和白蛋白浓度无显著改变，因此高蛋白饮食后，肾小球滤过率的增加与胶体渗透压改变无关。2、肾小球毛细血管静水压差。3、肾小球毛细血管超滤系数。此两种因素在动物实验中已改变，高蛋白饮食后会增加。4、肾小球毛细血管血浆流量，本研究结果表明高蛋白饮食后，肾血浆流量增加，而滤过分数（肾小球滤过率/有效肾血流量），无明显变化，说明肾小球滤过率和有效肾血流量是平行变化，因此肾有效肾血流量增加，可能是引起肾小球滤过率增加的一个重要因素。高蛋白饮食后，肾血管阻力下降，即肾功血管舒张，随着病程的延长，肾储备功能逐渐下降，故肾功能受到一定的影响。高蛋白饮食后，尿蛋白增加的机理还不很清楚，有人认为高蛋白饮食后，很可能由于肾脏局部激素，前列腺素和肾素介导致肾小球基底膜选择性改变所致。肾内血流动力学改变也和这些激素有关，高蛋白饮食期间，白蛋白合成率增加，尿蛋白排泄增加，合成增加的白蛋白50%以上出现于尿中，肾脏对白蛋白的重吸收和分解增加，使血清白蛋白浓度反而下降。鉴于高蛋白饮食不能改善肾病时的低蛋白血症，尿蛋白反而增加，并使肾小球高灌注、高滤过，持续高灌注，高滤过可导致肾小球硬化，最终可导致肾衰。因此目前肾病患者不主张高蛋白饮食。脂蛋白肾病为一类近年才被认识的与脂类代谢密切相关的肾小球疾病，近10年来，世界上已陆续有25例脂蛋白肾病的报道，1987年日本首先发现一例，1989年将本病作为一种独立的疾病定名的脂蛋白性肾病，25例患者中其中21例来自日本。美国1例（美籍华人），法国1例，我国2例。临床特点本病年龄分布较广，从4岁到69岁不等。患者以男性为主，男性16例，女性9例，男：女5.3:3所有患者均出现明显的蛋白尿病症，蛋白尿程度不等，24小时尿蛋白量在0.5-18g之间，大多数患者表现为肾病综合症，少数出现血尿，（包括镜下血尿），及高血压，此类疾病的发生尽管与脂肪代谢异常有关，但无1例表现。有脂质沉积病征象。如：角膜弓、黄色瘤及跟腱增厚等征。也无一例报导有代谢性疾病，内分泌病及肝功能损害的征象。有明显的家族遗传倾向，25例中3例有明显的家族史，有7例患者家属有蛋白尿及肾功能不全的病史，而且患者的祖母，母亲，弟妹也分别有关节痛及蛋白尿的病史。发病机理 脂蛋白性肾病，至今发现尚不足20年，其机理尚未完全明了，根据其病变特点，即肾小球毛细血管腔内大量脂蛋白血栓样物质堆积，伴以血浆apoE升高，及异常脂蛋白血症，因此考虑其发病与脂代谢异常有关。发病机理 受体代谢途径是脂蛋白代谢的最主要途径，载脂蛋白是受体识别脂蛋白的信号和标志，其中apoE又是最主要的载脂蛋白成分之一，而E2的载脂蛋白E与基底膜结合而不易从毛细血管清除，因此导致脂蛋白肾病的发病，也有人提出脂蛋白肾病的原位机制，通过电镜也发现脂蛋白物质的沉积。起初是在肾小球系膜区过量的脂蛋白物质可突入肾小球毛细血管腔形成脂蛋白血栓，脂蛋白血栓内的成分取决于患者各种脂类物质的成分及含量。临床表现脂蛋白肾小球病主要累及肾脏，以肾小球受损为主。蛋白尿：全部患者均存在蛋白尿或肾病范围蛋白尿 血尿：少数伴有镜下血尿 血浆胆固醇、甘油三脂及极低密度脂蛋白（VLDV）增加，脂蛋白不在肾外形成栓塞 系统性脂质沉积表现少见 可发生动脉粥样硬化及肝功能不全，通常发展缓慢。部分患者有血压升高，恶性高血压罕见临床特点1、有明确的肾脏病家族史2、B超检查双肾体积明显增大3、骨髓检查证实，存在与肾功能、肾小管间 质病变无关的不同程度的正色素，正细胞性贫血，提示脂蛋白的肾病，患者的贫血与原发病对造血系统的影响有关。4、镜下血尿的发生率为47.83%5、所以患者均存在ApoE（血浆载体脂蛋白）升高实验室检查 常显示有血脂异常，有总胆固醇和甘油三酯的升高，脂蛋白性肾病与原发性肾病综合症患者的高脂血症做一比较，发现脂蛋白性肾病患者的血浆甘油三脂水平，似乎较其总胆固醇水平升高明显，而其中胆固醇中主要以极低密度脂蛋白及中等密度脂蛋白的升高为主，这一特征与家族性三型高脂蛋白血症极为相似。实验室检查中，最具特征意义的是全部病历均表现为血载脂蛋白E水平的明显升高。病理学特征一一 光镜观察：光镜观察：光镜下的特点性病变为肾小球的毛细血管腔高度扩张，腔内为大量淡染，网状物质所充填，毛细血管呈气球样改变，有人称之为毛细血管瘤样扩张，腔内物质行特殊染色包括PAS、PASM、Masson染色均为阴性，苏丹3及油红脂肪染色显示扩张的毛细血管腔内有大量阳性脂滴状物质，周围肾小管细胞中也可是散在的细小油滴，肾小球系膜细胞及基质中呈轻度增生，也有报道发现系膜细胞可出现与基底膜分离现象及系膜溶解，系膜插入呈双轨状等改变。肾小球基底膜一般并无增厚，钉突形成等异常，肾小管间质多无显著改变，其严重程度常取决于肾小球病变的进展，肾小管及间质并未见泡沫细胞等脂质异常沉积的病症。肾血管未见异常蛋白血症等特征性改变。重复肾活检发现，随着病程的迁延，毛细血管腔内脂蛋白血栓样物质逐渐减少，系膜细胞及基质呈明显中重度增生，伴阶段性系膜插入及硬化，脂蛋白血栓样物质逐渐为增生的的系膜所取代，肾小管间质常出现相应的小管萎缩，间质淋巴细胞和单核细胞浸润及纤维结缔组织增生等病变，因此当病变处于这一阶段时，病理上常易诊断为膜增生性肾炎，局灶阶段性肾小球硬化，增生硬化性肾炎，甚至硬化性肾炎，而不易发现脂蛋白肾病的原发病变。病理学特征二二 电镜观察：电镜观察：电镜下可观察到光镜所示的相应的病变，表现为毛细血管明显扩张，腔内充满大量大小不等及电子密度不一的颗粒，这些颗粒可呈条纹状排列，类似指纹结构，也有人报导腔内充填物质为大小不等的空泡结构，常呈簇状或层状排列，腔内红细胞及内皮细胞被挤压于脂蛋白血栓样物质与毛细血管壁之间，Saito等发现，腔内颗粒的大小及百分比，与血浆总胆固醇/甘油三脂或低密度脂蛋白胆固醇/极低密度脂蛋白甘油三脂的比例有关，此外也有发现系膜区的这些颗粒可为大量电子致密物所分隔，他们认为这一征象，可能与脂蛋白血栓样物质的形成机制有关。系膜区早期表现轻度增生，病变进展时，系膜区明显增宽，系膜细胞及系膜基质增生，有时可出现系膜插入，系膜溶解等改变，肾小球基底膜未见增厚，致密物沉积。免疫荧光 脂蛋白肾病时，常规免疫荧光染色如IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fq等染色未发现特征性改变，人们采用针对脂蛋白及载脂蛋白的单克隆抗体染色发现，肾小球毛细血管腔内有-脂蛋白及ApoE的沉积，此外系膜系区也可见少量散在的细颗粒状载脂蛋白沉积，a-脂蛋白染色阴性。另外发现脂蛋白性肾病有同时合并其他类型肾小球肾炎的可能。例如：同时合并IgA肾病，狼疮性肾炎，膜性肾病等。鉴别诊断 脂蛋白性肾病，多发生于先天性代谢障碍，（如特异性代谢酶类缺乏），或为质代谢紊乱的后果，正常情况下，肾脏可以含有少量脂类物质，当肾脏出现大量不寻常的脂类物质沉积或累及特定的实质性结构时，可认为是肾脏脂类沉积病。肾脏脂类沉积病可分为原发性与继发性两大类：肾脏脂类沉积病可分为原发性与继发性两大类：1、Fabrys病：是一种先天性溶酶体病，-半乳糖苷酶A缺乏，导致的先天性溶酶体贮积病，多发生在男性，本病几乎可累及 的组织，临床上主要表现为感觉异常，肢端疼痛及血管疼痛，和血管角质瘤病，肾脏受累时，常表现为蛋白尿，尿浓缩功能受损，病理检查是肾小球足细胞呈严重的泡沫状改变，电镜下可见大量含有髓磷小体的溶酶体聚集，系膜及内皮细胞也有类似改变，肾小管以远曲小管及集合管受累为主，血管内皮细胞常出现空泡样改变，严重者可出现动脉硬化。2、Niman-pick病：是一种家族型脂质代谢疾病，鞘磷脂在单核巨噬细胞及内皮细胞中蓄积，根据其临床表现可分为、B、C、D、E、五型，A型：为急性儿童型、最常见、最严重。B型：为慢性、脏器型 C型：为慢性神经病变型 D、E型：临床罕见，也无一定的临床特征，肾脏不是本病的主要受累器官。3、异染性白质萎缩病，大脑是本病的主要受累器官，但肾脏也常出现脂类的异常沉积，肾脏脂类的沉积，主要发生在远端集合管，远曲小管及髓袢细段的细胞内，偶尔也可出现在管腔中，肾小球及近曲小管极少受累，肾功能不受影响。4、粘膜脂肾病，为先天性的异常物质贮积病，此物质包含有粘膜多糖及脂类的综合特征，本病主要累及机体的纤维母细胞，在肾脏主要累及肾脏纤维母细胞，肾小球足细胞，表现为明显的气球样变，内含多量清亮空泡，近端小管很少受累。5、wolman病：为先天性溶酶体酸性酯酶缺乏所导致的异常脂类沉积病，本病主要累及新生儿及儿童，临床上以呕吐，腹泻及腹部胀隆为特征，病理上常出现大量酯化的胆固醇及甘油三酯在肝、脾、肾上腺中积聚，肾脏不是主要受累器官，当肾脏受累时，可见系膜区及管固间质中有多量空泡状细胞形成，肾小管基本正常。6、Batten病：为一组先天性疾病，各病变之间分类模糊，他们的共同表现有：精神障碍，各种神经症状，神经元及角质细胞内有不明成分的综合脂类物质贮积，在肾脏，脂类贮积多发生在肾小球内皮细胞及远曲子管上皮细胞中。7、家族性卵磷脂胆固醇酯醛转移酶（LCAT）缺乏症：本病临床上主要表现为角膜混浊，贫血、动脉粥样硬化等，肾脏损害也是其主要表现之一。患者可出现蛋白尿、镜下血尿、晚期有时可出现终末期肾衰。上诉七种是遗传性脂类代谢疾病均不见肾小球毛细血管内脂蛋白血栓样物质栓塞，与脂蛋白肾病不同。8、家族性高脂蛋白血症：本病是脂质代谢异常中最为常见的一类疾病，根据脂蛋白的电泳可分为型、a型、b型、型、型、型。本病偶尔可伴有肾脏受累的症状及肾小球毛细血管内之类血栓样物质的形成，受累时患者可表现为肾病综合症，进行性蛋白尿，晚期可出现肾功能不全。实验室检查显示有总胆固醇、甘油三酯及前-脂蛋白明显增高，免疫荧光检查显示血栓样物质，为-或前-脂蛋白，脂蛋白肾病患者缺乏角膜弓、黄色瘤，易发动动脉硬化及间歇性跛行等家族性高脂蛋白血症典型的临床表现及体征。实验室检查脂蛋白肾病以血浆apoE水平升高为特征，免疫荧光检查显示脂蛋白血栓apoE成分。此外，有apoE基因表现型检测也发现其与家族性高脂蛋白血症有较大的差别。继发性脂类沉积病1、肾病综合症：无论何种原因引起的肾病综合症，大量脂类物质经滤过，在吸收后都会导致其肾内沉积，其主要累及近端小管，表现为空气样改变，此外也可累及肾小管荃底膜，引起基底膜增厚，撕裂及空气样改变，累及间质细胞随之改变为泡沫细胞，偶尔肾小球足细胞、系膜细胞及内皮细胞也可受累，甚至在肾内间质内形成胆固醇肉芽肿。2、Alport综合症：本病的血浆脂质水平并无异常，肾脏主要表现为基底膜增厚，撕裂及变质改变，疾病晚期，光镜下可见大量泡沫细胞肾间质积聚，小管内出现明显脂滴。3、肝硬化：肝病累及肾脏的主要变现为系膜区增宽、系膜基质增生、系膜区及内皮下出现致密的不规则脂类颗粒沉积。4、特发性妊娠脂肪肝：本病较少见，主要在肝脏有大量脂类物质积聚，肾小管细胞也可出现脂滴。5、其他脂类沉积病：一些毒物或药物、缺血性损伤等均可引起肾脏的脂类沉积，另外一些伤性感染性疾病，黄色肉芽肿、肾盂肾炎也可见泡沫细胞的积聚。预后及治疗 因为脂蛋白肾病，发现至今尚不够20余年，因此目前尚难以确定该病的自然病程及预后，大多数患者没有明确的发病史，部分患者缺乏明确的临床征象，多数表现为长期，轻到中度的蛋白尿，从目前资料看来，本病的预后并不理想。已报道的25例中已有8例走向终末期肾衰，6例无明显改变，4例出现缓解征象，相隔两个月左右进行重复肾活检，已发现肾脏病变呈进行性发展，扩张毛细血管及脂蛋白，血栓样物质较前明显减少，系膜细胞及基质呈进行性增生伴阶段性系膜插入及硬化，肾小管间质也出现相应的病理改变。治疗：治疗：尚无满意的方案，有无肾病综合症的传统治疗如激素、免疫抑制剂、及抗凝药物等均无显著疗效，甚至有加重肾脏病变的可能，降脂药物可有效地缓解高脂血症，蛋白尿及脂蛋白血症，但重复肾活检发现，并不能改善肾小球病变的进行性恶化，因此疗效仍不能肯定。2例终末期脂蛋白肾病患者接受了肾移植手术，但2例移植肾均出现了脂蛋白肾病的再发。治疗方案1、降压治疗：大部分脂蛋白肾小球患者合并高血压，控制高血压是治疗的重要措施，血压应控制在130/80mmHg以下，对蛋白尿1g/d者可降压125/75mmHg以下，优选ACEI或ARB。也可联合其他降压药如CCB利尿剂或受体阻滞剂等。2、降脂治疗：药物降脂可使尿蛋白减轻或消失，重复肾活检高脂蛋白栓塞可消失。3、免疫吸附：有报道部分脂蛋白肾小球病患者按受葡萄球菌蛋白A（SPA）免疫吸附治疗后，患者尿蛋白、血清肌酐、胆固醇、甘油三酯及ApoE水平明显下降，重复肾活检显示肾小管毛细管内脂蛋白栓子显著减少或消失。4、肾移植：可复发5、对于限制水盐仍水肿明显者，可适当使用利尿剂，水肿者应控制水、盐摄入，大量蛋白尿者建议控制蛋白质的摄入，0.8/kg/d减少尿蛋白的排出，从而减轻尿液中大量蛋白对肾小管间质的损伤，达到保护肾功能的作用。6、其他：防止并发症和合并症。脂蛋白肾病复习题1、脂蛋白肾病的血脂有何特点？2、高蛋白饮食对肾病综合症患者有无益处？为什么？3、肾小球滤过率主要取决于哪四种因素？4、脂蛋白肾病的发病机理？5、脂蛋白肾病的临床特点？6、脂蛋白性肾病的病理特点在光镜下可观察到什么表现？7、脂蛋白肾病的预后有何没想？8、脂蛋白肾病的治疗原则？